RU2110258C1

RU2110258C1 - Method of preparing the combined medicinal preparation in solid gelatinous capsules

Info

Publication number: RU2110258C1
Application number: RU94039363/14A
Authority: RU
Inventors: Владимир Яковлевич Шарков; Ru]; Александр Евгеньевич Полстянов; нов Александр Евгеньевич Полст; Тамара Ивановна Скоблик; Татьяна Ивановна Юдина; Татьяна Анатольевна Устинова; Марк Вольфович Штейнгарт; Тать на Ивановна Юдина; Виктор Петрович Георгиевский; Нонна Николаевна Скакун; Тать на Анатольевна Устинова; Николай Иванович Гончаров; Виктория Витальевна Либина; Ua]; Виктори Витальевна Либина
Original assignee: Индивидуальное частное предприятие Фирма "Брынцалов"
Priority date: 1994-10-20
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 1998-05-10
Also published as: RU94039363A

Abstract

FIELD: chemical-pharmaceutical industry. SUBSTANCE: invention relates to preparing the combined drug eliciting analgetic, antipyretic and antiinflammatory effects in the form of solid gelatinous capsules. Method of preparing the stable and nontoxic medicinal form of combined preparation "Citropar" containing acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine and citric acid involves the use the corresponding powders. Powders are sieved, mixed with additional substances and dosed into solid gelatinous capsules. Talc (2.5-3.0%), polyvinylpyrrolidone and aerosil (0.65-0.7%) are used as additional substances. To decrease toxicity of preparation paracetamol at amount 33-41% is added instead of phenacetin. EFFECT: improved technology of preparing, improved quality, bioavailability and stability of preparation.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения комбинированного лекарственного препарата анальгетического, жаропонижающего, противовоспалительного действия в твердых желатиновых капсулах. The invention relates to the pharmaceutical industry, and in particular to methods for producing a combined drug analgesic, antipyretic, anti-inflammatory action in hard gelatin capsules.

Известен способ получения таблетированных препаратов анальгетического действия: "Асфен", "Кофицил", "Новомигрофен", "Пиркофен", "Седалгин" и др. A known method of producing tablet preparations of analgesic action: "Asfen", "Coficil", "Novomigrofen", "Pirkofen", "Sedalgin", etc.

Прототипом данного изобретения является таблетированный препарат "Цитрамон", в состав которого входят, г: ацетилсалициловая кислота (АСК) 0,24; фенацетин 0,18; кофеин 0,03; какао 0,03; лимонная кислота 0,02; крахмал 0,05. The prototype of this invention is the tablet preparation "Citramon", which includes, g: acetylsalicylic acid (ASA) 0.24; phenacetin 0.18; caffeine 0.03; cocoa 0.03; citric acid 0.02; starch 0.05.

Способ получения "Цитрамона" заключается в смешивании АСК, фенацетина, кофеина, какао; увлажнении массы раствором лимонной кислоты и крахмальным клейстером, грануляции влажной массы и ее сушки; смешивании с крахмалом и формировании таблеток. The method of obtaining "Citramon" is to mix ASA, phenacetin, caffeine, cocoa; moistening the mass with a solution of citric acid and starch paste, granulation of the wet mass and its drying; mixing with starch and forming tablets.

Недостатком данного способа является то, что входящие в состав препарата действующие вещества подвергаются увлажнению, тепловому воздействию при сушке гранулята и давлению при прессовании таблеток, что приводит к получению препарата с недостаточной биодоступностью и значительному разложению АСК до свободной салициловой кислоты в готовых таблетках. The disadvantage of this method is that the active ingredients that are part of the preparation are subjected to moisture, heat exposure during drying of the granulate and pressure during compression of the tablets, which leads to the preparation with insufficient bioavailability and significant decomposition of ASA to free salicylic acid in finished tablets.

