RU2109005C1

RU2109005C1 - Method of synthesis of 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenolic compounds and their crystalline purified forms

Info

Publication number: RU2109005C1
Application number: RU93056147A
Authority: RU
Inventors: Вильям Гибсон Томас; Стенли Эхлер Ричард
Original assignee: Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани
Priority date: 1991-03-26
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1998-04-20

Abstract

FIELD: organic chemistry and technology. SUBSTANCE: invention relates to method of synthesis of 2-alkyl-4-acyl-6-tert.-butylphenolic compounds of the chemical formula (I): $$$ where B - $$$-saturated nonsubstituted direct $$$-alkylene; Y means group taken from $$$ and -CH=C=$$$ and $$$ is taken from saturated linear or branched alkyl having 1-10 carbon atoms. Derivatives of 2-alkyl-4-acyl-6-tert.-butylphenol are synthesized in reaction mixture involving the corresponding 2-alkyl-6-tert.-butylphenol of the formula (II): $$$, corresponding carboxylic acid: Y-B-COOH and trifluoroacetic acid anhydride. EFFECT: improved method of synthesis. 9 cl

Description

Изобретение относится к способу получения некоторых 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольных соединений, у которых ацильный заместитель имеет лабильный фрагмент, с использованием модифицированной реакции Фриделя - Крафтса. The invention relates to a method for producing certain 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenol compounds in which the acyl substituent has a labile moiety using a modified Friedel-Crafts reaction.

Соединения, полезные в качестве противовоспалительных агентов, которые являются 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольными соединениями, в особенности 4-ацил-2,6-ди-трет-бутилфенольными соединениями, и их родственные производные, где 4-ацильный заместитель имеет концевой ненасыщенный фрагмент, описаны в патентах США N 4708966, 1987, N 4847303, 1989, N 4949428, 1989. Способ получения таких соединений описан в патенте США N 4982006, 1991. Compounds useful as anti-inflammatory agents which are 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenol compounds, in particular 4-acyl-2,6-di-tert-butylphenol compounds, and related derivatives thereof, where 4- the acyl substituent has a terminal unsaturated moiety as described in US Pat. Nos. 4,708,966, 1987, No. 4,847,303, 1989, No. 4,949,428, 1989. A process for preparing such compounds is described in US Pat. No. 4,982,006, 1991.

Хорошо известны реакции Фриделя - Крафтса ароматических углеводородов с галогенангидридами (галоидацилами) в присутствии катализатора, такого, как хлорид алюминия, для получения ароматических соединений, имеющих ацильный заместитель. Но когда ацильный фрагмент имеет лабильную часть, такую, как концевая ненасыщенность у рассматриваемых соединений, часто происходят побочные реакции, приводя в результате к низким выходам и низкой чистоте целевого продукта. The Friedel-Crafts reactions of aromatic hydrocarbons with halides (halides) in the presence of a catalyst, such as aluminum chloride, to produce aromatic compounds having an acyl substituent are well known. But when the acyl moiety has a labile moiety, such as the terminal unsaturation of the compounds under consideration, side reactions often occur, resulting in low yields and low purity of the target product.

