RU2115418C1

RU2115418C1 - Combined chemiotherapeutic agent "butol" for treatment of topical wound infection and inflammatory diseases

Info

Publication number: RU2115418C1
Application number: RU98100616A
Authority: RU
Inventors: Анатолий Владимирович Толстов
Original assignee: Анатолий Владимирович Толстов; Толстов Вячеслав Владимирович
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 1998-07-20

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: combined chemotherapeutic agent has antiseptics - quinozol and streptomycin. EFFECT: enhanced effectiveness of treatment of topical infectious complications and inflammatory diseases, decreased treatment time. 7 tbl

Description

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения раневой инфекции и воспалительных заболеваний в различных областях клинической практики. The invention relates to medicine and can be used to treat wound infections and inflammatory diseases in various fields of clinical practice.

Как известно, проблема борьбы с раневой инфекцией продолжает сохранять всю свою актуальность. As you know, the problem of combating wound infection continues to remain relevant.

Сохранение актуальности проблемы объективно обусловлено тем обстоятельством, что с одной стороны, раневая инфекция имеет резко выраженный полимикробный характер, т.е. может вызываться многими отличающимися разной чувствительностью к химиопрепаратам аэробными и анаэробными бактериями, а, с другой стороны, любое химиотерапевтическое средство неизбежно обладает сравнительно узким спектром антимикробного действия, поскольку в интересах безвредности для соматических клеток организма людей оно как антиметоболит ориентировано на избирательное взаимодействие преимущественно только с отдельными биохимическими структурами каузального микроба. The persistence of the problem is objectively due to the fact that, on the one hand, wound infection has a pronounced polymicrobial nature, i.e. it can be caused by many aerobic and anaerobic bacteria with different sensitivity to chemotherapeutic drugs, and, on the other hand, any chemotherapeutic agent inevitably has a relatively narrow spectrum of antimicrobial action, since in the interests of harmlessness to somatic cells of the human body it is oriented as an antimetobolite to selective interaction mainly only with individual biochemical structures of the causal microbe.

При такой ситуации высокая действенность химиопрофилактики и химиотерапии раневой инфекции может быть обеспечена лишь при условии подлинно этиотропного лечения, иными словами, если выбор используемого антимикробного средства будет осуществлен с учетом предварительной микробиологической расшифровки этиологической структуры микробного загрязнения или инфекционного воспаления, а также определения чувствительности к нему каузальной микрофлоры. In such a situation, the high efficacy of chemoprophylaxis and chemotherapy of wound infection can be ensured only if genuinely etiotropic treatment is provided, in other words, if the choice of the antimicrobial agent used is made taking into account the preliminary microbiological decoding of the etiological structure of microbial contamination or infectious inflammation, as well as determining the sensitivity to it of causal microflora.

К сожалению, полный микробиологический анализ такого рода весьма продолжителен во времени, а между тем эффективность подавления раневой инфекции зависит от срока начала применения антимикробных средств. Unfortunately, a complete microbiological analysis of this kind is very long in time, but the effectiveness of suppressing wound infections depends on the start date of the use of antimicrobial agents.

Повысить действенность химиопрофилактики и химиотерапии полимикробной раневой инфекции возможно путем применения комбинированных антимикробных средств, содержащих несколько химически и физически совместимых антисептиков, способных при сочетании взаимно усиливать активность и расширять спектр антимикробного действия. It is possible to increase the effectiveness of chemoprophylaxis and chemotherapy of polymicrobial wound infection by using combined antimicrobial agents containing several chemically and physically compatible antiseptics, which, when combined, can mutually enhance activity and expand the spectrum of antimicrobial action.

Поэтому хирургам для подавления раневой инфекции используется множество самых разнообразных сочетаний антисептиков. Однако именно такого рода многообразие в комбинированном применении химиопрепаратов дает основание заподозрить, что оно базируется в основном лишь на личном клиническом опыте хирургов и, следовательно, все еще недостаточной разработкой научных основ подбора рациональных сочетаний антисептиков. Therefore, surgeons use a wide variety of combinations of antiseptics to suppress wound infections. However, it is precisely this kind of diversity in the combined use of chemotherapy that gives reason to suspect that it is based mainly on the personal clinical experience of surgeons and, therefore, is still insufficiently developed by the scientific basis for the selection of rational combinations of antiseptics.

В качестве примера удачных сочетаний для подавления гнойной инфекции, применяемых в клинической практике, можно преложить комбинацию пенициллина со стрептомицином, ампициллина с оксацилином, эритромицина с тетрациклином, левомицитина с по лимиксином и т.д., которые применяются парентерально. При этом местно применяются растворы антисептиков: фурацилин, борная кислота, колларгол, йодопирон, хлоргекседин и другие. As an example of successful combinations for suppressing purulent infection used in clinical practice, we can offer a combination of penicillin with streptomycin, ampicillin with oxacilin, erythromycin with tetracycline, levomycetin with polymyxin, etc., which are used parenterally. At the same time, solutions of antiseptics are applied topically: furatsilin, boric acid, collargol, iodopyron, chlorhexedine and others.

Однако несмотря на широкий спектр применяемых для подавления местной раневой инфекции комбинаций антисептиков гнойные осложнения составляют от 10 до 40% (Нечаев Э.А. и соавт., 1993). However, despite the wide range of antiseptic combinations used to suppress local wound infection, purulent complications range from 10 to 40% (Nechaev E.A. et al., 1993).

