RU2109510C1 - Method of inhibition, tablet and capsule - Google Patents

Method of inhibition, tablet and capsule Download PDF

Info

Publication number
RU2109510C1
RU2109510C1 RU96108120A RU96108120A RU2109510C1 RU 2109510 C1 RU2109510 C1 RU 2109510C1 RU 96108120 A RU96108120 A RU 96108120A RU 96108120 A RU96108120 A RU 96108120A RU 2109510 C1 RU2109510 C1 RU 2109510C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dye
red
yellow
thienyl
pigment
Prior art date
Application number
RU96108120A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU96108120A (en
Inventor
Ньюлин Виллард (младший)
М.Лафлин Шарон
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2109510C1 publication Critical patent/RU2109510C1/en
Publication of RU96108120A publication Critical patent/RU96108120A/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to protection of definite 3-substituted 2-hydroxyindole-1-carboxamides of the formula

Description

Изобретение относится к фоторазложению определенных 3-замещенных-2-оксиндол-1-карбоксамидов формулы

Figure 00000003
,
и их фармацевтически приемлемых основных солей, где X представляет H, Cl или F; Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F.The invention relates to the photodegradation of certain 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides of the formula
Figure 00000003
,
and their pharmaceutically acceptable basic salts, where X represents H, Cl or F; Y represents H or Cl; and R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl or F.

Патент США 4569942 раскрывает некоторые 2-оксиндол-1-карбоксамиды формулы

Figure 00000004
,
где
X представляет H, фтор, хлор, бром, (C1-C4)алкил, (C3-C7) циклоалкил, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, трифторметил, (C1-C4) алкилсульфинил, (C1-C4) алкилсульфонил, нитро, фенил, (C2-C4) алконоил, бензоил, теноил, (C1-C4) алканамидо, бензамидо или N, N - диалкильсульфамоил, содержащий 1 - 3 атомов углерода в каждом из указанных алкилов, Y представляет H, фтор, хлор, бром. (C1-C4) алкил, (C3-C7) циклоалкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4)алкилтио и трифторметил; R1 представляет (C1-C6) алкил, (C3-C7) циклоалкил, (C4-C7) циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, фенилалкил, содержащий 1 - 3 атомов углерода в указанном алкиле, (замещенный фенил)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, (замещенный фенокси)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, (тиофенокси)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, нафтил, бицикло- 2.2.1 гептан-2-ил, бицикло 2.2.1 гепт-5-ен-2-ил или -(CH2)n-Q-R; равно 0, 1 или 2; 0 представленный радикал, полученный из фурана, тиофена, пиррола, пиразола, имидазола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2,5-тиадиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, пиридина, пиридина, пиразина, бензо[b] фурана, и бензо[b]тиофена; и R2 представляет (C1-C6)алкил, (C3-C7) циклоалкил, бензил, фурил, тиенил, пиридил или
Figure 00000005
,
где
R3 и R4 каждый представляет H, фтор, хлор, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси или трифторметил. Указанный патент также раскрывает тот факт, что указанные 2-оксиндол-1-карбоксамиды являются ингибиторами циклооксигеназы и липогеназы, обладают анальгезирующей активностью у млекопитающих и являются пригодными при лечении болевых и смягчающих боль симптомов хронических нарушений, таких, как воспаление и боль, связанная с ревматоидными артритами и остеоартритами.U.S. Patent 4,569,942 discloses certain 2-oxindole-1-carboxamides of the formula
Figure 00000004
,
Where
X represents H, fluoro, chloro, bromo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, nitro, phenyl, (C 2 -C 4 ) alkonoyl, benzoyl, tenoyl, (C 1 -C 4 ) alkanamido, benzamido or N, N - dialkylsulfamoyl, containing 1 to 3 carbon atoms in each of these alkyls, Y represents H, fluoro, chloro, bromo. (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio and trifluoromethyl; R 1 represents (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl containing 1 to 3 carbon atoms in said alkyl, (substituted phenyl ) alkyl containing 1 to 3 carbon atoms in said alkyl, (substituted phenoxy) alkyl containing 1 to 3 carbon atoms in said alkyl, (thiophenoxy) alkyl containing 1 to 3 carbon atoms in said alkyl, naphthyl, bicyclo 2.2. 1 heptan-2-yl, bicyclo 2.2.1 hept-5-en-2-yl or - (CH 2 ) n -QR; equal to 0, 1 or 2; 0 represents a radical derived from furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridine, pyridine, pyrazine, benzo [b] furan, and benzo [b] thiophene; and R 2 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, benzyl, furyl, thienyl, pyridyl or
Figure 00000005
,
Where
R 3 and R 4 each represents H, fluoro, chloro, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or trifluoromethyl. This patent also discloses the fact that these 2-oxindole-1-carboxamides are cyclooxygenase and lipogenase inhibitors, have analgesic activity in mammals, and are useful in the treatment of pain and pain-relieving symptoms of chronic disorders such as inflammation and pain associated with rheumatoid arthritis and osteoarthritis.

