RU2109510C1 - Method of inhibition, tablet and capsule - Google Patents
Method of inhibition, tablet and capsule Download PDFInfo
- Publication number
- RU2109510C1 RU2109510C1 RU96108120A RU96108120A RU2109510C1 RU 2109510 C1 RU2109510 C1 RU 2109510C1 RU 96108120 A RU96108120 A RU 96108120A RU 96108120 A RU96108120 A RU 96108120A RU 2109510 C1 RU2109510 C1 RU 2109510C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dye
- red
- yellow
- thienyl
- pigment
- Prior art date
Links
- 0 CC(C1C)C(C=O)C2=C1C=C(*)C(*)C2 Chemical compound CC(C1C)C(C=O)C2=C1C=C(*)C(*)C2 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фоторазложению определенных 3-замещенных-2-оксиндол-1-карбоксамидов формулы
,
и их фармацевтически приемлемых основных солей, где X представляет H, Cl или F; Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F.The invention relates to the photodegradation of certain 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides of the formula
,
and their pharmaceutically acceptable basic salts, where X represents H, Cl or F; Y represents H or Cl; and R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl or F.
Патент США 4569942 раскрывает некоторые 2-оксиндол-1-карбоксамиды формулы
,
где
X представляет H, фтор, хлор, бром, (C1-C4)алкил, (C3-C7) циклоалкил, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, трифторметил, (C1-C4) алкилсульфинил, (C1-C4) алкилсульфонил, нитро, фенил, (C2-C4) алконоил, бензоил, теноил, (C1-C4) алканамидо, бензамидо или N, N - диалкильсульфамоил, содержащий 1 - 3 атомов углерода в каждом из указанных алкилов, Y представляет H, фтор, хлор, бром. (C1-C4) алкил, (C3-C7) циклоалкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4)алкилтио и трифторметил; R1 представляет (C1-C6) алкил, (C3-C7) циклоалкил, (C4-C7) циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, фенилалкил, содержащий 1 - 3 атомов углерода в указанном алкиле, (замещенный фенил)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, (замещенный фенокси)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, (тиофенокси)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, нафтил, бицикло- 2.2.1 гептан-2-ил, бицикло 2.2.1 гепт-5-ен-2-ил или -(CH2)n-Q-R; равно 0, 1 или 2; 0 представленный радикал, полученный из фурана, тиофена, пиррола, пиразола, имидазола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2,5-тиадиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, пиридина, пиридина, пиразина, бензо[b] фурана, и бензо[b]тиофена; и R2 представляет (C1-C6)алкил, (C3-C7) циклоалкил, бензил, фурил, тиенил, пиридил или
,
где
R3 и R4 каждый представляет H, фтор, хлор, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси или трифторметил. Указанный патент также раскрывает тот факт, что указанные 2-оксиндол-1-карбоксамиды являются ингибиторами циклооксигеназы и липогеназы, обладают анальгезирующей активностью у млекопитающих и являются пригодными при лечении болевых и смягчающих боль симптомов хронических нарушений, таких, как воспаление и боль, связанная с ревматоидными артритами и остеоартритами.U.S. Patent 4,569,942 discloses certain 2-oxindole-1-carboxamides of the formula
,
Where
X represents H, fluoro, chloro, bromo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, nitro, phenyl, (C 2 -C 4 ) alkonoyl, benzoyl, tenoyl, (C 1 -C 4 ) alkanamido, benzamido or N, N - dialkylsulfamoyl, containing 1 to 3 carbon atoms in each of these alkyls, Y represents H, fluoro, chloro, bromo. (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio and trifluoromethyl; R 1 represents (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl containing 1 to 3 carbon atoms in said alkyl, (substituted phenyl ) alkyl containing 1 to 3 carbon atoms in said alkyl, (substituted phenoxy) alkyl containing 1 to 3 carbon atoms in said alkyl, (thiophenoxy) alkyl containing 1 to 3 carbon atoms in said alkyl, naphthyl, bicyclo 2.2. 1 heptan-2-yl, bicyclo 2.2.1 hept-5-en-2-yl or - (CH 2 ) n -QR; equal to 0, 1 or 2; 0 represents a radical derived from furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridine, pyridine, pyrazine, benzo [b] furan, and benzo [b] thiophene; and R 2 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, benzyl, furyl, thienyl, pyridyl or
,
Where
R 3 and R 4 each represents H, fluoro, chloro, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or trifluoromethyl. This patent also discloses the fact that these 2-oxindole-1-carboxamides are cyclooxygenase and lipogenase inhibitors, have analgesic activity in mammals, and are useful in the treatment of pain and pain-relieving symptoms of chronic disorders such as inflammation and pain associated with rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
Патент США 4556672 раскрывает некоторые 3-ацил-замещенные-2-оксиндол-1-карбоксамиды формулы
,
где
X, Y b R1 имеют значения, как описано выше для соединений патента США 4569942.US 4,556,672 discloses certain 3-acyl-substituted-2-oxindole-1-carboxamides of the formula
,
Where
X, Y b R 1 have the meanings as described above for compounds of US patent 4569942.