Цель изобретения - улучшение качества лечения больных с местной раневой инфекцией и воспалительными заболеваниями различных органов, и сокращение сроков пребывания их в стационаре. The purpose of the invention is to improve the quality of treatment of patients with local wound infection and inflammatory diseases of various organs, and to reduce their length of hospital stay.

Сущность изобретения заключается в создании комбинированного химиотерапевтического средства, содержащего 0,05%-ный раствор хинозола и 0,15-ный раствор стрептомицина, но разработанного на строго научной основе с подключением новых методических решений. The essence of the invention is to create a combined chemotherapeutic agent containing a 0.05% solution of quinosole and 0.15% solution of streptomycin, but developed on a strictly scientific basis with the inclusion of new methodological solutions.

В качестве прототипа создаваемого комбинированного химиотерапевтического средства, предназначенного для надежного подавления местной раневой инфекции, был выбран такой хорошо известный в прошлом, неутративший своего значения до настоящего времени антисептик - хинозол (Chinosolum) или сернокислая соль (сульфат) 8 (орто) - оксихинолина

(Вотчал Б. Е. , Левинштейн И.И., Магидсон О.Ю., Попов Д.Н., Цофин Е.А., Фармацевтические препараты, М. -Л., 1934, с. 498; Клюев М.А., Бабаян Э.А., Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР, М., 1979, с. 273; Машковский М.Д., Лекарственные средства, часть 11, М., 1993, с. 345).As a prototype of the combined chemotherapeutic agent designed to reliably suppress local wound infection, we chose such a well-known in the past antioxidant chinosolum (Chinosolum) or sulfuric acid salt (sulfate) 8 (ortho) - oxyquinoline

(Votchal B.E., Levinshtein I.I., Magidson O.Yu., Popov D.N., Tsofin E.A., Pharmaceuticals, M.-L., 1934, p. 498; Klyuev M.A. ., Babayan EA, Medicines approved for use in the USSR, M., 1979, p. 273; Mashkovsky MD, Medicines, part 11, M., 1993, p. 345).

Хинозол - это мелкокристаллический порошок лимонно-желтого цвета с температурой плавления 175-176^oС, со специфическим (слабо шафрановым) запахом и жгучим вкусом.Chinosole is a fine-crystalline powder of lemon yellow color with a melting point of 175-176 ^o C, with a specific (slightly saffron) smell and a burning taste.

Термостойкость хинозола является важным его свойством с точки зрения удобства приготовления стерильных лекарственных форм. The heat resistance of chinosol is an important property of it in terms of the convenience of preparing sterile dosage forms.

Важное практическое значение имеет то, что хинозол легко растворим в воде и, напротив, трудно растворяется в спирте, не растворяется в эфире и ряде других органических растворителей. Of great practical importance is that chinosol is readily soluble in water and, on the contrary, it is difficult to dissolve in alcohol, does not dissolve in ether and a number of other organic solvents.

В этом отношении возможность наружного применения данного антисептика в виде водных растворов является очень благоприятным фактором, поскольку исключается побочное отрицательное действие на ткани организма органических растворителей. Очевидно, что комбинировать хинозол возможно только с водорастворимыми какими-то антисептиками. In this regard, the possibility of the external use of this antiseptic in the form of aqueous solutions is a very favorable factor, since the side negative effect of organic solvents on the body tissues is excluded. Obviously, it is possible to combine quinosol only with some water-soluble antiseptics.

Чрезвычайно важным благоприятным свойством хинозола является и то, что он не соединяется с белками и, следовательно, не инактивируется последними, хорошо проникает в ткани и пропитывает их, а также не образует аутоантигенных сенсибилизирующих комплексов. An extremely important favorable property of chinosol is that it does not combine with proteins and, therefore, is not inactivated by the latter, penetrates well into tissues and impregnates them, and does not form autoantigenic sensitizing complexes.

Именно такой особенностью хинозола можно объяснить как сравнительно высокие его антимикробные свойства, так и подчеркиваемую во всей справочной литературе его меньшую токсичность по сравнению с другими антисептиками и практическое отсутствие местнораздражающего действия (Большая медицинская энциклопедия, том 26, М., 1985, с. 520; Машковский М.Д., Лекарственные средства, часть 11, М., 1993, с. 345). Such a feature of quinosol can explain both its relatively high antimicrobial properties and its lower toxicity, which is emphasized throughout the reference literature in comparison with other antiseptics, and the practical absence of a locally irritating effect (Big Medical Encyclopedia, Volume 26, M., 1985, p. 520; Mashkovsky M.D., Medicines, part 11, M., 1993, p. 345).

Поэтому данный антисептик может применяться с профилактической и лечебной целью в сравнительно больших концентрациях. Так, для промывания ран и поверхностных кожных язв, женских половых органов в послеродовом периоде, для дезинфекции рук хинозол обычно применяется в водных растворах с концентрацией 0,1%, в мазях 5-10%, в присыпках с тальком или крахмалом 0,5-1-2%. Therefore, this antiseptic can be used for prophylactic and therapeutic purposes in relatively high concentrations. So, for washing wounds and superficial skin ulcers, female genital organs in the postpartum period, for hand disinfection, quinosol is usually used in aqueous solutions with a concentration of 0.1%, in ointments of 5-10%, in powders with talc or starch 0.5- 1-2%.

