RU2109741C1

RU2109741C1 - Method of preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-(2- methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one of formula i

Info

Publication number: RU2109741C1
Application number: RU93004833/04A
Authority: RU
Inventors: Угет Клотет Хуан; Es]; Мария Калидерогес Хосе; Мари Калидерогес Хосе
Original assignee: Вита-Инвест С.А.; Кимика Синтетика С.А.
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-12
Publication date: 1998-04-27
Also published as: KR100277414B1; KR930019665A; HUT64537A; NO930887L; HU9300718D0; CZ281753B6; FI931104A0; ES2043535A1; NO300973B1; PT101216B; ATA48793A; SK278786B6; CZ39693A3; EG20262A; ES2043535B1; PL298037A1; PL170751B1; NO930887D0; PT101216A; HU210775B

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: claimed method comprises cyclizing compound of formula II under conditions of acylation using Friedel-Crafts reaction by activating carboxy group with acid catalyst in suitable solvent and finally recovering the desired product by methods well known in the art. EFFECT: more efficient preparation method.

Description

Изобретение относится к способу получения 1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3- [(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил] -4H- карбазол-4-он с формулой 1;

, которое является селективным антагонистом 5-HT₃ рецепторов и проявляет интересные свойства как противорвотное в химиотерапии, так же как при лечении головной боли, шизофрении, боязни, ожирения, и маниакального синдрома.The invention relates to a method for producing 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one with the formula 1;

, which is a selective antagonist of 5-HT ₃ receptors and exhibits interesting properties as an antiemetic in chemotherapy, as well as in the treatment of headache, schizophrenia, phobia, obesity, and manic syndrome.

Известен способ получения 1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил] -4H-карбазол-4-она реакцией карбозолона с формулой III с 2-метилимидазолом. A known method for producing 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one by the reaction of carbozolone with formula III with 2 methylimidazole.

,
где
V является метиленовым радикалом или галогенметильным радикалом (Патент EP 548430)
Также известен способ получения 1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3- (2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил -4H-карбазол-4-она окислением карбозола формулы IV

,
где
A является атомом водорода или гидроксильным радикалом [EP N 556101]
Патент ES 539852 описывает получение 1,2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил] -4H-карбазол-4-она алкилированием карбазолона формулы V

,
где
R₁ и/или R₂ являются атомами водорода.

,
Where
V is a methylene radical or a halogenmethyl radical (Patent EP 548430)
Also known is a method for producing 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl-4H-carbazol-4-one by oxidation of a carbosole of formula IV

,
Where
A is a hydrogen atom or a hydroxyl radical [EP N 556101]
Patent ES 539852 describes the preparation of 1,2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one by alkylation of a carbazolone of formula V

,
Where
R ₁ and / or R ₂ are hydrogen atoms.

Патент ES 2000935 описывает получение 1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3- [(2-метил-1H-ил)метил] -4H-карбазол-4-она циклизацией фенилгидразинового производного формулы VI. Patent ES 2000935 describes the preparation of 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one by cyclization of a phenylhydrazine derivative of formula VI.

,
Известно получение 1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил] -4H-карбазол-4- она циклизацией производного анилина с формулой VII [1]

,
где
X является атомом водорода или галогена.

,
It is known to obtain 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazole-4-one by cyclization of the aniline derivative with the formula VII [1 ]

,
Where
X is a hydrogen or halogen atom.

Изобретение относится к способу получения 1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил] -4H-карбазол-4-она формулы I. The invention relates to a method for producing 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one of the formula I.

,
который включает циклизацию 2-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил]-4-(1-метилиндол-2-ил)бутировой кислоты с формулой II

,
в условиях реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу, через активацию карбоксильной группы в присутствии кислого катализатора, в проходящей среде растворителя и дальнейшим выделением необходимого продукта общепринятым методами.