Патент США 4556672 раскрывает некоторые 3-ацил-замещенные-2-оксиндол-1-карбоксамиды формулы

Figure 00000006
,
где
X, Y b R1 имеют значения, как описано выше для соединений патента США 4569942.US 4,556,672 discloses certain 3-acyl-substituted-2-oxindole-1-carboxamides of the formula
Figure 00000006
,
Where
X, Y b R 1 have the meanings as described above for compounds of US patent 4569942.

Патент США 4861794 раскрывает применение соединений формулы

Figure 00000007
,
и их фармацевтически приемлемых основных солей, где X представляет H, Cl или F, Y представляет H или C; и R представляет бензил или тиенил для ингибирования биосинтеза интерлейкина-1 (1L-1) и для лечения нарушений и дисфункций опосредованных 1L-1.US patent 4861794 discloses the use of compounds of the formula
Figure 00000007
,
and pharmaceutically acceptable base salts thereof, wherein X is H, Cl or F, Y is H or C; and R is benzyl or thienyl for inhibiting the biosynthesis of interleukin-1 (1L-1) and for treating disorders and dysfunctions mediated by 1L-1.

Данное изобретение относится к способу ингибирования фоторазложения соединения формулы 1;

Figure 00000008
,
и его енольной формы или его фармацевтически приемлемых солей; где X представляет H, Cl, или F, Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанного фоторазложения, возникающего от испускаемого света из источника света, которое включает введение средства, поглощающего свет между указанным соединением и указанным источником света.This invention relates to a method for inhibiting the photodegradation of a compound of formula 1;
Figure 00000008
,
and its enol form or its pharmaceutically acceptable salts; where X represents H, Cl, or F, Y represents H or Cl; and R is benzyl or thienyl each optionally substituted with Cl, or F; the specified photodegradation arising from the emitted light from the light source, which includes the introduction of means that absorb light between the specified connection and the specified light source.

В предпочтительном способе этого изобретения указанное средство, поглощающее свет, представляет краситель, выбранный из группы, состоящей из желтого N 6, красного N 40, красного N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3. In a preferred method of this invention, said light absorbing agent is a dye selected from the group consisting of yellow N 6, red N 40, red N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3.

В другом предпочтительном способе этого изобретения указанное средство, поглощающее свет, представляет желтый краситель N 6. In another preferred method of this invention, said light absorbing agent is N 6 yellow.

В другом варианте это изобретение относится к таблетке, содержащей фармацевтически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы

Figure 00000009
,
или его фармацевтически приемлемой основной соли, где X представляет H, Cl, или F, Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанной таблетке, которая покрыта составом, содержащим достаточное количество желтого красителя N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, достаточное для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.In another embodiment, this invention relates to a tablet containing a pharmaceutically active ingredient selected from a compound of the formula
Figure 00000009
,
or a pharmaceutically acceptable base salt thereof, wherein X is H, Cl, or F, Y is H or Cl; and R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl, or F; the specified tablet, which is coated with a composition containing a sufficient amount of yellow dye N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3, sufficient to inhibit photodegradation of the specified pharmaceutically active ingredient.

В предпочтительном варианте это изобретение включает таблетку с покрытием, где указанное покрытие содержит желтый краситель N 6 в количестве, достаточном для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента. In a preferred embodiment, this invention includes a coated tablet, wherein said coating contains a yellow dye N 6 in an amount sufficient to inhibit photodegradation of said pharmaceutically active ingredient.

В другом предпочтительном варианте это изобретение включает капсулу, содержащую фармацевтически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы

Figure 00000010
,
или его фармацевтически приемлемой основной соли, где X представляет H, Cl, или F; Y - H или Cl; и R - бензил или тиенил каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанную оболочку капсулы, содержащую количество желтого красителя, N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, достаточное для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.In another preferred embodiment, this invention includes a capsule containing a pharmaceutically active ingredient selected from a compound of the formula
Figure 00000010
,
or a pharmaceutically acceptable base salt thereof, wherein X is H, Cl, or F; Y is H or Cl; and R is benzyl or thienyl each optionally substituted with Cl, or F; said capsule shell containing an amount of yellow dye, N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3, sufficient to inhibit photodegradation of said pharmaceutically active ingredient.