Применяется хинозол в основном местно как наружное антисептическое средство, при этом обладает местным кровоостанавливающим свойством (Машковский М. Д. , Лекарственные средства, часть 11, М., 1993, с. 345). Для парентерального введения хинозол не предназначен вероятно из-за выраженных гемолитических свойств, хотя в малых концентрациях (1:2000 и выше) по данным Приселкова М. не влияет на кровь (Приселков М., Результаты проверки хинозола как консерванта крови, ЖМЭИ, 1943, 6, с. 22-23). Chinosol is used mainly locally as an external antiseptic, while it has a local hemostatic property (Mashkovsky M. D., Medicines, part 11, M., 1993, p. 345). Quinozole is probably not intended for parenteral administration because of pronounced hemolytic properties, although at low concentrations (1: 2000 and higher) according to Priselkov M. does not affect blood (Priselkov M., Results of testing chinosol as a blood preservative, ZhMEI, 1943, 6, p. 22-23).

Хинозол энергично взаимодействует с металлами, образуя нерастворимые соединения. Потому его нельзя применять для дезинфекции хирургического металлического инструментария или комбинировать с любыми металлосодержащими антисептиками. Более того, как показал наш опыт, даже при приготовлении навесок хинозола в процессе изготовления его лекарственных форм нельзя пользоваться любого рода металлическими лопаточками. Chinosol interacts vigorously with metals to form insoluble compounds. Therefore, it can not be used for disinfection of surgical metal tools or combined with any metal-containing antiseptics. Moreover, as our experience has shown, even with the preparation of weighed portions of chinosol in the manufacturing process of its dosage forms, one cannot use any kind of metal spatula.

Выбор хинозола в качестве основного ингредиентного антисептика в составе создаваемого комбинированного химиотерапевтического средства для надежного подавления местной раневой инфекции базировался прежде всего на учете его ценных антимикробных свойств. The choice of chinosol as the main ingredient antiseptic in the composition of the combined chemotherapeutic agent to reliably suppress local wound infection was based primarily on the consideration of its valuable antimicrobial properties.

В этом отношении обращает на себя внимание, сравнительно широкий диапазон антимикробного действия хинозола, поскольку отмечена его способность подавлять не только многие бактерии, но и некоторые патогенные грибы, а также простейшие (Большая медицинская энциклопедия, том 26, М., 1985, с. 520). In this regard, a comparatively wide range of the antimicrobial action of quinosol is noteworthy, since its ability to suppress not only many bacteria, but also some pathogenic fungi, as well as protozoa, is noted (Big Medical Encyclopedia, Volume 26, M., 1985, p. 520 )

Учитывая резко выраженный запах хинозола в концентрации 0,1% в проведенных лабораторных и клинических испытаниях, терапевтическая концентрация хинозола была уменьшена до 0,05%. Given the pronounced odor of chinosol at a concentration of 0.1% in laboratory and clinical trials, the therapeutic concentration of chinosol was reduced to 0.05%.

При этом спектр антимикробного действия хинозола, распространяющийся на многие потенциальных возбудителей раневой инфекции, не изменился. At the same time, the spectrum of antimicrobial action of chinosol, which extends to many potential causative agents of wound infection, has not changed.

В табл. 1 приводятся результаты собственной качественной пробы на констатацию развития основных патогенных аэробных и анаэробных представителей раневой микрофлоры на оптимальной плотной питательной среде, содержащей дополнительно в качестве микробного ингибитора хинозол в концентрации 1: 500 (0,05%). In the table. Table 1 presents the results of our own qualitative test to ascertain the development of the main pathogenic aerobic and anaerobic representatives of wound microflora in an optimal dense nutrient medium, which additionally contains quinosol as a microbial inhibitor at a concentration of 1: 500 (0.05%).

Как видно из табл. 1, хинозол в предполагаемой терапевтической концентрации обладает сравнительно широким спектром антимикробного действия в отношении потенциальных возбудителей раневой инфекции, хотя самостоятельно и не способен подавлять всех без исключения тест-микробов. As can be seen from the table. 1, chinosol in the intended therapeutic concentration has a relatively wide spectrum of antimicrobial activity against potential pathogens of wound infection, although it is not capable of suppressing all test microbes on its own.

Так, в частности, оказалась недостаточной его активность в отношении синегнойной и кишечной палочек, отличающихся общей природной устойчивостью по отношению к антисептикам. So, in particular, its activity against Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli, which differ in general natural resistance to antiseptics, turned out to be insufficient.

Повысить антимикробную действенность хинозола предполагалось путем его комбинации с каким-то другим водорастворимым также официальным антисептиком, главным образом, антибиотиком отечественного изготовления. It was supposed to increase the antimicrobial efficacy of quinosol by combining it with some other water-soluble official antiseptic as well, mainly a domestic-made antibiotic.

В качестве синергиста хинозола первоначально провели испытания такого антибиотика широкого спектра действия как левомицитин в виде его водорастворимой соли. Однако от этой идеи пришлось сразу отказаться по причине плохой химической совместимости левомицитина с хинозолом. As a synergist, chinosole initially tested a broad-spectrum antibiotic such as levomycetin in the form of its water-soluble salt. However, this idea had to be abandoned right away because of the poor chemical compatibility of levomycetin with chinosol.