В настоящее время использование фенацетина ограничено его высоким токсическим действием, большие дозы могут вызвать метгемоглобинанемию и анемию, оказывать нефротоксическое действие, способствовать образованию опухолей в мочевых путях. Currently, the use of phenacetin is limited by its high toxic effect, large doses can cause methemoglobinemia and anemia, have a nephrotoxic effect, and promote the formation of tumors in the urinary tract.

Целью данного изобретения является получение нетоксичной стабильности лекарственной формы комбинированного препарата, обладающего анальгетическим, жаропонижающим, противовоспалительным действием с высокой биодоступностью. The aim of this invention is to obtain non-toxic stability of the dosage form of a combined preparation with analgesic, antipyretic, anti-inflammatory effect with high bioavailability.

Сущность изобретения заключается в том, что для получения стабильности и нетоксичной лекарственной формы с высокой биодоступностью комбинированного препарата "Цитрамон" используют порошки действующих веществ, которые просеивают, смешивают со вспомогательными веществами и дозируют в твердые желатиновые капсулы при следующем соотношении компонентов, мас.%: кислота ацетилсалициловая 44 - 45; парацетамол 33 - 41; кофеин 5 - 7; кислота лимонная 3 - 5; тальк 2 - 3; аэросил 0,6 - 0,75; поливинилпирролидон (ПВП) 0,6 - 0,75. The essence of the invention lies in the fact that to obtain stability and a non-toxic dosage form with high bioavailability of the combined drug "Citramon" use powders of active substances that are sieved, mixed with excipients and dosed in hard gelatin capsules in the following ratio, wt.%: Acid acetylsalicylic 44 - 45; paracetamol 33 - 41; caffeine 5-7; citric acid 3 to 5; talcum powder 2 - 3; Aerosil 0.6 - 0.75; polyvinylpyrrolidone (PVP) 0.6 - 0.75.

Технологические свойства композиционной смеси зависит от количества вспомогательных веществ. Передозировка последних приводит к тому, что в организм вводится много веществ, не имеющих терапевтической ценности. Недостаток вспомогательных веществ приводит к тому, что масса плохо дозируется в капсулы, не держится навеска. The technological properties of the composite mixture depends on the amount of excipients. An overdose of the latter leads to the fact that many substances that have no therapeutic value are introduced into the body. The lack of excipients leads to the fact that the mass is poorly dosed into capsules, the sample does not hold.

Изучена зависимость технологических свойств композиции от количества и вида вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ были выбраны: тальк, аэросил, ПВП. К порошкообразной смеси действующих веществ (АСК, парацетамол, кофеин, лимонная кислота) последовательно добавляли тальк в количестве 2 - 3%; аэросил 0,60 - 0,75%, поливинилпирролидон 0,60 - 0,75%. Зависимость технологических свойств порошков от количества вспомогательных веществ определяли по следующим показателям: сыпучесть, насыпная масса, коэффициент уплотнения. The dependence of the technological properties of the composition on the amount and type of excipients was studied. As auxiliary substances were selected: talc, aerosil, PVP. To a powder mixture of active substances (ASA, paracetamol, caffeine, citric acid), talc in an amount of 2 to 3% was successively added; Aerosil 0.60 - 0.75%, polyvinylpyrrolidone 0.60 - 0.75%. The dependence of the technological properties of powders on the amount of excipients was determined by the following indicators: flowability, bulk density, compaction coefficient.

В результате проведенных исследований установлено, что добавление талька менее 2,5% не вызывает существенного улучшения сыпучести композиции, а содержание талька в композиции выше 3% недопустимо в соответствии с Государственной Фармакопеей XI. Оптимальным является добавление 2,5 - 3% талька. Однако только добавление талька в оптимальных количествах в композиционную смесь не обеспечивает необходимой величины сыпучести для достижения такого показателя, как однородность кофеина. As a result of the studies, it was found that the addition of talc less than 2.5% does not significantly improve the flowability of the composition, and the talc content in the composition above 3% is unacceptable in accordance with the State Pharmacopoeia XI. Optimal is the addition of 2.5 - 3% talc. However, only the addition of talc in optimal amounts to the composite mixture does not provide the necessary flowability to achieve an indicator such as caffeine uniformity.