,
which involves cyclization of 2 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4- (1-methylindol-2-yl) butyric acid with the formula II

,
under the conditions of the Friedel-Crafts acylation reaction, through activation of a carboxyl group in the presence of an acidic catalyst, in a passing solvent medium and further isolation of the desired product by conventional methods.

Активация карбоксильной кислоты проводится превращением ее в ацилгалоид или в смешанный трифторуксусный, метансульфоновый или triflic ангидрид. предпочтительно в смешанный трифторуксусный ангидрид. Activation of a carboxylic acid is carried out by converting it into an acyl halide or into mixed trifluoroacetic, methanesulfonic or triflic anhydride. preferably mixed trifluoroacetic anhydride.

Кислым катализатором могут быть неорганические кислоты, такие, как соляная, серная или фосфорная, или кислоты Льюиса, такие, как трифторид бора, хлорид цинка или трихлорид алюминия, предпочтительно фосфорная кислота. The acidic catalyst may be inorganic acids, such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric, or Lewis acids, such as boron trifluoride, zinc chloride or aluminum trichloride, preferably phosphoric acid.

Реакция проводится в апротонных органических растворителях, таких, как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, предпочтительно ацетонитрил. The reaction is carried out in aprotic organic solvents such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, preferably acetonitrile.

Реакция циклизации может проходить достаточно эффективно в температурной области от -60 до 50^oC, предпочтительно при 0^oC.The cyclization reaction can take place quite effectively in the temperature range from -60 to 50 ^o C, preferably at 0 ^o C.

После завершения реакции требуемый продукт выделяется общепринятыми способами, предпочтительно из метанола, до получения химически чистого 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3- [(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил] -4H-карбазол-4-она. After completion of the reaction, the desired product is isolated by conventional methods, preferably from methanol, to obtain chemically pure 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] - 4H-carbazol-4-one.

Соединение формулы II может быть приготовлено реакцией 2-метилен-4-(3-карбоксил-1-метилиндол-2-ил)масляной кислоты формулы VIII c 2-метилимидазолом. A compound of formula II can be prepared by reacting 2-methylene-4- (3-carboxyl-1-methylindol-2-yl) butyric acid of formula VIII with 2-methylimidazole.

.

Общепринято проводить реакцию в температурной области 100 - 200^oC, предпочтительно при 150^oC.It is customary to carry out the reaction in a temperature range of 100 - 200 ^o C, preferably at 150 ^o C.

Реакция проводится в высококипящих растворителях, таких как толуол, ксилол или бромбензол, или их смесь, или без растворителя, что предпочтительно. The reaction is carried out in high boiling solvents such as toluene, xylene or bromobenzene, or a mixture thereof, or without solvent, which is preferred.

После завершения реакции требуемый продукт выделяют общепринятыми способами и перекристаллизовывают из органического растворителя, такого, как метанол, толуол, диметиксиэтан, метоксиэтанол, предпочтительно из диметоксиэтана. After completion of the reaction, the desired product is isolated by conventional methods and recrystallized from an organic solvent, such as methanol, toluene, dimethoxyethane, methoxyethanol, preferably from dimethoxyethane.

Дикислоту формулы III получают гидролизом 2-метилен-4-(3-этоксикарбонил-1-метилиндол-2-ил) масляной кислоты с формулой IX. A diacid of formula III is obtained by hydrolysis of 2-methylene-4- (3-ethoxycarbonyl-1-methylindol-2-yl) butyric acid with the formula IX.

,
которая в свою очередь может быть приготовлена реакцией этил 1,2-деметилиндол-3-карбоксилат аниона с формулой X

,
(приготовлен в соответствии с John E. Macor, Kewin Ryan, Michael E. Newman in J. Org. Chem. 54, 4785 (1989)) из α -(бромметилакриловой) кислоты с фомрулой XI.

,
which in turn can be prepared by reacting an ethyl 1,2-demethylindole-3-carboxylate anion with the formula X

,
(prepared in accordance with John E. Macor, Kewin Ryan, Michael E. Newman in J. Org. Chem. 54, 4785 (1989)) from α - (bromomethylacrylic) acid with Formula XI.