Вполне удовлетворительная химическая совместимость с хинозолом была отмечена у таких водорастворимых антибиотиков, как пенициллин, стрептомицин, эритромицин, ристомицин и мономицин. Quite satisfactory chemical compatibility with chinosol was observed in water-soluble antibiotics such as penicillin, streptomycin, erythromycin, ristomycin and monomycin.

Успешное решение такой задачи оказалось возможным благодаря предварительной научной разработке исследовательской группой способа взаимного усиления антимикробной активности антисептиков при их сочетании (Бучин П.И., Новокшенов В. С., Серпокрылова Н.К., Танаева Н.И., способ определения степени взаимного усиления антимикробной активности антисептиков при их сочетании, заявка о выдачи патента РФ на изобретение, N 94041501 от 30.11.94). The successful solution of this problem was made possible thanks to the preliminary scientific development by the research team of a method for mutual enhancement of the antimicrobial activity of antiseptics when combined (Buchin P.I., Novokshenov V.S., Serpokrylova N.K., Tanaeva N.I., method for determining the degree of mutual enhancing the antimicrobial activity of antiseptics when combined, application for the grant of a patent of the Russian Federation for the invention, N 94041501 from 11.30.94).

Суть данного способа заключается в том, что на первом этапе раздельно определяются методом серийных разведений в оптимальном питательном субстрате максимальные пороговые заведомо небактериостатические дозы в мкг/мл, т.е. неактивные дозы (НАД) всех испытуемых антисептиков в отношении тест-микроба, в качестве которого в нашем исследовании фигурировал стафилококк как наиболее яркий представитель гноеродных бактерий. The essence of this method is that at the first stage, the maximum threshold obviously non-bacteriostatic doses in μg / ml are determined separately by the method of serial dilutions in the optimal nutrient substrate, i.e. inactive doses (NAD) of all tested antiseptics in relation to the test microbe, in which, in our study, staphylococcus appeared as the most prominent representative of pyogenic bacteria.

В табл. 2 представлены результаты такого титрования максимальных пороговых неактивных доз (НАД) всех испытуемых антисептиков в отношении стафилококка применительно решения целевой задачи по подбору наиболее эффективного синергиста хинозола в составе комбинированного средства для подавления раневой инфекции. In the table. Figure 2 presents the results of such titration of the maximum threshold inactive doses (NAD) of all tested antiseptics in relation to staphylococcus with respect to solving the target problem for selecting the most effective quinosol synergist as part of a combination agent for suppressing wound infection.

Затем для каждого предполагаемого сочетания антисептиков ставят качественную пробу на констатацию синергизма антистафилококкового действия путем посева тест-микроба на оптимальную питательную среду, содержащую антимикробные вещества в ранее оттитрованных НАД, и последующей регистрации отсутствия признаков микробного роста в положительных случаях (табл. 3). Then, for each proposed combination of antiseptics, a quality test is put to ascertain the synergism of antistaphylococcal action by plating a test microbe on an optimal nutrient medium containing antimicrobial substances in previously titrated NAD and subsequent recording of the absence of signs of microbial growth in positive cases (Table 3).

По результатам такого рода качественной пробы возникла необходимость исключить из дальнейших испытаний сочетание хинозола с пенициллином как абсолютно неэффективное по признаку взаимного усиления антимикробного действия инградиентных антисептиков. According to the results of this kind of qualitative test, it became necessary to exclude from further testing the combination of quinosol with penicillin as absolutely ineffective on the basis of the mutual enhancement of the antimicrobial action of invariant antiseptics.

В остальных четырех случаях, где синергизм антистафилококкового действия инградиентных антисептиков отчетливо проявился, было необходимо на следующем этапе согласно разработанной методике осуществлять раздельное титрование методом серийных разведений в питательной среде минимальной бактериостатической дозы (МБД) в мкг/мл вначале хинозола в присутствие ранее определенной и представленной в табл. 2 НАД соответствующего антибиотика, а затем, наоборот, титрование аналогичным образом МБД инградиентного антибиотика в присутствии НАД хинозола. In the remaining four cases, where the synergism of the antistaphylococcal action of the ingredient antiseptics was clearly manifested, it was necessary at the next stage, according to the developed method, to carry out separate titration by the method of serial dilutions in a nutrient medium of the minimum bacteriostatic dose (MBD) in μg / ml at the beginning of chinosol in the presence of the previously determined and presented in tab. 2 NAD of the corresponding antibiotic, and then, on the contrary, titration in the same way of the MDB of the indigent antibiotic in the presence of NAD of quinosol.

Результаты такого рода титрований МБД применительно к каждому испытуемому сочетанию антисептиков, где был отмечен по результатам качественной пробы синергизм антимикробного действия, представлены в табл. 4. The results of this type of titration of MBD in relation to each tested combination of antiseptics, where the synergism of antimicrobial action was noted by the results of a qualitative test, are presented in Table. 4.

По разработанному способу степень взаимного усиления антимикробного действия одного инградиентного антисептика под воздействием другого количественно будет выражаться для каждого сочетаемого вещества отношением обозначенной для него в табл. 2 неактивной дозы (НАД) к его же МБД, представленной в табл. 4. According to the developed method, the degree of mutual enhancement of the antimicrobial action of one ingredient antiseptic under the influence of another will be quantitatively expressed for each combined substance by the ratio indicated for it in the table. 2 inactive doses (NAD) to its MDB, presented in table. 4.