Патент США 4861794 раскрывает применение соединений формулы
,
и их фармацевтически приемлемых основных солей, где X представляет H, Cl или F, Y представляет H или C; и R представляет бензил или тиенил для ингибирования биосинтеза интерлейкина-1 (1L-1) и для лечения нарушений и дисфункций опосредованных 1L-1.US patent 4861794 discloses the use of compounds of the formula
,
and pharmaceutically acceptable base salts thereof, wherein X is H, Cl or F, Y is H or C; and R is benzyl or thienyl for inhibiting the biosynthesis of interleukin-1 (1L-1) and for treating disorders and dysfunctions mediated by 1L-1.
Данное изобретение относится к способу ингибирования фоторазложения соединения формулы 1;
,
и его енольной формы или его фармацевтически приемлемых солей; где X представляет H, Cl, или F, Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанного фоторазложения, возникающего от испускаемого света из источника света, которое включает введение средства, поглощающего свет между указанным соединением и указанным источником света.This invention relates to a method for inhibiting the photodegradation of a compound of formula 1;
,
and its enol form or its pharmaceutically acceptable salts; where X represents H, Cl, or F, Y represents H or Cl; and R is benzyl or thienyl each optionally substituted with Cl, or F; the specified photodegradation arising from the emitted light from the light source, which includes the introduction of means that absorb light between the specified connection and the specified light source.
В предпочтительном способе этого изобретения указанное средство, поглощающее свет, представляет краситель, выбранный из группы, состоящей из желтого N 6, красного N 40, красного N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3. In a preferred method of this invention, said light absorbing agent is a dye selected from the group consisting of yellow N 6, red N 40, red N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3.
В другом предпочтительном способе этого изобретения указанное средство, поглощающее свет, представляет желтый краситель N 6. In another preferred method of this invention, said light absorbing agent is N 6 yellow.
В другом варианте это изобретение относится к таблетке, содержащей фармацевтически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы
,
или его фармацевтически приемлемой основной соли, где X представляет H, Cl, или F, Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанной таблетке, которая покрыта составом, содержащим достаточное количество желтого красителя N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, достаточное для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.In another embodiment, this invention relates to a tablet containing a pharmaceutically active ingredient selected from a compound of the formula
,
or a pharmaceutically acceptable base salt thereof, wherein X is H, Cl, or F, Y is H or Cl; and R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl, or F; the specified tablet, which is coated with a composition containing a sufficient amount of yellow dye N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3, sufficient to inhibit photodegradation of the specified pharmaceutically active ingredient.
В предпочтительном варианте это изобретение включает таблетку с покрытием, где указанное покрытие содержит желтый краситель N 6 в количестве, достаточном для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента. In a preferred embodiment, this invention includes a coated tablet, wherein said coating contains a yellow dye N 6 in an amount sufficient to inhibit photodegradation of said pharmaceutically active ingredient.
В другом предпочтительном варианте это изобретение включает капсулу, содержащую фармацевтически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы
,
или его фармацевтически приемлемой основной соли, где X представляет H, Cl, или F; Y - H или Cl; и R - бензил или тиенил каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанную оболочку капсулы, содержащую количество желтого красителя, N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, достаточное для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.In another preferred embodiment, this invention includes a capsule containing a pharmaceutically active ingredient selected from a compound of the formula
,
or a pharmaceutically acceptable base salt thereof, wherein X is H, Cl, or F; Y is H or Cl; and R is benzyl or thienyl each optionally substituted with Cl, or F; said capsule shell containing an amount of yellow dye, N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3, sufficient to inhibit photodegradation of said pharmaceutically active ingredient.