.

Нижеследующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают область изобретения. The following examples illustrate but do not limit the scope of the invention.

Пример 1. 2-Метилен-4-(3-этоксикарбонил-1-метилиндол-2-ил) масляная кислота. Example 1. 2-Methylene-4- (3-ethoxycarbonyl-1-methylindol-2-yl) butyric acid.

К раствору литиевой соли, приготовленной из 4,34 г (20 ммоль) этил 1,2-диметилиндол-3-карбоксилата в 150 мл тетрагидрофурана, выдержанного при -60^oC, добавляют в течение 10 с раствор 4,98 г (30 ммоль) α -(бромметилакриловой) кислоты в 20 мл тетрагидрофурана. Температура не должна превышать -50^oC. После 2 ч встряхивания при -60^oC раствор выливают в смесь, содержащую 400 г льда, 15 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мл этилацетата. После расслоения фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2•200 мл). Собранные органические экстракты сушат над MgSO₄ и затем упаривают. Образующееся твердое вещество перекристаллизовывают из толуола и затем из метанола, при этом получают 3,0 г (50%) аналитически чистого названного соединения в форме белых кристаллов.To a solution of lithium salt prepared from 4.34 g (20 mmol) of ethyl 1,2-dimethylindole-3-carboxylate in 150 ml of tetrahydrofuran aged at -60 ^° C., a solution of 4.98 g (30 mmol) is added over 10 s. ) α - (bromomethylacrylic) acid in 20 ml of tetrahydrofuran. The temperature should not exceed -50 ^o C. After 2 hours of shaking at -60 ^o C, the solution was poured into a mixture containing 400 g of ice, 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 200 ml of ethyl acetate. After separation, the phases are separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (2 x 200 ml). The collected organic extracts were dried over MgSO ₄ and then evaporated. The solid formed is recrystallized from toluene and then from methanol, whereby 3.0 g (50%) of the analytically pure title compound are obtained in the form of white crystals.

Т. пл. 138 - 140^oC.T. pl. 138 - 140 ^o C.

¹H - NMR δ (CDCl₃): 1,46 (т, J=7,1, 3H, -CH₂-CH₃), 2,62 - 2,71 (м, 2H, -CH₂-C=C), 3,36 - 3,48 (м, 2H, индол-CH₂), 3,76 (с, 3H, N-CH₃), 4,41 (к, J = 2,1, 2H, -CH₂-CH₃), 5,81 (д, J=1,2, 1H, -C=CH), 6,37 (d, J=1,2, 1H, -C=CH), 7,15 - 4,40 (м, 3H, ароматика), 8,1 - 8,2 (м, 1H, ароматика). ¹ H - NMR δ (CDCl ₃ ): 1.46 (t, J = 7.1, 3H, -CH ₂ -CH ₃ ), 2.62 - 2.71 (m, 2H, -CH ₂ -C = C), 3.36-3.48 (m, 2H, indole-CH ₂ ), 3.76 (s, 3H, N-CH ₃ ), 4.41 (q, J = 2.1, 2H, - CH ₂ -CH ₃ ), 5.81 (d, J = 1.2, 1H, -C = CH), 6.37 (d, J = 1.2, 1H, -C = CH), 7.15 4.40 (m, 3H, aromatics); 8.1-8.2 (m, 1H, aromatics).