Применительно целевой задачи исследования это будет выглядеть так, как это отражено в табл. 5. In relation to the research target, this will look like it is reflected in the table. 5.

Если в свете приведенных в табл. 5 данных предстояло определить активность каких антибиотиков больше всего повышает хинозол, то следовало бы отметить стрептомицин и ристомицин ( в 10 раз). Однако поскольку по результатам проведенного исследования предполагалось подобрать антибиотик, способный в наибольшей степени повышать активность хинозола как антисептика, обладающего сравнительно более широким спектром антимикробного действия в отношении потенциальных возбудителей раневой инфекции, постольку несомненный приоритет здесь должен быть отдан мономицину. If in the light given in table. 5 data it was necessary to determine the activity of which antibiotics most increases chinosol, then streptomycin and ristomycin should be noted (10 times). However, since according to the results of the study it was supposed to choose an antibiotic that can increase the activity of chinosol as an antiseptic to the greatest extent, which has a relatively wider spectrum of antimicrobial activity against potential pathogens of wound infection, monomycin should be given unquestionable priority here.

Результаты лабораторных и клинических испытаний комбинации хинозола и мономицина представлены в заявке на выдачу патента РФ на изобретение N 95106900 от 10 мая 1995 года авторами: Бучиным П.И., Новокшеновым В.С., Серпокрыловой Н.К., Толстовым А.В. The results of laboratory and clinical trials of the combination of chinosol and monomycin are presented in the application for the grant of a patent of the Russian Federation for invention N 95106900 dated May 10, 1995 by the authors: Buchin P.I., Novokshenov V.S., Serpokrylova N.K., Tolstov A.V.

Ввиду того, что мономицин снят с производства и нет возможности наладить серийный выпуск комбинированного высокоэффективного антимикробного средства, были проведены лабораторные и клинические испытания хинозола со стрептомицином, вторым по активности действия антибиотиком согласно табл.5. Due to the fact that monomycin has been discontinued and it is not possible to establish serial production of the combined highly effective antimicrobial agent, laboratory and clinical trials of chinosol with streptomycin, the second most active antibiotic according to Table 5, were conducted.

Сочетание хинозола и стрептомицина весьма благоприятно по причине почти идеальной химической совместимости этих водорастворимых антисептиков, поскольку оба они являются сульфатами. The combination of quinosol and streptomycin is very favorable due to the almost perfect chemical compatibility of these water-soluble antiseptics, since both are sulfates.

Так, в частности, если хинозол представляет собой сульфат 8-оксихинолина, то стрептомицин, судя по литературным данным (Машковский М.Д., Лекарственные средства, часть 11, М., 1993, с. 230) является антибиотиком, представленным смесью сульфатов органических оснований, продуцируемых лучистым грибком Streptomyces globisporus streptomycini. So, in particular, if chinosol is an 8-hydroxyquinoline sulfate, then streptomycin, judging by the literature (Mashkovsky M.D., Medicines, part 11, M., 1993, p. 230), is an antibiotic represented by a mixture of organic sulfates bases produced by the radiant fungus Streptomyces globisporus streptomycini.

Стрептомицин представляет собой порошок или пористую массу белого цвета, так же, как и хинозол, хорошо растворим в воде и практически не растворим в спирте. Streptomycin is a white powder or porous mass, just like quinosole, it is soluble in water and practically insoluble in alcohol.

По характеристике антимикробного действия стрептомицин эффективен в отношении многих грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий, а в отношении анаэробной микрофлоры и патогенных грибков практически неактивен. Действие стрептомицина на чувствительные к нему микроорганизмы проявляется бактерицидным эффектом. According to the characteristics of the antimicrobial action, streptomycin is effective against many gram-negative and some gram-positive bacteria, and against anaerobic microflora and pathogenic fungi, it is practically inactive. The action of streptomycin on microorganisms sensitive to it is manifested by a bactericidal effect.

Активность стрептомицина выражается в единицах действия (ЕД), причем 1 ЕД соответствует 1 мкг препарата. Streptomycin activity is expressed in units of action (IU), with 1 IU corresponding to 1 μg of the drug.

Применяется стрептомицин внутрь, и внутримышечно, и местно, причем вполне пригоден для промывания полостей. Он хорошо проникает в ткани и сравнительно быстро поступает в кровь, особенно при внутримышечном введении. Streptomycin is used orally, both intramuscularly and topically, and is quite suitable for washing cavities. It penetrates well into tissues and enters the bloodstream relatively quickly, especially with intramuscular administration.

Выпускается стрептомицин во флаконах по 0,25 г (250 ООО ЕД) или 0,5 г (500 ООО ЕД). Streptomycin is produced in vials of 0.25 g (250 LLC ED) or 0.5 g (500 LLC ED).

Таким образом, с учетом всего ранее сказанного, сочетание хинозола и стрептомицина в составе комбинированного химиотерапевтического средства под условным названием "бутол", предназначенного для лечения местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний, является весьма рациональным. Thus, taking into account all the foregoing, the combination of quinosol and streptomycin in the combined chemotherapeutic agent under the conditional name "butol", intended for the treatment of local wound infections and inflammatory diseases, is very rational.

Рецептурная пропись предлагаемого средства - "бутола" имеет следующий состава, г: Rp; Chinosoli 0,5; Monomycini 1,5; Ag. distill.ster. 1000,О. The prescription recipe of the proposed tool - "butanol" has the following composition, g: Rp; Chinosoli 0.5; Monomycini 1.5; Ag. distill.ster. 1000, Oh.