,
и их енольные формы
,
и их фармацевтически приемлемые основные соли, где X представляет H, Cl или F; Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F; а их получение раскрывают в патентах США 4556672 и 5290802, которые вводятся здесь ссылкой. Было найдено, что эти соединения являются фоточувствительными и разлагаются под действием света. Это изобретение относится к способам предотвращения фоторазложения соединений формулы 1 и их енольных форм за счет ингибирования света при контактировании с указанными соединениями. ,
and their enol forms
,
and pharmaceutically acceptable base salts thereof, wherein X is H, Cl or F; Y represents H or Cl; and R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl or F; and their preparation is disclosed in US Pat. Nos. 4,556,672 and 5,290,802, which are incorporated herein by reference. It was found that these compounds are photosensitive and decompose under the influence of light. This invention relates to methods for preventing photodegradation of compounds of the formula 1 and their enol forms by inhibiting light upon contact with said compounds.
Термин "источник света", как он использован в пределах данного описания, обозначает солнечный свет или любой искусственный источник света, который продуцирует свет с длинами волн короче 600 нм Термин "средство, поглощающее свет" обозначает материалы, которые блокируют полностью или большую часть длин волн света, такие, как матовое стекло или металлы; или материалы, которые поглощают свет с длинами волн ниже 600 нм, такие, как ультрафиолетовые стабилизаторы или красители. The term "light source", as used herein, means sunlight or any artificial light source that produces light with wavelengths shorter than 600 nm. The term "light absorbing agent" means materials that block all or most of the wavelengths. lights such as frosted glass or metals; or materials that absorb light with wavelengths below 600 nm, such as ultraviolet stabilizers or dyes.
Средство, поглощающее свет, может быть использовано в упаковочных материалах, таких, как блистерные упаковки, саше и бутыли. Химические средства, поглощающие свет, такие, как ультрафиолетовые стабилизаторы, могут быть введены в упаковочный материал, включающий блистерные упаковки, саше или бутыли, или предпочтительно вводят в оболочку капсулы или в покрытие или таблетки. Химические средства, поглощающие свет, могут быть также смешаны непосредственно с активным ингредиентом до его таблетирования или введения в оболочку капсулы. The light absorbing agent can be used in packaging materials, such as blister packs, sachets and bottles. Light absorbing chemicals, such as ultraviolet stabilizers, can be incorporated into packaging material including blister packs, sachets or bottles, or are preferably introduced into the capsule shell or coating or tablets. Light absorbing chemicals can also be mixed directly with the active ingredient prior to tabletting or incorporation into the capsule shell.
"Ингибирование фоторазложения" обозначают статистически значительное снижение в образовании индуцированных светом продуктов разложения, описанных ниже. "Inhibition of photodegradation" means a statistically significant decrease in the formation of light-induced decomposition products described below.
Способы ингибирования фоторазложения, описанные ниже, предпочтительно представляют здесь те способы, в которых используют соединение формулы I, приведенное выше, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет тиенил; те, где X представляет F; Y представляет Cl; и R представляет тиенил или 4-хлортиен-2-ил; те, где X представляет H; Y представляет Cl и R представляет бензил. Особенно предпочтительными являются способы, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет 2-тиенил. Соединения формулы 1 могут существовать в их енольной формы; все такие енольные формы и их соли рассматриваются в этом изобретении. The methods for inhibiting photodegradation described below are preferably those methods that use a compound of formula I above, wherein X is Cl, Y is H and R is thienyl; those where X represents F; Y represents Cl; and R is thienyl or 4-chlorothien-2-yl; those where X represents H; Y represents Cl and R represents benzyl. Particularly preferred are methods wherein X is Cl, Y is H, and R is 2-thienyl. The compounds of formula 1 may exist in their enol form; all such enol forms and their salts are contemplated by this invention.