Figure 00000011
,
и их енольные формы
Figure 00000012
,
и их фармацевтически приемлемые основные соли, где X представляет H, Cl или F; Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F; а их получение раскрывают в патентах США 4556672 и 5290802, которые вводятся здесь ссылкой. Было найдено, что эти соединения являются фоточувствительными и разлагаются под действием света. Это изобретение относится к способам предотвращения фоторазложения соединений формулы 1 и их енольных форм за счет ингибирования света при контактировании с указанными соединениями.
Figure 00000011
,
and their enol forms
Figure 00000012
,
and pharmaceutically acceptable base salts thereof, wherein X is H, Cl or F; Y represents H or Cl; and R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl or F; and their preparation is disclosed in US Pat. Nos. 4,556,672 and 5,290,802, which are incorporated herein by reference. It was found that these compounds are photosensitive and decompose under the influence of light. This invention relates to methods for preventing photodegradation of compounds of the formula 1 and their enol forms by inhibiting light upon contact with said compounds.

Термин "источник света", как он использован в пределах данного описания, обозначает солнечный свет или любой искусственный источник света, который продуцирует свет с длинами волн короче 600 нм Термин "средство, поглощающее свет" обозначает материалы, которые блокируют полностью или большую часть длин волн света, такие, как матовое стекло или металлы; или материалы, которые поглощают свет с длинами волн ниже 600 нм, такие, как ультрафиолетовые стабилизаторы или красители. The term "light source", as used herein, means sunlight or any artificial light source that produces light with wavelengths shorter than 600 nm. The term "light absorbing agent" means materials that block all or most of the wavelengths. lights such as frosted glass or metals; or materials that absorb light with wavelengths below 600 nm, such as ultraviolet stabilizers or dyes.

Средство, поглощающее свет, может быть использовано в упаковочных материалах, таких, как блистерные упаковки, саше и бутыли. Химические средства, поглощающие свет, такие, как ультрафиолетовые стабилизаторы, могут быть введены в упаковочный материал, включающий блистерные упаковки, саше или бутыли, или предпочтительно вводят в оболочку капсулы или в покрытие или таблетки. Химические средства, поглощающие свет, могут быть также смешаны непосредственно с активным ингредиентом до его таблетирования или введения в оболочку капсулы. The light absorbing agent can be used in packaging materials, such as blister packs, sachets and bottles. Light absorbing chemicals, such as ultraviolet stabilizers, can be incorporated into packaging material including blister packs, sachets or bottles, or are preferably introduced into the capsule shell or coating or tablets. Light absorbing chemicals can also be mixed directly with the active ingredient prior to tabletting or incorporation into the capsule shell.

"Ингибирование фоторазложения" обозначают статистически значительное снижение в образовании индуцированных светом продуктов разложения, описанных ниже. "Inhibition of photodegradation" means a statistically significant decrease in the formation of light-induced decomposition products described below.

Способы ингибирования фоторазложения, описанные ниже, предпочтительно представляют здесь те способы, в которых используют соединение формулы I, приведенное выше, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет тиенил; те, где X представляет F; Y представляет Cl; и R представляет тиенил или 4-хлортиен-2-ил; те, где X представляет H; Y представляет Cl и R представляет бензил. Особенно предпочтительными являются способы, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет 2-тиенил. Соединения формулы 1 могут существовать в их енольной формы; все такие енольные формы и их соли рассматриваются в этом изобретении. The methods for inhibiting photodegradation described below are preferably those methods that use a compound of formula I above, wherein X is Cl, Y is H and R is thienyl; those where X represents F; Y represents Cl; and R is thienyl or 4-chlorothien-2-yl; those where X represents H; Y represents Cl and R represents benzyl. Particularly preferred are methods wherein X is Cl, Y is H, and R is 2-thienyl. The compounds of formula 1 may exist in their enol form; all such enol forms and their salts are contemplated by this invention.