MDS. Наружное (для промывания ран и аппликаций на раневую поверхность). MDS External (for washing wounds and applications on the wound surface).

Лабораторное определение антимикробной активности "бутола" в отношении всех основных потенциальных возбудителей раневой инфекции, выполненное методом титрования минимальных бактериостатических доз (МВД) в мкг/мл представлено в табл. 6. Laboratory determination of the antimicrobial activity of "butol" in relation to all the main potential causative agents of wound infection, performed by the method of titration of the minimum bacteriostatic doses (MVD) in μg / ml are presented in table. 6.

Как видно, антимикробное действие "бутола" распространяется на все основные потенциальные возбудители раневой инфекции, хотя чувствительность микробов каждого рода к нему далеко неодинакова. As you can see, the antimicrobial effect of "butol" extends to all the main potential pathogens of wound infection, although the sensitivity of microbes of each kind to it is far from identical.

Если сравнительную степень антимикробной активности "бутола" в отношении каждого возбудителя выразить индексом эффективности, за который условно принять отношение суммарной концентрации инградиентных антисептиков в мкг/мл, равной согласно рецептурной прописи 2000 мкг/мл (для хинозола 500 мкг/мл + для стрептомицина 1500 мкг/мл), к минимальной бактериостатической дозе (МБД) в мкг/мл, обозначенной для каждого микроба в табл. 7. If the comparative degree of antimicrobial activity of “butol” in relation to each pathogen is expressed as an efficacy index, for which we can arbitrarily take the ratio of the total concentration of ingredient antiseptics in μg / ml, equal to 2000 μg / ml according to the prescription (for chinosol 500 μg / ml + for streptomycin 1500 μg / ml), to the minimum bacteriostatic dose (MBD) in μg / ml, indicated for each microbe in the table. 7.

Во сколько раз индекс больше единицы, во столько раз суммарная концентрация инградиентных антисептиков в предлагаемом химиотерапевтическом средстве будет превышать минимально достаточную для подавления того или иного микроба. How many times is the index greater than one, so many times the total concentration of indigent antiseptics in the proposed chemotherapeutic agent will exceed the minimum sufficient to suppress a particular microbe.

Как видно из табл. 7, активность "бутола" в отношении абсолютного большинства возбудителей раневой инфекции очень высока, поскольку суммарная концентрация инградиентных антисептиков, предусмотренная рецептурной прописью, в десятки и в сотни раз превышает минимально достаточную для подавления микробов. As can be seen from the table. 7, the activity of "butol" in relation to the vast majority of pathogens of wound infection is very high, since the total concentration of ingredient antiseptics prescribed by prescription is tens and hundreds of times higher than the minimum sufficient to suppress microbes.

На этом фоне обращает на себя внимание лишь выраженная резистентность к предлагаемому комбинированному средству синегнойной палочки, для которой индекс эффективности, хотя и вполне достаточен, но сравнительно низок (1,4-2,2). Against this background, only pronounced resistance to the proposed combined tool of Pseudomonas aeruginosa, for which the efficiency index, although quite sufficient, is relatively low (1.4-2.2), attracts attention.

Несмотря на это обстоятельство, лечебная эффективность "бутола" не снижается. Despite this circumstance, the therapeutic effectiveness of "butol" is not reduced.

Пример. Больной С. , 51 года, и.б. N 1033/25650, поступил в стационар 25.09.94 г. через трое суток после травмы с диагнозом: Инфицированный ожог (пламенем) лица, шеи, передней поверхности грудной клетки, левого плеча 11-111А степени 6% поверхности тела. При поступлении из ран обильное гнойное отделяемое, температура тела 38,2^oС. Бактериологический анализ - синегнойная инфекция. С первых суток для местного лечения применялся "бутол" по закрытому методу. На следующий день температура тела нормализовалась. Очищение ран от гнойного отделяемого через трое суток. Дальнейшее лечение "бутолом" по полуоткрытому методу. На девятые сутки больной выписан из стационара по выздоровлению. Срок лечения таких больных общеупотребительными средствами до 21 дня.Example. Patient S., 51 years old, and.b. N 1033/25650, was admitted to the hospital on September 25, 94 three days after an injury with a diagnosis of Infected burn (flame) of the face, neck, front surface of the chest, left shoulder 11-111A, degree 6% of the body surface. Upon receipt of the wounds, profuse purulent discharge, body temperature 38.2 ^o C. Bacteriological analysis - Pseudomonas infection. From the first day, "butol" was used for local treatment according to a closed method. The next day, body temperature returned to normal. Purification of wounds from purulent discharge after three days. Further treatment with "butol" according to the semi-open method. On the ninth day, the patient was discharged from the hospital to recover. The term of treatment of such patients with commonly used agents is up to 21 days.

Поскольку спектр антимикробного действия "бутола" распространяется на всех без исключения основных потенциальных возбудителей раневой инфекции, предлагаемое средство в подавлении местных инфекционных осложнений имеет вполне самостоятельное значение, т.е. не нуждается в дополнительном применении каких-либо прочих химиотерапевтических препаратов и даже в предварительной расшифровке микробиологическим методом этиологической структуры микробного загрязнения и инфекционного воспаления. Since the spectrum of antimicrobial action of "butol" extends to all, without exception, the main potential pathogens of wound infection, the proposed tool in the suppression of local infectious complications has a completely independent value, i.e. it does not need additional use of any other chemotherapeutic drugs and even a preliminary decoding by the microbiological method of the etiological structure of microbial contamination and infectious inflammation.