Как раскрыто в патентах США 4556672 и 5290802, соединения, защищенные этим изобретением, представляют кислые и основные формы солей. Все такие соли находятся в пределах объема изобретения и могут быть получены как описано в упомянутых патентах. Такие пригодные соли в пределах объема этого изобретения включают соли органического и неорганического типа и включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные с аммиаком, органическими аминами, гидроокисями щелочных металлов, карбонатами щелочных металлов, бикарбонатами щелочных металлов, гидридами щелочных металлов, алкоксидами щелочных металлов, гидроокисями щелочноземельных металлов, карбонатами щелочноземельных металлов, гидридами щелочноземельных металлов и алкоксидами щелочноземельных металлов. Характерные примеры оснований, которые образуют такие основные соли, включают аммиак, первичные амины, такие, как н-пропиламин, н-бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин, п-толуидин, этанолами и глюкамин; вторичные амины, как диэтиламин, диэтаноламин, N-метилглюкамин, N-метиланилин, морфолин, пирролидин, пиперидин; третичные амины, такие, как триэтиламин, триэтаноламин, N,N-диметиланилин, N-этилпиперидин и N-метилформолин; гидроокиси такие, как гидроокись натрия; алкоксиды, такие, как этоксид натрия и метоксид калия; гидриды, такие, как гидрид кальция и гидрид натрия; и карбонаты, такие, как карбонат натрия калия и карбонат натрия. Предпочтительные соли представляют соли натрия, калия, аммония, этаноламина, диэтаноламина и триэтанолами. Особенно предпочтительными являются соли натрия. Соединения, к которыми применимо изобретение, включают сольваты, такие, как гемигидраты и моногидраты соединений, описанных выше. As disclosed in US Pat. Nos. 4,556,672 and 5,290,802, the compounds protected by this invention are acidic and basic forms of salts. All such salts are within the scope of the invention and can be prepared as described in the mentioned patents. Such suitable salts within the scope of this invention include salts of the organic and inorganic type and include, but are not limited to, salts obtained with ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides , alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal hydrides and alkaline earth metal alkoxides. Representative examples of the bases that form such basic salts include ammonia, primary amines, such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, ethanol and glucamine; secondary amines such as diethylamine, diethanolamine, N-methylglucamine, N-methylaniline, morpholine, pyrrolidine, piperidine; tertiary amines, such as triethylamine, triethanolamine, N, N-dimethylaniline, N-ethylpiperidine and N-methylformolin; hydroxides such as sodium hydroxide; alkoxides, such as sodium ethoxide and potassium methoxide; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride; and carbonates, such as potassium sodium carbonate and sodium carbonate. Preferred salts are sodium, potassium, ammonium, ethanolamine, diethanolamine and triethanol salts. Especially preferred are sodium salts. Compounds to which the invention is applicable include solvates, such as hemihydrates and monohydrates of the compounds described above.
Фотоиндуцированное разложение 3-замещенных-оксиндол-1-карбоксамидов имеет место главным образом при длинах волн света ниже 600 нм, продуцируя в качестве продуктов разложения в основном бензойную и тенойную кислоты и оксиндол-1-карбоксамид. Этого разложения можно избежать за счет предохранения от контактирования 3-замещенного оксиндол-1-карбоксамида со светом с длиной волны ниже 600 нм. Photoinduced decomposition of 3-substituted-oxindole-1-carboxamides occurs mainly at light wavelengths below 600 nm, producing mainly benzoic and tenoic acids and oxindole-1-carboxamide as decomposition products. This decomposition can be avoided by preventing contact of the 3-substituted oxindole-1-carboxamide with light with a wavelength below 600 nm.
Было найдено, что красные и желтые красители эффективны при предотвращении контактирования со светом и связанного с этим фотоиндуцированного разложения 3-замещенного оксиндол-1-карбоксамида. Предпочтительными красителями являются FD & C красный N 40, FD & C красный N 3 и FD & C желтый N 6. FD & C желтый N 6 является особенно предпочтительным. Красители являются эффективными для предотвращения фотоиндуцированного разложения 3-замещенных-оксиндол-1-карбоксамидов. Предпочтительным способом является способ получения таблеток с покрытием. It has been found that red and yellow dyes are effective in preventing light contact and the associated photoinduced decomposition of 3-substituted oxindole-1-carboxamide. Preferred dyes are FD & C red N 40, FD & C red N 3 and FD & C yellow N 6. FD & C yellow N 6 is particularly preferred. Dyes are effective in preventing the photo-induced decomposition of 3-substituted-oxindole-1-carboxamides. A preferred method is a method for producing coated tablets.
Пленочные покрытия фармацевтических таблеток являются хорошо известными в этой области и описаны, например, в патентах США 4828841, 3981948 и 3802896. Пленочные материалы для покрытия, такие, как белый Opadry, Opadry 11, Surelease, Aguacout и Eudragit, которые являются пригодными для композиции с выбранными красителями, являются коммерчески доступными из Colorcon, West Point, PA; FMC Corp., Philadelphia, PA; Phom Pharma соответственно. Film coatings for pharmaceutical tablets are well known in the art and are described, for example, in US Pat. selected dyes are commercially available from Colorcon, West Point, PA; FMC Corp., Philadelphia, PA; Phom Pharma respectively.