Для повышения сыпучести вводили в смесь аэросил в количестве 0,60 - 0,76%. Добавление аэросила в количествах 0,60 - 0,7% обеспечивает увеличение показателей сыпучести и насыпной массы. Увеличение содержания аэросила больше 0,7% приводит к резкому уменьшению насыпной массы смеси. Также для увеличения насыпной массы в композиционную смесь добавляли ПВП, оптимальное количество которого найдено экспериментальным путем. To increase the flowability, aerosil was introduced into the mixture in an amount of 0.60 - 0.76%. The addition of Aerosil in amounts of 0.60 - 0.7% provides an increase in flowability and bulk density. An increase in aerosil content of more than 0.7% leads to a sharp decrease in the bulk density of the mixture. Also, to increase the bulk density, PVP was added to the composite mixture, the optimum amount of which was found experimentally.

Таким образом, правильно подобранное количество вспомогательных веществ дает возможность получить массу для наполнения капсул, обеспечивающую необходимую навеску и однородность дозирования компонентов по предлагаемому способу. Thus, a correctly selected amount of excipients makes it possible to obtain a mass for filling capsules, which provides the necessary weight and uniformity of dosage of components according to the proposed method.

Замена фенацетина в составе композиции на парацетамол дает возможность получить менее токсичную лекарственную форму. Введение парацетамола исключает отрицательное действие фенацетина, а наличие в составе лимонной кислоты уменьшает нефротоксичность парацетамола. По болеутоляющей, противовоспалительной и жаропонижающей активности парацетамол не уступает фенацетину. Replacing phenacetin in the composition with paracetamol makes it possible to obtain a less toxic dosage form. The introduction of paracetamol eliminates the negative effect of phenacetin, and the presence of citric acid reduces the nephrotoxicity of paracetamol. Paracetamol is not inferior to phenacetin in analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activity.

АКС, входящий в состав таблетированной формы "Цитрамона", под действием влаги и температуры в процессе получения лекарственной формы разлагается до свободной салициловой кислоты, которая является токсичным веществом, что неблагоприятно сказывается на свойствах препарата. ACS, which is part of the Citramon tablet form, decomposes under the influence of moisture and temperature during the preparation of the dosage form to free salicylic acid, which is a toxic substance, which adversely affects the properties of the drug.

Предлагаемый способ получения препарат в виде порошкообразной дозируемой формы, при котором исключается контакт композиционной смеси с влагой, температурой, а также отсутствует воздействие давления прессования, дает возможность получения лекарственного препарата, изначально содержащего меньший процент свободной салициловой кислоты, стабильного при хранении, с более высокой биодоступностью. Так, процентное содержание свободной салициловой кислоты в таблетках "Цитрамон" после приготовления в четыре раза больше, чем в препарате "Цитрапар" в твердых желатиновых капсулах (0,4 и 0,01% соответственно). The proposed method for producing the drug in the form of a powdered dosage form, which excludes contact of the composite mixture with moisture, temperature, and there is no pressing pressure, makes it possible to obtain a medicinal product that initially contains a lower percentage of free salicylic acid, stable during storage, with higher bioavailability . Thus, the percentage of free salicylic acid in Citramon tablets after preparation is four times higher than in Citrapar in hard gelatin capsules (0.4 and 0.01%, respectively).

Сравнительная оценка содержания свободной салициловой кислоты в таблетках "Цитрамон" и в препарате "Цитрапар" показал, что в последнем через 2 года хранения ее значительно меньше, чем в "Цитрамоне" через 6 месяцев хранения. Данные приведены в таблице. A comparative assessment of the content of free salicylic acid in the Citramon tablets and in the Citrapar preparation showed that in the latter after 2 years of storage it is much less than in the Citramon after 6 months of storage. The data are given in the table.