Самостоятельное значение "бутола" важно не только с экономической точки зрения и с позиции некоторого упрощения медикаментозного обеспечения медицинских учреждений, но также по причине поддержания высокой лечебно-профилактической действенности самого средства. The independent meaning of “butanol” is important not only from an economic point of view and from the standpoint of some simplification of the drug supply of medical institutions, but also because of the maintenance of the high therapeutic and prophylactic effectiveness of the drug itself.

Хинозол очень энергично взаимодействует с металлами, кроме того он, а также стрептомицин, плохо растворимы в спирте и прочих органических растворителях, в связи с чем сочетание "бутола" с какими-то другими параллельно применяемыми наружными металлсодержащими или спиртсодержащими антисептиками (например с колларголом, спиртовым раствором йода и др.) может отрицательно отразиться на проявлении антимикробных свойств. Chinosol interacts very vigorously with metals, in addition, it, as well as streptomycin, are poorly soluble in alcohol and other organic solvents, and therefore the combination of “butanol” with some other parallel metal-containing or alcohol-containing antiseptics (for example, collargol, alcohol iodine solution, etc.) may adversely affect the manifestation of antimicrobial properties.

Предлагаемое комбинированное химиотерапевтическое средство для подавления местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний создано на основе хорошо известных в медицине малотоксичных официальных антисептиков. Серии дополнительных проверочных наблюдений по ходу пробного клинического применения с лечебной целью у 80 пострадавших с ожоговой травмой, когда аппликации "бутола" производились по одному разу в день на протяжении 7-10 суток подряд доказали безвредность предлагаемого средства для организма людей. У 210 гинекологических больных, у которых "бутол" применялся в виде ванночек и влажновысыхающих тампонов в течение 7-10 дней; у 156 больных после косметологических операций, где "бутол" применялся в виде аппликаций 1 раз в день в течение 5-7 дней; у 70 пациентов отделения раневой инфекции, у которых производились перевязки с "бутолом" 1 раз в день в течение 7-10 дней; у 25 дерматологических больных, где "бутол" применялся в виде инстиляций с экспозицией 15-20 мин в течение 5-7 дней. При этом особенно тщательно регистрировались субъективные ощущения у больных, появление признаков каких-либо местных реакций в виде гиперемии, отека тканей, развитие дерматита, а также в оценке общего состояния пациентов и результатов мониторингового анализа у них крови и мочи. The proposed combined chemotherapeutic agent for the suppression of local wound infections and inflammatory diseases is based on the well-known in medicine low-toxic official antiseptics. A series of additional verification observations during trial clinical use for therapeutic purposes in 80 victims with burn injuries, when the “butol” applications were made once a day for 7–10 days in a row, proved the harmlessness of the proposed agent for the human body. In 210 gynecological patients in whom "butol" was used in the form of baths and moist-drying tampons for 7-10 days; 156 patients after cosmetic surgery, where "butol" was used in the form of applications 1 time per day for 5-7 days; in 70 patients of the wound infection department who had dressings with “butol” once a day for 7-10 days; in 25 dermatological patients, where "butol" was used in the form of instillations with an exposure of 15-20 minutes for 5-7 days. In this case, subjective sensations in patients, the appearance of signs of any local reactions in the form of hyperemia, tissue edema, the development of dermatitis, as well as in assessing the general condition of patients and the results of monitoring analysis of their blood and urine, were especially carefully recorded.

Как оказалось, ни в одном из 541 клинического наблюдения не удалось выявить каких-либо признаков токсического действия "бутола" на организм пострадавших. Визуально не было отмечено признаков и местного раздражения тканей. As it turned out, none of the 541 clinical observations failed to identify any signs of the toxic effect of “butol” on the body of the victims. Visually, there were no signs and local tissue irritation.

Единственным отрицательным свойством "бутола" является способность вызывать краткосрочное (на протяжении 1-3 мин) и не очень резкое субъективное чувство жжения, которое было отмечено в 121 случае из 831 аппликаций его водных растворов на раневую поверхность, т.е. в 14,5%. The only negative property of “butanol” is the ability to cause a short-term (within 1-3 minutes) and not very sharp subjective burning sensation, which was noted in 121 cases out of 831 applications of its aqueous solutions on the wound surface, i.e. in 14.5%.

Объяснение появление таких неприятных ощущений - кислая реакция водных растворов "бутола" (рН равняется 5-5,5-6), поскольку и хинозол, и стрептомицин как инградиентные антисептики являются сульфатами. The explanation for the appearance of such unpleasant sensations is the acid reaction of aqueous solutions of “butanol” (pH is 5-5.5-6), since both chinosol and streptomycin as sulfide antiseptics are sulfates.

В пользу такого объяснения свидетельствует прежде всего краткосрочность субъективных ощущений, исчисляемое временем, потребным для предполагаемой нейтрализации кислой реакции раствора раневым отделяемым, а также в какой-то мере тот факт, что чувство жжения возникало, как правило, только при аппликациях на слегка травмированные в процессе перевязок ткани и отсутствовало при нанесении средства на неповрежденную кожу, на струп, на приживающий аутотрансплантат, при увлажнении "бутолом" присохших к ране повязок. This explanation is supported, first of all, by the short-term nature of subjective sensations, calculated by the time required for the supposed neutralization of the acid reaction of the solution by wound, as well as to some extent the fact that a burning sensation arose, as a rule, only when applying to slightly injured in the process There were no tissue dressings when applying the product on intact skin, on a scab, on a graft autograft, when moistened with dressing, the dressings that had dried up on the wound were moistened with "butol".