Красители могут быть также введены с состав желатиновых капсул, которые затем наполняют оксиндолом. Технология приготовления капсул хорошо известна для специалистов в этой области. Капсулы, включающие выбранные красители, являются коммерчески доступными из Elanco Shinogi, Indianopolis, IN and Capsugel, Greenwood Sl. Известно введение затеняющих агентов и красителей в оболочки капсул [3]. Dyes can also be introduced with the composition of gelatin capsules, which are then filled with oxindole. Capsule preparation technology is well known to those skilled in the art. Capsules comprising selected dyes are commercially available from Elanco Shinogi, Indianopolis, IN and Capsugel, Greenwood Sl. The introduction of shading agents and dyes into capsule shells is known [3].
Количество красителя в покрытии или оболочке капсулы не является критическим, за исключением того, что должно быть введено достаточное количество красителя для поглощения любого падающего света. Мы нашли, что 1,2 - 2,8 мг/таблетку желтого красителя N 6 предотвращает разложение, в то время как в оболочках капсул 0,28 - 0,5 мг/капсулу обеспечивает фотостабильность. The amount of dye in the coating or shell of the capsule is not critical, except that a sufficient amount of dye must be added to absorb any incident light. We found that 1.2 - 2.8 mg / tablet of yellow dye N 6 prevents decomposition, while in capsule shells 0.28 - 0.5 mg / capsule provides photostability.
Типичный состав таблеток с покрытием этого изобретения может быть приготовлен следующим образом:
Компонент - мг/таблетку
Оксиндол-1-карбоксамид - 21,74
Klucel - 6,00
Лактоза, безводная - 122,26
Компонент - мг/таблетку
Ac-Di-Sol - 6,00
Avicel PH 102 - 40,00
Стеарат магния - 3,60
Лаурилсульфат натрия - 0,40
Общий вес (сердцевины) - 200,00
Белый Opadry (YS-5-7068)a - 10,00
Дистиллированная вода -
Желтый N 6 пигмент (39% чистоты)b - 1,15
Общий вес таблетки, покрытой пленкой - 211,15
а Для партий, которые будут покрыты пленкой.A typical composition of the coated tablets of this invention can be prepared as follows:
Component - mg / tablet
Oxindole-1-carboxamide - 21.74
Klucel - 6.00
Lactose, anhydrous - 122.26
Component - mg / tablet
Ac-Di-Sol - 6.00
Avicel PH 102 - 40.00
Magnesium Stearate - 3.60
Sodium Lauryl Sulfate - 0.40
Total weight (core) - 200.00
White Opadry (YS-5-7068) a - 10.00
Distilled water -
Yellow N 6 pigment (39% pure) b - 1.15
The total weight of the film-coated tablet is 211.15
a For batches to be covered with film.
b Для партии, которая будет содержать краситель. b For a batch that will contain dye.
Следующие примеры представлены для иллюстрации, но не ограничивают объема изобретения, которое определяется формулой изобретения. The following examples are presented to illustrate, but do not limit the scope of the invention, which is defined by the claims.
Пример 1. Покрытые таблетки. Example 1. Coated tablets.
Сердцевину таблетки 5-хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид (600 г) готовят, используя состав, описанный выше. The core of a 5-chloro-2,3-dihydro-3- (hydroxy-2-thienylmethylene) -2-oxo-1H-indole-1-carboxamide tablet (600 g) was prepared using the composition described above.
Оранжевый Opadry, содержащий желтый краситель N 6, полученный из Colorcon, West Point, PA (144 г) суспендируют в 816 мл воды. Состав для сердцевины таблетки перегружают в машину для покрытия Hi Coater HCT30 и выдерживают при 42oC в то время, как подают суспензию Opadry.An orange Opadry containing N 6 yellow dye obtained from Colorcon, West Point, PA (144 g) was suspended in 816 ml of water. The tablet core composition is loaded onto a Hi Coater HCT30 coating machine and kept at 42 ° C. while an Opadry suspension is supplied.
Партию из двух покрытых и одной непокрытой таблеток 5-хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамид (формулы 1, X=Cl, Y=H) нагревают до 30 и 50oC и выдерживают в освещенном кабинете в течение 6 недель. Сердцевина таблеток была идентичной для всех трех партий. Покрытые таблетки отличались только количеством желтого красителя N 6 в пленке для покрытия. Интенсивность освещенности кабинета составляла 400 св на квадратный дюйм (св) в центре и 300 св по бокам кабинета, который поддерживали при комнатной температуре.A batch of two coated and one uncoated tablets of 5-chloro-2,3-dihydro-3- (hydroxy-2-thienylmethylene) -2-oxo-1H-indole-1-carboxamide (formula 1, X = Cl, Y = H ) heated to 30 and 50 o C and kept in a lighted office for 6 weeks. The core of the tablets was identical for all three batches. Coated tablets differed only in the amount of yellow dye N 6 in the film for coating. The illumination intensity of the cabinet was 400 St. per square inch (s) in the center and 300 St. on the sides of the cabinet, which was maintained at room temperature.