Известно применение трифторуксусного ангидрида при реакции ароматического соединения и карбоновой кислоты (Теддер Дж. М. Применение трифторуксусного ангидрида и родственных соединений в органических синтезах. - Chemical Reviews, т. 55 (195),с. 787 - 827; Галли С. Ацилирование аренов и гетероаренов in situ генерированными ацилтрифторацетатами. - Synthesis, апрель, 1979, стр. 303 - 304; Нишинага А., Шимидзу Т., Тойода И. и Матцуура Т. Окисление 2,6-ди-трет. бутилфенолов, несущих электрон-оттягивающую группу в 4-положении, т. 47 (1982), стр. 2278 - 2285), когда реагент карбоновой кислоты имеет лабильную часть, такую, как фрагмент с концевой ненасыщенностью, могут происходить нежелательные побочные реакции (Теддер, стр. 800). Следовательно, возможность такой реакционной схемы для получения 2-алкил-4-ацил-трет-бутилфенольных соединений, где 4-ацильный заместитель имеет фрагмент с концевой ненасыщенностью, являлась ранее неизвестной и непредсказуемой. В EP-A-0321432 описан способ получения замещенных ароматических соединений, например 2-метил-4-(5'-гексинил)-6-т-бутилфенола. The use of trifluoroacetic anhydride in the reaction of aromatic compounds and carboxylic acids is known (Tedder J.M. Use of trifluoroacetic anhydride and related compounds in organic syntheses. - Chemical Reviews, t. 55 (195), pp. 787 - 827; Galli C. Acylation of arenes and in situ heteroarenes by generated acyl trifluoroacetates. - Synthesis, April 1979, p. 303 - 304; Nishinaga A., Shimizu T., Toyoda I. and Matsuura T. Oxidation of 2,6-di-tert-butylphenols bearing an electron-pulling group in the 4-position, vol. 47 (1982), pp. 2278-2285), when the carboxylic acid reagent has If it is a labile moiety, such as a moiety with terminal unsaturation, unwanted adverse reactions can occur (Tedder, p. 800). Therefore, the possibility of such a reaction scheme for the preparation of 2-alkyl-4-acyl-tert-butylphenol compounds, where the 4-acyl substituent has a terminal unsaturation fragment, was previously unknown and unpredictable. EP-A-0321432 describes a process for preparing substituted aromatic compounds, for example 2-methyl-4- (5'-hexynyl) -6-t-butylphenol.

Целью изобретения является разработка способа получения некоторых 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольных соединений, у которых ацильный заместитель имеет определенный фрагмент с концевой ненасыщенностью. The aim of the invention is to develop a method for producing certain 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenol compounds in which the acyl substituent has a specific terminal unsaturation fragment.

Другой целью изобретения является разработка способа получения таких соединений из соответствующих 2-алкил-6-трет-бутилфенола и карбоновой кислоты с хорошим выходом. Another object of the invention is to provide a process for preparing such compounds from the corresponding 2-alkyl-6-tert-butylphenol and carboxylic acid in good yield.

Еще одной целью изобретения является разработка способа получения таких соединений, который обеспечивает соединения высокой степени чистоты и с хорошим выходом. Another objective of the invention is the development of a method for producing such compounds, which provides compounds of high purity and with a good yield.

Изобретение относится к способу получения 2-алкил-4-ацил-6-трет.бутилфенольного соединения, имеющего химическую структуру

где
B-C₁-C₁₂- насыщенный незамещенный прямо C₁-C512-алкилен, Y означает -C ≡ CH и -CH=C=CH₂, а R¹ выбран из насыщенного, прямого или разветвленного алкила, имеющего 1 - 10 атомов углерода.The invention relates to a method for producing a 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenol compound having a chemical structure

Where
BC ₁ -C ₁₂ is straight saturated unsubstituted C ₁ -C512 alkylene, Y is —C ≡ CH and —CH = C = CH ₂ , and R ^{1 is} selected from saturated, straight or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms.

2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольное соединение получают в реакционной смеси, состоящей из соответствующего 2-алкил-6-трет.бутилфенола:

и соответствующей карбоновой кислоты Y-B-COOH и трифторуксусного ангидрида.The 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenol compound is obtained in a reaction mixture consisting of the corresponding 2-alkyl-6-tert-butylphenol:

and the corresponding carboxylic acid YB-COOH and trifluoroacetic anhydride.

Способ изобретения представляет собой модифицированную реакцию Фриделя-Крафтса между 2-алкил-6-трет-бутилфенолом, карбоновой кислотой и трифторуксусным ангидридом в соответствии со следующей реакционной схемой:

В приведенной реакции R¹ является насыщенным, незамещенным, прямым, разветвленным или циклическим алкилом, имеющим 1 - 10 атомов углерода, R¹ предпочтительно является прямым или разветвленным алкилом, имеющим 1 - 8 атомов углерода, наиболее предпочтительно R¹ является трет.бутилом.The method of the invention is a modified Friedel-Crafts reaction between 2-alkyl-6-tert-butylphenol, carboxylic acid and trifluoroacetic anhydride in accordance with the following reaction scheme:

In the above reaction, R ¹ is saturated, unsubstituted, straight, branched or cyclic alkyl having 1 to 10 carbon atoms, R ^{1 is} preferably straight or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, most preferably R ¹ is tert-butyl.

В приведенной реакции реагирующая карбоновая кислота имеет pK_a выше 3,5, предпочтительно выше 4,0.In the above reaction, the reactive carboxylic acid has a pK _a above 3.5, preferably above 4.0.