Как раскрыто в патентах США 4556672 и 5290802, соединения, защищенные этим изобретением, представляют кислые и основные формы солей. Все такие соли находятся в пределах объема изобретения и могут быть получены как описано в упомянутых патентах. Такие пригодные соли в пределах объема этого изобретения включают соли органического и неорганического типа и включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные с аммиаком, органическими аминами, гидроокисями щелочных металлов, карбонатами щелочных металлов, бикарбонатами щелочных металлов, гидридами щелочных металлов, алкоксидами щелочных металлов, гидроокисями щелочноземельных металлов, карбонатами щелочноземельных металлов, гидридами щелочноземельных металлов и алкоксидами щелочноземельных металлов. Характерные примеры оснований, которые образуют такие основные соли, включают аммиак, первичные амины, такие, как н-пропиламин, н-бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин, п-толуидин, этанолами и глюкамин; вторичные амины, как диэтиламин, диэтаноламин, N-метилглюкамин, N-метиланилин, морфолин, пирролидин, пиперидин; третичные амины, такие, как триэтиламин, триэтаноламин, N,N-диметиланилин, N-этилпиперидин и N-метилформолин; гидроокиси такие, как гидроокись натрия; алкоксиды, такие, как этоксид натрия и метоксид калия; гидриды, такие, как гидрид кальция и гидрид натрия; и карбонаты, такие, как карбонат натрия калия и карбонат натрия. Предпочтительные соли представляют соли натрия, калия, аммония, этаноламина, диэтаноламина и триэтанолами. Особенно предпочтительными являются соли натрия. Соединения, к которыми применимо изобретение, включают сольваты, такие, как гемигидраты и моногидраты соединений, описанных выше. As disclosed in US Pat. Nos. 4,556,672 and 5,290,802, the compounds protected by this invention are acidic and basic forms of salts. All such salts are within the scope of the invention and can be prepared as described in the mentioned patents. Such suitable salts within the scope of this invention include salts of the organic and inorganic type and include, but are not limited to, salts obtained with ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides , alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal hydrides and alkaline earth metal alkoxides. Representative examples of the bases that form such basic salts include ammonia, primary amines, such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, ethanol and glucamine; secondary amines such as diethylamine, diethanolamine, N-methylglucamine, N-methylaniline, morpholine, pyrrolidine, piperidine; tertiary amines, such as triethylamine, triethanolamine, N, N-dimethylaniline, N-ethylpiperidine and N-methylformolin; hydroxides such as sodium hydroxide; alkoxides, such as sodium ethoxide and potassium methoxide; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride; and carbonates, such as potassium sodium carbonate and sodium carbonate. Preferred salts are sodium, potassium, ammonium, ethanolamine, diethanolamine and triethanol salts. Especially preferred are sodium salts. Compounds to which the invention is applicable include solvates, such as hemihydrates and monohydrates of the compounds described above.

Фотоиндуцированное разложение 3-замещенных-оксиндол-1-карбоксамидов имеет место главным образом при длинах волн света ниже 600 нм, продуцируя в качестве продуктов разложения в основном бензойную и тенойную кислоты и оксиндол-1-карбоксамид. Этого разложения можно избежать за счет предохранения от контактирования 3-замещенного оксиндол-1-карбоксамида со светом с длиной волны ниже 600 нм. Photoinduced decomposition of 3-substituted-oxindole-1-carboxamides occurs mainly at light wavelengths below 600 nm, producing mainly benzoic and tenoic acids and oxindole-1-carboxamide as decomposition products. This decomposition can be avoided by preventing contact of the 3-substituted oxindole-1-carboxamide with light with a wavelength below 600 nm.

Было найдено, что красные и желтые красители эффективны при предотвращении контактирования со светом и связанного с этим фотоиндуцированного разложения 3-замещенного оксиндол-1-карбоксамида. Предпочтительными красителями являются FD & C красный N 40, FD & C красный N 3 и FD & C желтый N 6. FD & C желтый N 6 является особенно предпочтительным. Красители являются эффективными для предотвращения фотоиндуцированного разложения 3-замещенных-оксиндол-1-карбоксамидов. Предпочтительным способом является способ получения таблеток с покрытием. It has been found that red and yellow dyes are effective in preventing light contact and the associated photoinduced decomposition of 3-substituted oxindole-1-carboxamide. Preferred dyes are FD & C red N 40, FD & C red N 3 and FD & C yellow N 6. FD & C yellow N 6 is particularly preferred. Dyes are effective in preventing the photo-induced decomposition of 3-substituted-oxindole-1-carboxamides. A preferred method is a method for producing coated tablets.

Пленочные покрытия фармацевтических таблеток являются хорошо известными в этой области и описаны, например, в патентах США 4828841, 3981948 и 3802896. Пленочные материалы для покрытия, такие, как белый Opadry, Opadry 11, Surelease, Aguacout и Eudragit, которые являются пригодными для композиции с выбранными красителями, являются коммерчески доступными из Colorcon, West Point, PA; FMC Corp., Philadelphia, PA; Phom Pharma соответственно. Film coatings for pharmaceutical tablets are well known in the art and are described, for example, in US Pat. selected dyes are commercially available from Colorcon, West Point, PA; FMC Corp., Philadelphia, PA; Phom Pharma respectively.

Красители могут быть также введены с состав желатиновых капсул, которые затем наполняют оксиндолом. Технология приготовления капсул хорошо известна для специалистов в этой области. Капсулы, включающие выбранные красители, являются коммерчески доступными из Elanco Shinogi, Indianopolis, IN and Capsugel, Greenwood Sl. Известно введение затеняющих агентов и красителей в оболочки капсул [3]. Dyes can also be introduced with the composition of gelatin capsules, which are then filled with oxindole. Capsule preparation technology is well known to those skilled in the art. Capsules comprising selected dyes are commercially available from Elanco Shinogi, Indianopolis, IN and Capsugel, Greenwood Sl. The introduction of shading agents and dyes into capsule shells is known [3].