Внешний вид образцов, хранившихся при 30 и 50oC, не отличался от внешнего вида образцов хранившихся при 5oC. Отслаивания пленочного покрытия не наблюдали ни для каких таблеток. Были проведены следующие визуальные наблюдения на образцах, хранившихся в освещенном кабинете в течение 6 недель:
Партия 1 (сердцевина): - Небольшое потемнение, коричневые пятна (по сравнению с контролем при 5oC)
Партия 2 (покрытые): - Небольшое обесцвечивание (по сравнению с контролем при 5oC)
Партия 3 (покрытые): - Небольшое обесцвечивание (по сравнению с контролем при 5oC)
Результаты ЖХ анализа для этих партий суммированы в приведенной таблице. Все образцы анализировали по три раза. Значение величин анализа для непокрытых таблеток были близки к предполагаемой величине 100 мг/г. Уровни тиофен-2-карбоновой кислоты, 6-хлор-1H-хиназолин-2,4-диона, тиофен-2-карбоновой кислоты, 1-карбамоил-5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-илового эфира, 6-хлор-2-гидрокси-хиназолин-4-карбоновой кислоты и неизвестного N 3 для непокрытых таблеток значительно увеличивались в освещенном кабинете (по сравнению с контролем при 5oC). Значительного разложения не наблюдали для сердцевины таблеток, хранившихся при 5, 30 или 50oC.The appearance of the samples stored at 30 and 50 o C did not differ from the appearance of the samples stored at 5 o C. Peeling of the film coating was not observed for any tablets. The following visual observations were performed on samples stored in a lighted cabinet for 6 weeks:
Party 1 (core): - Slight darkening, brown spots (compared to control at 5 o C)
Party 2 (coated): - Slight discoloration (compared to control at 5 o C)
Party 3 (coated): - Slight discoloration (compared to control at 5 o C)
The results of LC analysis for these batches are summarized in the table below. All samples were analyzed three times. The value of the assay values for uncoated tablets was close to the estimated value of 100 mg / g. The levels of thiophene-2-carboxylic acid, 6-chloro-1H-quinazolin-2,4-dione, thiophene-2-carboxylic acid, 1-carbamoyl-5-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl ester, 6-chloro-2-hydroxy-quinazolin-4-carboxylic acid and unknown N 3 for uncoated tablets increased significantly in an illuminated cabinet (compared to the control at 5 o C). Significant decomposition was not observed for the core tablets stored at 5, 30 or 50 o C.
Значительного разложения не наблюдали для покрытых таблеток, хранившихся при 5, 30 или 50oC, или в освещенном кабинете. Через 6 недель уровни разложения образцов в освещенном кабинете были приблизительно одинаковыми для обеих партий покрытых таблеток. Результаты приведенных испытаний показаны в таблице.Significant decomposition was not observed for coated tablets stored at 5, 30, or 50 ° C. or in a lighted cabinet. After 6 weeks, the levels of decomposition of the samples in the lighted cabinet were approximately the same for both batches of coated tablets. The results of the tests are shown in the table.
Пример 2. Капсулы
Состав на основе соединения формулы 1, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет тиенил, готовят из следующих компонентов:
Компонент - мг/единица
Натриевое соединение формулы 1 - 128,205
Лактоза, безводная - 159,795
Предварительно желированный крахмал - 112,500
Кроскормеллоза натрия - 9,000
Стеарат магния - 9,00
Приведенные выше ингредиенты смешивали и часть барабана уплотняли, затем вальцевали и повторно смешивали с оставшимися ингредиентами, замасливали и капсулировали в желатиновые капсулы, полученные из Capsygel, a division Warner-Lambert Company. Предпочтительный замасливатель представляет собой лаурилсульфат натрия. Капсулы содержали 0,2651% FD & C желтого красителя от общего сухого веса капсулы и 0,1768% в покрывающей части.Example 2. Capsules
A composition based on a compound of formula 1, wherein X is Cl, Y is H, and R is thienyl, prepared from the following components:
Component - mg / unit
The sodium compound of formula 1 is 128.205
Lactose, anhydrous - 159.795
Pre-gelled Starch - 112,500
Croscormellose Sodium - 9,000
Magnesium Stearate - 9.00
The above ingredients were mixed and a portion of the drum was compacted, then rolled and re-mixed with the remaining ingredients, oiled and encapsulated in gelatin capsules obtained from Capsygel, a division of the Warner-Lambert Company. A preferred lubricant is sodium lauryl sulfate. Capsules contained 0.2651% FD & C yellow dye of the total dry weight of the capsule and 0.1768% in the coating part.