Пример 2. 2-Метилен-4-(3-карбоксил-1-метидиндол-2-ил) масляная кислота. К суспензии 5,7 г (18,9 ммоль) соединения 1 в 15 мл метанола и 15 мл воды добавляют 19 г гидроксида калия и получившуюся смесь нагревают до закипания в течение 30 мин. Затем выливают ее в смесь 200 г льда и 200 мл воды, подкисляют 30 мл концентрированной соляной кислоты. Продукт выделяют фильтрацией и суспендируют его в 250 мл толуола, отбирают 10 мл и затем перегоняют и после охлаждения до 20^oC и дальнейшей фильтрации получают 4,5 г (87%) аналитически чистого названного продукта в виде белых кристаллов.Example 2. 2-Methylene-4- (3-carboxyl-1-methidindol-2-yl) butyric acid. To a suspension of 5.7 g (18.9 mmol) of compound 1 in 15 ml of methanol and 15 ml of water, 19 g of potassium hydroxide was added and the resulting mixture was heated to boiling for 30 minutes. Then it is poured into a mixture of 200 g of ice and 200 ml of water, acidified with 30 ml of concentrated hydrochloric acid. The product was isolated by filtration and suspended in 250 ml of toluene, 10 ml were taken and then distilled, and after cooling to 20 ^° C. and further filtration, 4.5 g (87%) of the analytically pure title product were obtained as white crystals.

Т. пл. 194 - 196^oC
¹H-NMR δ (CDCl₃): 2,40 - 2,60 (м, 2H, индол-CH₂-CH₂-),3,20 - 3,50 (м, 2H, индол-CH₂-CH₂-), 3,77 (с, 3H, N-CH₃), 5,59 (д, J=1,5, 1H, -C=C-H), 6,07 (д, J=1,5, 1H, -C=C-H), 7,10 - 7,25 (м, 2H, ароматика), 7,46 - 7,54 (м, 1H, ароматика), 7,96 - 8,05 (м, 1H, ароматика).T. pl. 194 - 196 ^o C
¹ H-NMR δ (CDCl ₃ ): 2.40 - 2.60 (m, 2H, indole-CH ₂ -CH ₂ -), 3.20 - 3.50 (m, 2H, indole-CH ₂ -CH ₂ -), 3.77 (s, 3H, N-CH ₃ ), 5.59 (d, J = 1.5, 1H, -C = CH), 6.07 (d, J = 1.5, 1H, -C = CH), 7.10 - 7.25 (m, 2H, aromatics), 7.46 - 7.54 (m, 1H, aromatics), 7.96 - 8.05 (m, 1H, aromatics).

Пример 3. 2[(2-метил-1H-имидазол-1-ил] -4-(1-метилиндол-2-ил) масляная кислота Смесь 2,73 г (10 ммоль) соединения по примеру 2 и 2,46 г (30 ммоль) 2-метилимидазола нагревают при 160^oC в течение 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяют в хлороформе, пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, элюируют системой метиленхлорид/метанол в соотношении 70:30. Таким образом, получают 2,21 г (71%) целевого соединения в виде желтоватых кристаллов, аналитически чистое.Example 3. 2 [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl] -4- (1-methylindol-2-yl) butyric acid A mixture of 2.73 g (10 mmol) of the compound of example 2 and 2.46 g (30 mmol) of 2-methylimidazole is heated at 160 ^° C. for 2 minutes, after cooling to room temperature, the mixture is dissolved in chloroform, passed through a silica gel column chromatography, eluted with a 70:30 methylene chloride / methanol system, and thus, 2 , 21 g (71%) of the desired compound as yellowish crystals, analytically pure.

Т. пл. 198 - 199^oC
¹H-NMR δ (DMCO): 1,65 - 2,05 (м, 2H, индол-CH₂-CH₂-), 2,27(с, 3H, C-CH₃), 2,65 - 2,95 (м, 3H, индол-CH и -CH-COOH), 3,63 (с, 3H, N-CH₃), 3,95 - 4,25 (м, 2H, имидазол-CH₂-), 6,15 (с, 1H, индол-H), 6,79 (д, J=1,6, 1H, имидазол-H), 6,90 - 7,10 (м, 3H), включая 7,06 (д, J=1,6, 1H, имидазол-H), 7,30 - 7,45 (м, 2H, ароматика).T. pl. 198 - 199 ^o C
¹ H-NMR δ (DMCO): 1.65 - 2.05 (m, 2H, indole-CH ₂ -CH ₂ -), 2.27 (s, 3H, C-CH ₃ ), 2.65 - 2 95 (m, 3H, indole-CH and -CH-COOH), 3.63 (s, 3H, N-CH ₃ ), 3.95-4.25 (m, 2H, imidazole-CH ₂ -), 6.15 (s, 1H, indole-H), 6.79 (d, J = 1.6, 1H, imidazole-H), 6.90 - 7.10 (m, 3H), including 7.06 ( d, J = 1.6, 1H, imidazole-H), 7.30-7.45 (m, 2H, aromatics).