Количество красителя в покрытии или оболочке капсулы не является критическим, за исключением того, что должно быть введено достаточное количество красителя для поглощения любого падающего света. Мы нашли, что 1,2 - 2,8 мг/таблетку желтого красителя N 6 предотвращает разложение, в то время как в оболочках капсул 0,28 - 0,5 мг/капсулу обеспечивает фотостабильность. The amount of dye in the coating or shell of the capsule is not critical, except that a sufficient amount of dye must be added to absorb any incident light. We found that 1.2 - 2.8 mg / tablet of yellow dye N 6 prevents decomposition, while in capsule shells 0.28 - 0.5 mg / capsule provides photostability.

Типичный состав таблеток с покрытием этого изобретения может быть приготовлен следующим образом:
Компонент - мг/таблетку
Оксиндол-1-карбоксамид - 21,74
Klucel - 6,00
Лактоза, безводная - 122,26
Компонент - мг/таблетку
Ac-Di-Sol - 6,00
Avicel PH 102 - 40,00
Стеарат магния - 3,60
Лаурилсульфат натрия - 0,40
Общий вес (сердцевины) - 200,00
Белый Opadry (YS-5-7068)a - 10,00
Дистиллированная вода -
Желтый N 6 пигмент (39% чистоты)b - 1,15
Общий вес таблетки, покрытой пленкой - 211,15
а Для партий, которые будут покрыты пленкой.A typical composition of the coated tablets of this invention can be prepared as follows:
Component - mg / tablet
Oxindole-1-carboxamide - 21.74
Klucel - 6.00
Lactose, anhydrous - 122.26
Component - mg / tablet
Ac-Di-Sol - 6.00
Avicel PH 102 - 40.00
Magnesium Stearate - 3.60
Sodium Lauryl Sulfate - 0.40
Total weight (core) - 200.00
White Opadry (YS-5-7068) a - 10.00
Distilled water -
Yellow N 6 pigment (39% pure) b - 1.15
The total weight of the film-coated tablet is 211.15
a For batches to be covered with film.

b Для партии, которая будет содержать краситель. b For a batch that will contain dye.

Следующие примеры представлены для иллюстрации, но не ограничивают объема изобретения, которое определяется формулой изобретения. The following examples are presented to illustrate, but do not limit the scope of the invention, which is defined by the claims.

Пример 1. Покрытые таблетки. Example 1. Coated tablets.

Сердцевину таблетки 5-хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид (600 г) готовят, используя состав, описанный выше. The core of a 5-chloro-2,3-dihydro-3- (hydroxy-2-thienylmethylene) -2-oxo-1H-indole-1-carboxamide tablet (600 g) was prepared using the composition described above.

Оранжевый Opadry, содержащий желтый краситель N 6, полученный из Colorcon, West Point, PA (144 г) суспендируют в 816 мл воды. Состав для сердцевины таблетки перегружают в машину для покрытия Hi Coater HCT30 и выдерживают при 42oC в то время, как подают суспензию Opadry.An orange Opadry containing N 6 yellow dye obtained from Colorcon, West Point, PA (144 g) was suspended in 816 ml of water. The tablet core composition is loaded onto a Hi Coater HCT30 coating machine and kept at 42 ° C. while an Opadry suspension is supplied.

Партию из двух покрытых и одной непокрытой таблеток 5-хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамид (формулы 1, X=Cl, Y=H) нагревают до 30 и 50oC и выдерживают в освещенном кабинете в течение 6 недель. Сердцевина таблеток была идентичной для всех трех партий. Покрытые таблетки отличались только количеством желтого красителя N 6 в пленке для покрытия. Интенсивность освещенности кабинета составляла 400 св на квадратный дюйм (св) в центре и 300 св по бокам кабинета, который поддерживали при комнатной температуре.A batch of two coated and one uncoated tablets of 5-chloro-2,3-dihydro-3- (hydroxy-2-thienylmethylene) -2-oxo-1H-indole-1-carboxamide (formula 1, X = Cl, Y = H ) heated to 30 and 50 o C and kept in a lighted office for 6 weeks. The core of the tablets was identical for all three batches. Coated tablets differed only in the amount of yellow dye N 6 in the film for coating. The illumination intensity of the cabinet was 400 St. per square inch (s) in the center and 300 St. on the sides of the cabinet, which was maintained at room temperature.