Таким образом, получение дозированной лекарственной формы комбинированного препарата в виде порошка в капсулах и введение в состав парацетамола вместо фенацетина позволяет стабилизировать АСК и получить нетоксичный препарат, стабильный при хранении. Thus, obtaining a dosage form of a combined preparation in the form of a powder in capsules and introducing paracetamol instead of phenacetin allows us to stabilize ASA and to obtain a non-toxic drug that is stable during storage.

Важное преимущество способа получения препарата "Цитрапар" в виде порошкообразной дозируемой формы в твердых желатиновых капсулах находится в области его клинической эффективности, в частности биодоступности. An important advantage of the method of obtaining the drug "Citrapar" in the form of a powdered dosage form in hard gelatin capsules is in the field of its clinical effectiveness, in particular bioavailability.

Увеличение биодоступности оценивали по содержанию ацетилсалициловой кислоты и парацетамола в плазме крови кроликов. В качестве препаратов сравнения выбраны таблетки "Цитрамона", АСК, парацетамола. Результаты определения содержания АСК и парацетамола в крови приведены на фиг. 1,2. The increase in bioavailability was evaluated by the content of acetylsalicylic acid and paracetamol in the blood plasma of rabbits. As a comparison drug selected tablets "Citramon", ASA, paracetamol. The results of determining the content of ASA and paracetamol in the blood are shown in FIG. 1,2.

Концентрацию АСК определяли в динамике спектрофотометрически при 540 нм, используя реакцию образования окрашенного комплекса салициловой кислоты с солями трехвалентного железа. Парацетамол - спектрофотометрически при 540 нм, используя реакции солянокислого гидролиза парацетамола до п-аминофенола, который реагирует с фенолом с образованием окрашенного индофенола. ASA concentration was determined spectrophotometrically at 540 nm using the reaction of formation of a colored complex of salicylic acid with ferric salts. Paracetamol - spectrophotometrically at 540 nm using hydrochloric acid hydrolysis of paracetamol to p-aminophenol, which reacts with phenol to form colored indophenol.

Получение препарата "Цитрапар" по предлагаемому способу вызывает значительное увеличение в крови концентрации АСК и парацетамола, приводит к увеличению относительной биодоступности АСК на 27,8% и парацетамола на 21,3% по сравнению с таблетками, которые были выбраны для сравнения. Obtaining the drug "Citrapar" according to the proposed method causes a significant increase in blood concentrations of ASA and paracetamol, leads to an increase in the relative bioavailability of ASA by 27.8% and paracetamol by 21.3% compared to tablets that were selected for comparison.

Увеличение биодоступности приводит к возрастанию анальгетического и противовоспалительного эффекта. Для увеличения порога болевой чувствительности требуются меньшие эффективные дозы "Цитрапара" по сравнению с таблетками: 66,5 мг/кг вместо 272,1 мг/кг (анальгетический эффект) и 129,6 вместо 236,8 мг/кг (противовоспалительный эффект). An increase in bioavailability leads to an increase in the analgesic and anti-inflammatory effect. To increase the threshold of pain sensitivity, smaller effective doses of Citrapara are required compared with tablets: 66.5 mg / kg instead of 272.1 mg / kg (analgesic effect) and 129.6 instead of 236.8 mg / kg (anti-inflammatory effect).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, лимонную кислоту, кофеин, аэросил просеивают через сито с размером ячеек 0,3 - 0,5 мм. Поливинилпирролидон (ПВП), тальк просеивают через сито с размером ячеек 0,2 - 0,3 мм. Example 1. Acetylsalicylic acid, paracetamol, citric acid, caffeine, aerosil are sieved through a sieve with a mesh size of 0.3 - 0.5 mm. Polyvinylpyrrolidone (PVP), talc are sieved through a sieve with a mesh size of 0.2 - 0.3 mm.