Пример 4. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3[(2-метил-1H-имидазол-1- ил)-метил]-4H-карбозол-4-он. Example 4. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3 [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbosol-4-one.

К суспензии 311 мл (1 ммоль) соединения примера 3 в 10 мл ацетонитрила добавляют 28 мкл (0,28 ммоль) 85% фосфорной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC, и по каплям добавляют 353 мкл (2,5 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Через 15 мин реакционную смесь пропускают через смесь из 50 г льда и 50 мл насыщенного раствора монокарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом (3•10). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и упаривают. Твердый осадок перектристаллизовывают из метанола с получением 160 мг (55%) названного соединения в виде аналитически чистых белых кристаллов.To a suspension of 311 ml (1 mmol) of the compound of Example 3 in 10 ml of acetonitrile was added 28 μl (0.28 mmol) of 85% phosphoric acid. The reaction mixture was cooled to 0 ^° C. and 353 μl (2.5 mmol) of trifluoroacetic anhydride was added dropwise. After 15 minutes, the reaction mixture was passed through a mixture of 50 g of ice and 50 ml of a saturated solution of sodium monocarbonate and extracted with methylene chloride (3 × 10). The combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The solid precipitate was recrystallized from methanol to give 160 mg (55%) of the title compound as analytically pure white crystals.

Т. пл. 227 - 228^oC.T. pl. 227 - 228 ^o C.

¹H - NMR δ (CDCl₃): 1,70 - 2,05 (м, 1H, H-C(2)), 2,10 - 2,30 (м, 1H, H-C (2 ν , 2,45 (с, 3H, CH₃), 2,75 - 3,15 (м, 3H, H-C(1) и H-C(3)), 3,72 (s, 3H, N-CH₃), 4,10 (дд, J=8,15, 1H, N-CH₂), 4,70 (дд, J=4,15, 1H, N-CH₂), 6,85 - 7,05 (м, 2H, ароматика), 7,20 - 7,40 (м, 3H, имидазол-H и ароматика), 8,20 - 8,30 (м, 1H, ароматика). gт ¹ H - NMR δ (CDCl ₃ ): 1.70 - 2.05 (m, 1H, HC (2)), 2.10 - 2.30 (m, 1H, HC (2 ν, 2.45 (s , 3H, CH ₃ ), 2.75 - 3.15 (m, 3H, HC (1) and HC (3)), 3.72 (s, 3H, N-CH ₃ ), 4.10 (dd, J = 8.15, 1H, N-CH ₂ ), 4.70 (dd, J = 4.15, 1H, N-CH ₂ ), 6.85 - 7.05 (m, 2H, aromatics), 7 20 - 7.40 (m, 3H, imidazole-H and aromatics), 8.20 - 8.30 (m, 1H, aromatics).

Claims

1. The method of obtaining 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one of the formula I

cyclization of the imidazole derivative, characterized in that cyclization is subjected to 2- [2- (methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] - 4- (1-methylindol-2-yl) butyric acid II

and the process is carried out in the presence of an acid catalyst in a solvent medium.

2. The method according to claim 1, characterized in that the solvent used is an aprotic organic solvent, preferably acetonitrile.

3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that phosphoric acid is used as the acid catalyst.

4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that the cyclization reaction is carried out at a temperature of from -60 to + 50 ^o C, preferably at 0 ^o C.