Было найдено, что капсулы, приготовленные таким образом, обеспечивают фотостабильность соединению формулы 1. It was found that capsules prepared in this way provide photostability to the compound of formula 1.
Claims (12)
и его енольной формы или его фармацевтически приемлемой основной соли,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F,
а в качестве средства, поглощающего свет, выбранный из группы, состоящей из желтого красителя N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, или упаковочный материал, эффективный в поглощении света.1. A method of inhibiting photodegradation of a pharmaceutically active compound by administering a light absorbing agent, characterized in that a compound of formula I is used as a pharmaceutical active
and its enol form or its pharmaceutically acceptable base salt,
where X is H, Cl or F;
Y is H or Cl;
R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl or F,
and as a light absorbing agent selected from the group consisting of yellow dye N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3, or packaging material effective in light absorption.
или его фармацевтически приемлемой основной соли,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил каждый, необязательно замещенный Cl, или F.9. A tablet containing a pharmaceutically active compound and a light absorbing agent, characterized in that it is coated with a dye selected from the group as a light absorbing agent: yellow dye N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40, red pigment N 3 in an amount sufficient to inhibit the photodegradation of the pharmaceutically active compound, and as an active compound it contains a compound of formula I
or a pharmaceutically acceptable base salt thereof,
where X is H, Cl or F;
Y is H or Cl;
R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl, or F.
или его фармацевтически приемлемую основную соль,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F,
а в качестве красителя - выбранный из группы: желтый краситель N 6, красный краситель N 40, красный краситель N 3, желтый пигмент N 6, красный пигмент N 40 и красный пигмент N 3 в количестве, достаточном для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.11. Capsule containing a pharmaceutically active compound and a shell comprising a light absorbing dye, characterized in that it contains a compound of formula I as an active compound
or a pharmaceutically acceptable base salt thereof,
where X is H, Cl or F;
Y is H or Cl;
R is benzyl or thienyl, each optionally substituted with Cl or F,
and as a dye, selected from the group: yellow dye N 6, red dye N 40, red dye N 3, yellow pigment N 6, red pigment N 40 and red pigment N 3 in an amount sufficient to inhibit photodegradation of the specified pharmaceutically active ingredient.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IB1995/000287 WO1996033701A1 (en) | 1995-04-24 | 1995-04-24 | Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles |
IBPCT/IB95/00287 | 1995-04-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2109510C1 true RU2109510C1 (en) | 1998-04-27 |
RU96108120A RU96108120A (en) | 1998-07-10 |
Family
ID=36997502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96108120A RU2109510C1 (en) | 1995-04-24 | 1995-04-24 | Method of inhibition, tablet and capsule |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0827399A1 (en) |
JP (1) | JPH10506635A (en) |
KR (1) | KR100189585B1 (en) |
CN (1) | CN1053667C (en) |
AP (1) | AP607A (en) |
AR (1) | AR002728A1 (en) |
AU (1) | AU692378B2 (en) |
BG (1) | BG100531A (en) |
BR (1) | BR9602024A (en) |
CO (1) | CO4700418A1 (en) |
FI (1) | FI973988A0 (en) |
HR (1) | HRP960194A2 (en) |
HU (1) | HU216544B (en) |
IL (1) | IL117969A0 (en) |
IS (1) | IS4339A (en) |
MA (1) | MA23848A1 (en) |
NO (1) | NO961622L (en) |
NZ (1) | NZ286432A (en) |
OA (1) | OA10286A (en) |
PE (1) | PE34397A1 (en) |
RO (1) | RO113305B1 (en) |
RU (1) | RU2109510C1 (en) |
SG (1) | SG64924A1 (en) |
SI (1) | SI9600133A (en) |
SK (1) | SK51296A3 (en) |
TR (1) | TR199600300A2 (en) |
UA (1) | UA42739C2 (en) |
WO (1) | WO1996033701A1 (en) |
YU (1) | YU25096A (en) |
ZA (1) | ZA963210B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019132959A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Kraft Foods Group Brands Llc | Improved oxidative stability of oil-in-water emulsions using natural stabilizers |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUT59592A (en) * | 1990-07-20 | 1992-06-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the preparation of solid medical products |