Внешний вид образцов, хранившихся при 30 и 50oC, не отличался от внешнего вида образцов хранившихся при 5oC. Отслаивания пленочного покрытия не наблюдали ни для каких таблеток. Были проведены следующие визуальные наблюдения на образцах, хранившихся в освещенном кабинете в течение 6 недель:
Партия 1 (сердцевина): - Небольшое потемнение, коричневые пятна (по сравнению с контролем при 5oC)
Партия 2 (покрытые): - Небольшое обесцвечивание (по сравнению с контролем при 5oC)
Партия 3 (покрытые): - Небольшое обесцвечивание (по сравнению с контролем при 5oC)
Результаты ЖХ анализа для этих партий суммированы в приведенной таблице. Все образцы анализировали по три раза. Значение величин анализа для непокрытых таблеток были близки к предполагаемой величине 100 мг/г. Уровни тиофен-2-карбоновой кислоты, 6-хлор-1H-хиназолин-2,4-диона, тиофен-2-карбоновой кислоты, 1-карбамоил-5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-илового эфира, 6-хлор-2-гидрокси-хиназолин-4-карбоновой кислоты и неизвестного N 3 для непокрытых таблеток значительно увеличивались в освещенном кабинете (по сравнению с контролем при 5oC). Значительного разложения не наблюдали для сердцевины таблеток, хранившихся при 5, 30 или 50oC.The appearance of the samples stored at 30 and 50 o C did not differ from the appearance of the samples stored at 5 o C. Peeling of the film coating was not observed for any tablets. The following visual observations were performed on samples stored in a lighted cabinet for 6 weeks:
Party 1 (core): - Slight darkening, brown spots (compared to control at 5 o C)
Party 2 (coated): - Slight discoloration (compared to control at 5 o C)
Party 3 (coated): - Slight discoloration (compared to control at 5 o C)
The results of LC analysis for these batches are summarized in the table below. All samples were analyzed three times. The value of the assay values for uncoated tablets was close to the estimated value of 100 mg / g. The levels of thiophene-2-carboxylic acid, 6-chloro-1H-quinazolin-2,4-dione, thiophene-2-carboxylic acid, 1-carbamoyl-5-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl ester, 6-chloro-2-hydroxy-quinazolin-4-carboxylic acid and unknown N 3 for uncoated tablets increased significantly in an illuminated cabinet (compared to the control at 5 o C). Significant decomposition was not observed for the core tablets stored at 5, 30 or 50 o C.

Значительного разложения не наблюдали для покрытых таблеток, хранившихся при 5, 30 или 50oC, или в освещенном кабинете. Через 6 недель уровни разложения образцов в освещенном кабинете были приблизительно одинаковыми для обеих партий покрытых таблеток. Результаты приведенных испытаний показаны в таблице.Significant decomposition was not observed for coated tablets stored at 5, 30, or 50 ° C. or in a lighted cabinet. After 6 weeks, the levels of decomposition of the samples in the lighted cabinet were approximately the same for both batches of coated tablets. The results of the tests are shown in the table.

Пример 2. Капсулы
Состав на основе соединения формулы 1, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет тиенил, готовят из следующих компонентов:
Компонент - мг/единица
Натриевое соединение формулы 1 - 128,205
Лактоза, безводная - 159,795
Предварительно желированный крахмал - 112,500
Кроскормеллоза натрия - 9,000
Стеарат магния - 9,00
Приведенные выше ингредиенты смешивали и часть барабана уплотняли, затем вальцевали и повторно смешивали с оставшимися ингредиентами, замасливали и капсулировали в желатиновые капсулы, полученные из Capsygel, a division Warner-Lambert Company. Предпочтительный замасливатель представляет собой лаурилсульфат натрия. Капсулы содержали 0,2651% FD & C желтого красителя от общего сухого веса капсулы и 0,1768% в покрывающей части.Example 2. Capsules
A composition based on a compound of formula 1, wherein X is Cl, Y is H, and R is thienyl, prepared from the following components:
Component - mg / unit
The sodium compound of formula 1 is 128.205
Lactose, anhydrous - 159.795
Pre-gelled Starch - 112,500
Croscormellose Sodium - 9,000
Magnesium Stearate - 9.00
The above ingredients were mixed and a portion of the drum was compacted, then rolled and re-mixed with the remaining ingredients, oiled and encapsulated in gelatin capsules obtained from Capsygel, a division of the Warner-Lambert Company. A preferred lubricant is sodium lauryl sulfate. Capsules contained 0.2651% FD & C yellow dye of the total dry weight of the capsule and 0.1768% in the coating part.

Было найдено, что капсулы, приготовленные таким образом, обеспечивают фотостабильность соединению формулы 1. It was found that capsules prepared in this way provide photostability to the compound of formula 1.