Просеянные компоненты смешивают в смесителе в течение 30 мин при 18 - 22^oC и дозируют в твердые желатиновые капсулы.The sieved components are mixed in a mixer for 30 minutes at 18-22 ^° C and dosed in hard gelatin capsules.

Полученный препарат по своим свойствам соответствует требованиям нормативно-технической документации. According to its properties, the resulting preparation meets the requirements of regulatory and technical documentation.

Пример 2. Все сырье, кроме парацетамола, просеивают как указано в примере 1. Просеянное сырье и парацетамол смешивают в смесителе 30 мин. Полученную композиционную смесь просеивают через сито с размером ячеек 0,3 - 0,5 мм и дозируют в твердые желатиновые капсулы. Example 2. All raw materials, except paracetamol, are sieved as described in example 1. The sieved raw materials and paracetamol are mixed in a mixer for 30 minutes. The resulting composite mixture is sieved through a sieve with a mesh size of 0.3 - 0.5 mm and dosed in hard gelatin capsules.

Список литературы. List of references.

1. Бернштейн И.Я. Каминский Ю.А. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1975, 230 с. 1. Bernstein I.Ya. Kaminsky Yu.A. Spectrophotometric analysis in organic chemistry. L .: Chemistry, 1975, 230 p.

2. Гризодуб А.И., Левин М.Г., Георгиевский В.П. Модифицированный метод Фирордта. //Журнал аналитической химии, 1984, т.3 - 11, с. 1987 - 1990. 2. Grizodub A.I., Levin M.G., Georgievsky V.P. The modified Fierordt method. // Journal of analytical chemistry, 1984, v. 3 - 11, p. 1987 - 1990.

3. Промышленный регламент производства таблеток "Цитрамон" АО "Дарница". 3. Industrial regulations for the production of tablets "Citramon" JSC "Darnitsa".

4. Delacoux E., Pagniez M., Gousson T., Cesbron N. Etude biologique sur I'interet de trois formes galeniques d'administration de I'aspirin. //Therapie, 1970, Vol 25, p. 553 - 569/
5. Engelhardt Von G. Tierexperimentelle Untersuchunger sur Frage des Zusammenwirkens von Paracetamol und Acetylsalicylsaure. //Arzneim.-Forsch, 1984, Bd. 34 (II), 9. S. 992 - 1001.4. Delacoux E., Pagniez M., Gousson T., Cesbron N. Etude biologique sur I'interet de trois formes galeniques d'administration de I'aspirin. // Therapie, 1970, Vol 25, p. 553 - 569 /
5. Engelhardt Von G. Tierexperimentelle Untersuchunger sur Frage des Zusammenwirkens von Paracetamol und Acetylsalicylsaure. // Arzneim.-Forsch, 1984, Bd. 34 (II), 9. S. 992-1001.

6. Frings C.S., Saloom J.M. Colorimetric method, for the quantative determination of acetamionophen in serum. // Clin. Toxicol, 1979<Vol 15, 1. - P. 67 - 73. 6. Frings C.S., Saloom J.M. Colorimetric method, for the quantative determination of acetamionophen in serum. // Clin. Toxicol, 1979 <Vol 15, 1. - P. 67 - 73.

Claims

A method for producing a combined drug of analgesic, antipyretic, anti-inflammatory action containing acetylsalicylic acid, caffeine, citric acid, characterized in that the powders of the active substances are sieved, mixed with paracetamol taken in an amount of 33 - 41% of the total weight of the mixture, and auxiliary substances, which are used as talc, aerosil and polyvinylpyrrolidone in an amount of 2 - 3%, 0.6 - 0.75% and 0.6 - 0.75% of the total weight of the mixture, dosed in hard gelatin capsules.