TW438798B (en) * | 1992-10-07 | 2001-06-07 | Pfizer | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-04-24 WO PCT/IB1995/000287 patent/WO1996033701A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-24 RU RU96108120A patent/RU2109510C1/en active
- 1995-04-24 SK SK512-96A patent/SK51296A3/en unknown
- 1995-04-24 EP EP95914494A patent/EP0827399A1/en not_active Ceased
- 1995-04-24 UA UA96041574A patent/UA42739C2/en unknown
- 1995-04-24 JP JP8532298A patent/JPH10506635A/en active Pending
-
1996
- 1996-03-07 AP APAP/P/1996/000787A patent/AP607A/en active
- 1996-03-28 AR ARP960101956A patent/AR002728A1/en unknown
- 1996-04-10 TR TR96/00300A patent/TR199600300A2/en unknown
- 1996-04-18 IL IL11796996A patent/IL117969A0/en unknown
- 1996-04-19 SG SG1996009306A patent/SG64924A1/en unknown
- 1996-04-19 IS IS4339A patent/IS4339A/en unknown
- 1996-04-22 CO CO96019210A patent/CO4700418A1/en unknown
- 1996-04-22 CN CN96105084A patent/CN1053667C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-22 RO RO96-00843A patent/RO113305B1/en unknown
- 1996-04-22 PE PE1996000275A patent/PE34397A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-04-23 BG BG100531A patent/BG100531A/en unknown
- 1996-04-23 NZ NZ286432A patent/NZ286432A/en unknown
- 1996-04-23 HU HU9601057A patent/HU216544B/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 YU YU25096A patent/YU25096A/en unknown
- 1996-04-23 HR HRPCT/IB95/00287A patent/HRP960194A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-04-23 AU AU50851/96A patent/AU692378B2/en not_active Ceased
- 1996-04-23 ZA ZA9603210A patent/ZA963210B/en unknown
- 1996-04-23 MA MA24209A patent/MA23848A1/en unknown
- 1996-04-23 KR KR1019960012356A patent/KR100189585B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 NO NO961622A patent/NO961622L/en unknown
- 1996-04-24 OA OA60821A patent/OA10286A/en unknown
- 1996-04-24 BR BR9602024A patent/BR9602024A/en active Search and Examination
- 1996-04-24 SI SI9600133A patent/SI9600133A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 FI FI973988A patent/FI973988A0/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. RU 2017729 С (Пфайзер Инк.), 15.08.94, A 61 K 31/40. 2. DE 3526546 А1 (R.P.Scherer GmbH), 29.01.87, A 61 K 9/48. 3. US 3784684 А (Friedrich Bossert и др.), 08.01.74, колонка 3, A 61 J 3/07. 4. JP 60-105611 А (Nippon Chemipher K.K.), 11.06.85, A 61 K 9/48. 5. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3254219B2 (en) | Stable oral CI-981 formulation and process for its preparation | |
RU2426530C2 (en) | Hard medication | |
FI92904C (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical composition for oral administration and controlled release of the active substance | |
FR2684876A1 (en) | STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING HMG - COA REDUCTASE - INHIBITING COMPOUND AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
CA2501587C (en) | Solid preparation having phase containing insulin sensitizer and another active ingredient uniformly mixed | |
JPWO2005099760A1 (en) | Solid preparation | |
NL193440C (en) | Pharmaceutical preparation with analgesic effect. | |
BG63329B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing ibuprofen and codeine | |
KR20100012105A (en) | Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester | |
MXPA04011801A (en) | Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release. | |
FR2931677A1 (en) | ASSOCIATION OF A PARTIAL NICOTINIC RECEPTOR AGONIST AND AN ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITOR, COMPOSITION CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS | |
RU2109510C1 (en) | Method of inhibition, tablet and capsule | |
CA2003478A1 (en) | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination | |
RU2292891C2 (en) | Pharmaceutical composition possessing anti-hyperlipidemic activity | |
US5789407A (en) | Method of treating depression with certain triazine derivatives | |
AU780341B2 (en) | Novel pharmaceutical combination with analgesic action containing paracetamol and buspirone | |
AU620658B2 (en) | Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives | |
US4333945A (en) | Thiazoline and imidazoline derivatives useful as minor tranquilizers | |
GB2206491A (en) | Anti-anxiogenic compositions containing dioxopiperidine derivatives | |
US5177086A (en) | Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives | |
RU96108120A (en) | METHOD OF INHIBITION, TABLET AND CAPSULE | |
MXPA97008155A (en) | Inhibition of the photo-composition of 2-oxindoles 3-substitute | |
TH11684B (en) | Stable pharmaceutical mixtures containing HMG-CoA reductase inhibitors. |