Считая такого рода побочное действие "бутола" вполне естественным, связанным с особенностями химического строения инградиентных антисептиков, мы воздержались от попыток искусственно "смягчить" или устранить неприятные субъективные ощущения в виде краткосрочного чувства жжения посредством применения какой-либо щелочной лекарственной формы, так как это чревато изменением химической структуры биологически активных веществ со всеми вытекающими отсюда последствиями. Considering this kind of side effect of “butol” to be completely natural, related to the chemical structure of indigent antiseptics, we refrained from artificially “softening” or eliminating unpleasant subjective sensations in the form of a short-term burning sensation by using any alkaline dosage form, as this is fraught a change in the chemical structure of biologically active substances with all the ensuing consequences.

Судя по результатам предпринятых предварительных пробных клинических наблюдений, выполненных на 541-м пострадавшем с ограниченными ожогами, воспалительными заболеваниями женских наружных половых органов, дерматовенерологических больных, после косметологических операций и пациентов с раневой инфекцией, "бутол" обладает достаточно высокой лечебно-профилактической эффективностью. Judging by the results of the preliminary trial clinical observations made on the 541st patient with limited burns, inflammatory diseases of the female external genital organs, dermatovenereological patients, after cosmetic surgery and patients with wound infection, “butol” has a fairly high therapeutic and prophylactic effectiveness.

Так, в частности, его однократное ежедневное на протяжении 7-10 дней аппликаций на ожоговую рану с профилактической целью у 60 пострадавших, поступивших в стационар в первые 24-48 ч после травмы, предотвратило развитие нагноения в 58 случаях, что в 7,5 раза оказалось эффективней по сравнению с общеупотребительным для базового лечебного учреждения химиопрофилактикой. So, in particular, his one-time daily application for 7-10 days of applications for a burn wound with a preventive purpose in 60 patients who were admitted to the hospital in the first 24-48 hours after the injury prevented the development of suppuration in 58 cases, which is 7.5 times It turned out to be more effective than chemoprophylaxis commonly used for the basic medical institution.

Соответственно, применение "бутола" у 20 больных с лечебной целью, поступивших в стационар в поздние сроки, с уже развившимся инфекционным осложнением в ожоговой ране также оказалось эффективным. Accordingly, the use of “butol” in 20 patients for therapeutic purposes who were admitted to the hospital at a later date, with an already developed infectious complication in the burn wound, was also effective.

Так, в частности, однократные ежедневные на протяжении 7-10 дней аппликации "бутола" на ожоговую рану позволили добиться очищения ее от гнойно-некротических тканей в среднем через 3,3±0,21 дня, что оказалось в 3 раза более эффективнее по сравнению с общеупотребительным лечением. So, in particular, a single daily application of “butol” on a burn wound for 7-10 days made it possible to cleanse it of purulent-necrotic tissue in average 3.3 ± 0.21 days, which turned out to be 3 times more effective compared to with common treatment.

Применение "бутола" у гинекологических больных позволило прекратить выделения в течение трех суток и добиться стериальных анализов на 5-6 день, что в 2,5 раза эффективнее по сравнению с ранее употребляемыми средствами. The use of “butol” in gynecological patients allowed to stop the discharge for three days and achieve sterile tests on days 5-6, which is 2.5 times more effective than previously used drugs.

После косметологических операций профилактическое действие "бутола" позволило сократить сроки лечения в среднем на 5 дней. After cosmetic operations, the prophylactic effect of “butol” allowed to reduce the treatment time by an average of 5 days.

Очищение ран у пациентов с местными инфекционными осложнениями при использовании "бутола" оказалось в 3,5 раза быстрее по сравнению с общеупотребительными средствами. Wound cleansing in patients with local infectious complications when using "butol" was 3.5 times faster compared to commonly used agents.

Использование "бутола" в дерматовенерологической практике позволило иметь положительный результат на пятые сутки, т.е. в 2 раза быстрее, чем ранее проводимое лечение. The use of “butol” in dermatovenerological practice allowed us to have a positive result on the fifth day, i.e. 2 times faster than previously treated.

Таким образом специально подобранное сочетание в водном растворе таких официальных антисептиков как хинозол (0,05%) и стрептомицин (0,15%), может представлять собой достаточно перспективное, безвредное, экономически целесообразное и имеющее самостоятельное значение комбинированное химиотерапевтическое средство для лечения местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний. Thus, a specially selected combination in an aqueous solution of such official antiseptics as chinosole (0.05%) and streptomycin (0.15%) can be a rather promising, harmless, economically feasible and independent chemotherapeutic agent for treating local wound infection and inflammatory diseases.

Claims

Combined chemotherapeutic agent for the treatment of local wound infections and inflammatory diseases, containing an antiseptic - quinosole, characterized in that it additionally contains an antibiotic - streptomycin, in the following ratio of components, g:
Chinosol - 0.5
Streptomycin - 1.5
Distilled Water - Until the 1000s