Claims (12)

1. Способ ингибирования фоторазложения фармацевтически активного соединения путем введения средства, поглощающего свет, отличающийся тем, что в качестве фармацевтического активного соединения используют соединение формулы I
Figure 00000013

и его енольной формы или его фармацевтически приемлемой основной соли,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F,
а в качестве средства, поглощающего свет, выбранный из группы, состоящей из желтого красителя N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, или упаковочный материал, эффективный в поглощении света.1. A method of inhibiting photodegradation of a pharmaceutically active compound by administering a light absorbing agent, characterized in that a compound of formula I is used as a pharmaceutical active
Figure 00000013

and its enol form or its pharmaceutically acceptable base salt,
where X is H, Cl or F;
Y is H or Cl;
R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl or F,
and as a light absorbing agent selected from the group consisting of yellow dye N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3, or packaging material effective in light absorption. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что X - Cl, Y - H, R - тиенил. 2. The method according to claim 1, characterized in that X is Cl, Y is H, R is thienyl. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R - 2-тиенил. 3. The method according to claim 2, characterized in that R is 2-thienyl. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая основная соль представляет натриевую соль. 4. The method according to claim 3, characterized in that the pharmaceutically acceptable base salt is a sodium salt. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что X - F, Y - Cl, R - тиенил или 4-хлортиен-2-ил. 5. The method according to claim 1, characterized in that X is F, Y is Cl, R is thienyl or 4-chlorothien-2-yl. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что представляет 4-хлортиен-2-ил. 6. The method according to claim 5, characterized in that it is 4-chlorothien-2-yl. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что X представляет H, Y представляет Cl и R представляет бензил. 7. The method according to claim 1, characterized in that X represents H, Y represents Cl and R represents benzyl. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство, поглощающее свет, представляет желтый краситель N 6. 8. The method according to p. 1, characterized in that the means of absorbing light is a yellow dye N 6. 9. Таблетка, содержащая фармацевтически активное соединение и средство, поглощающее свет, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой, включающей в качестве средства, поглощающего свет краситель, выбранный из группы: желтый краситель N 6, красный краситель N 40, красный краситель N 3, желтый пигмент N 6, красный пигмент N 40, красный пигмент N 3 в количестве достаточном для ингибирования фоторазложения фармацевтически активного соединения, а в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I
Figure 00000014

или его фармацевтически приемлемой основной соли,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил каждый, необязательно замещенный Cl, или F.9. A tablet containing a pharmaceutically active compound and a light absorbing agent, characterized in that it is coated with a dye selected from the group as a light absorbing agent: yellow dye N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40, red pigment N 3 in an amount sufficient to inhibit the photodegradation of the pharmaceutically active compound, and as an active compound it contains a compound of formula I
Figure 00000014

or a pharmaceutically acceptable base salt thereof,
where X is H, Cl or F;
Y is H or Cl;
R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl, or F. 10. Таблетка по п. 9, отличающаяся тем, что покрытие содержит желтый краситель N 6. 10. The tablet according to claim 9, characterized in that the coating contains a yellow dye N 6. 11. Капсула, содержащая фармацевтически активное соединение и оболочку, включающую краситель, поглощающий свет, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I
Figure 00000015

или его фармацевтически приемлемую основную соль,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F,
а в качестве красителя - выбранный из группы: желтый краситель N 6, красный краситель N 40, красный краситель N 3, желтый пигмент N 6, красный пигмент N 40 и красный пигмент N 3 в количестве, достаточном для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.11. Capsule containing a pharmaceutically active compound and a shell comprising a light absorbing dye, characterized in that it contains a compound of formula I as an active compound
Figure 00000015

or a pharmaceutically acceptable base salt thereof,
where X is H, Cl or F;
Y is H or Cl;
R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl or F,
and as a dye, selected from the group: yellow dye N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3 in an amount sufficient to inhibit photodegradation of the specified pharmaceutically active ingredient. 12. Капсула по п.11, отличающаяся тем, что указанная оболочка капсулы содержит желтый краситель N 6. 12. The capsule according to claim 11, characterized in that said capsule shell contains a yellow dye N 6.
RU96108120A 1995-04-24 1995-04-24 Method of inhibition, tablet and capsule RU2109510C1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000287 WO1996033701A1 (en) 1995-04-24 1995-04-24 Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles
IBPCT/IB95/00287 1995-04-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2109510C1 true RU2109510C1 (en) 1998-04-27
RU96108120A RU96108120A (en) 1998-07-10

Family

ID=36997502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96108120A RU2109510C1 (en) 1995-04-24 1995-04-24 Method of inhibition, tablet and capsule

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0827399A1 (en)
JP (1) JPH10506635A (en)
KR (1) KR100189585B1 (en)
CN (1) CN1053667C (en)
AP (1) AP607A (en)
AR (1) AR002728A1 (en)
AU (1) AU692378B2 (en)
BG (1) BG100531A (en)
BR (1) BR9602024A (en)
CO (1) CO4700418A1 (en)
FI (1) FI973988A0 (en)
HR (1) HRP960194A2 (en)
HU (1) HU216544B (en)
IL (1) IL117969A0 (en)
IS (1) IS4339A (en)
MA (1) MA23848A1 (en)
NO (1) NO961622L (en)
NZ (1) NZ286432A (en)
OA (1) OA10286A (en)
PE (1) PE34397A1 (en)
RO (1) RO113305B1 (en)
RU (1) RU2109510C1 (en)
SG (1) SG64924A1 (en)
SI (1) SI9600133A (en)
SK (1) SK51296A3 (en)
TR (1) TR199600300A2 (en)
UA (1) UA42739C2 (en)
WO (1) WO1996033701A1 (en)
YU (1) YU25096A (en)
ZA (1) ZA963210B (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019132959A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Kraft Foods Group Brands Llc Improved oxidative stability of oil-in-water emulsions using natural stabilizers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT59592A (en) * 1990-07-20 1992-06-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for the preparation of solid medical products
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. RU 2017729 С (Пфайзер Инк.), 15.08.94, A 61 K 31/40. 2. DE 3526546 А1 (R.P.Scherer GmbH), 29.01.87, A 61 K 9/48. 3. US 3784684 А (Friedrich Bossert и др.), 08.01.74, колонка 3, A 61 J 3/07. 4. JP 60-105611 А (Nippon Chemipher K.K.), 11.06.85, A 61 K 9/48. 5. *

Also Published As

Publication number Publication date
AP607A (en) 1997-08-27
UA42739C2 (en) 2001-11-15
SK51296A3 (en) 1997-04-09
FI973988A (en) 1997-10-17
HRP960194A2 (en) 1998-02-28
IL117969A0 (en) 1996-08-04
WO1996033701A1 (en) 1996-10-31
NO961622D0 (en) 1996-04-23
BR9602024A (en) 1998-10-06
EP0827399A1 (en) 1998-03-11
NZ286432A (en) 1998-05-27
NO961622L (en) 1996-10-25
RO113305B1 (en) 1998-06-30
AR002728A1 (en) 1998-04-29
HU9601057D0 (en) 1996-06-28
IS4339A (en) 1996-10-25
AP9600787A0 (en) 1996-04-30
SI9600133A (en) 1996-10-31
AU692378B2 (en) 1998-06-04
HUP9601057A2 (en) 1997-04-28
CN1139110A (en) 1997-01-01
MA23848A1 (en) 1996-12-31
CO4700418A1 (en) 1998-12-29
AU5085196A (en) 1996-11-07
KR960037656A (en) 1996-11-19
FI973988A0 (en) 1997-10-17
TR199600300A2 (en) 1996-11-21
OA10286A (en) 1997-09-19
CN1053667C (en) 2000-06-21
BG100531A (en) 1997-06-30
SG64924A1 (en) 1999-05-25
JPH10506635A (en) 1998-06-30
YU25096A (en) 1998-08-14
HUP9601057A3 (en) 1997-05-28
ZA963210B (en) 1997-10-23
HU216544B (en) 1999-07-28
PE34397A1 (en) 1997-09-29
KR100189585B1 (en) 1999-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3254219B2 (en) Stable oral CI-981 formulation and process for its preparation
RU2426530C2 (en) Hard medication
FI92904C (en) Process for the preparation of a pharmaceutical composition for oral administration and controlled release of the active substance
FR2684876A1 (en) STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING HMG - COA REDUCTASE - INHIBITING COMPOUND AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
CA2501587C (en) Solid preparation having phase containing insulin sensitizer and another active ingredient uniformly mixed
JPWO2005099760A1 (en) Solid preparation
NL193440C (en) Pharmaceutical preparation with analgesic effect.
BG63329B1 (en) Pharmaceutical formulations containing ibuprofen and codeine
KR20100012105A (en) Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
MXPA04011801A (en) Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release.
FR2931677A1 (en) ASSOCIATION OF A PARTIAL NICOTINIC RECEPTOR AGONIST AND AN ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITOR, COMPOSITION CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS
RU2109510C1 (en) Method of inhibition, tablet and capsule
CA2003478A1 (en) Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
RU2292891C2 (en) Pharmaceutical composition possessing anti-hyperlipidemic activity
US5789407A (en) Method of treating depression with certain triazine derivatives
AU780341B2 (en) Novel pharmaceutical combination with analgesic action containing paracetamol and buspirone
AU620658B2 (en) Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives
US4333945A (en) Thiazoline and imidazoline derivatives useful as minor tranquilizers
GB2206491A (en) Anti-anxiogenic compositions containing dioxopiperidine derivatives
US5177086A (en) Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives
RU96108120A (en) METHOD OF INHIBITION, TABLET AND CAPSULE
MXPA97008155A (en) Inhibition of the photo-composition of 2-oxindoles 3-substitute
TH11684B (en) Stable pharmaceutical mixtures containing HMG-CoA reductase inhibitors.