Указанную реакцию проводят в различных неполярных жидких растворителях, которые не реагируют с указанными реагентами или продуктами, таких, как углеводороды (например, гексан, гептан), галоидированные углеводороды (например, гексан, гептан), галоидированные углеводороды (например, дихлорэтан), бензол, толуол, акрилонитрил, простые эфиры и т.п. Однако реагенты и продукты реакции заявленного способа обычно смешиваются в виде жидкостей при рабочих температурах и в растворителе нет необходимости. Следовательно, предпочтительный способ осуществления реакции проводится без использования растворителя. Для больших партий растворитель может быть желательным, чтобы помочь в отводе тепла реакции. Предпочтительными растворителями являются гептан и толуол. This reaction is carried out in various non-polar liquid solvents that do not react with the indicated reagents or products, such as hydrocarbons (e.g. hexane, heptane), halogenated hydrocarbons (e.g. hexane, heptane), halogenated hydrocarbons (e.g. dichloroethane), benzene, toluene, acrylonitrile, ethers and the like. However, the reagents and reaction products of the inventive method are usually mixed in the form of liquids at operating temperatures and a solvent is not necessary. Therefore, a preferred method for carrying out the reaction is carried out without using a solvent. For large batches, a solvent may be desirable to aid in the removal of reaction heat. Preferred solvents are heptane and toluene.

Порядок смешения трех реагентов не является существенным. Однако смешивание трифторуксусного ангидрида с карбоновой кислотой обычно является высоко экзотермичным и требует внешнего охлаждения. Также 2-алкил-6-трет.бутилфенольный реагент часто является твердым при комнатной температуре и должен поддерживаться в виде расплава во время его прибавления к смеси трифторуксусного ангидрида/карбоновой кислоты для достижения полноты реакции. The mixing order of the three reagents is not essential. However, mixing trifluoroacetic anhydride with a carboxylic acid is usually highly exothermic and requires external cooling. Also, the 2-alkyl-6-tert-butylphenol reagent is often solid at room temperature and must be maintained as a melt while it is added to the trifluoroacetic anhydride / carboxylic acid mixture to achieve complete reaction.

Предпочтительный способ проведения заявленной реакции заключается в растворении фенольного соединения в карбоновой кислоте и медленном прибавлении туда трифторуксусного ангидрида. При прибавлении трифторуксусного ангидрида результирующая реакция является экзотермической; может быть использовано наружное охлаждение. Трифторуксусный ангидрид предпочтительно прибавляют с такой скоростью, чтобы контролировать температуру реакционной смеси такой, какая необходима. A preferred method for carrying out the claimed reaction is to dissolve the phenolic compound in a carboxylic acid and slowly add trifluoroacetic anhydride therein. When trifluoroacetic anhydride is added, the resulting reaction is exothermic; external cooling may be used. Trifluoroacetic anhydride is preferably added at such a rate as to control the temperature of the reaction mixture as needed.

Другой предпочтительный способ проведения указанной реакции заключается в растворении фенольного соединения в трифторуксусном ангидриде и медленном прибавлении туда карбоновой кислоты. Реакция проходит спонтанно. При добавлении карбоновой кислоты возникающая при этом реакция является экзотермической; может быть использовано внешнее охлаждение. Карбоновую кислоту предпочтительно прибавляют с такой скоростью, чтобы при желании можно контролировать температуру реакционной смеси. Another preferred method for carrying out this reaction is to dissolve the phenolic compound in trifluoroacetic anhydride and slowly add carboxylic acid there. The reaction is spontaneous. When carboxylic acid is added, the resulting reaction is exothermic; external cooling may be used. The carboxylic acid is preferably added at such a rate that the temperature of the reaction mixture can be controlled if desired.

Температуру реакционной смеси предпочтительно регулируют от около -20^oC до примерно 100^oC, более предпочтительно от примерно 0^oC до примерно 60^oC, более предпочтительно от примерно 20^oC до примерно 50^oC. После завершения прибавления третьего реагента реакционную смесь предпочтительно перемешивают и дают медленно остыть, так как реакция заканчивается предпочтительно менее чем за 24 ч, более предпочтительно от примерно четверти часа до примерно 4 ч, еще более предпочтительно от получаса до 2 ч.The temperature of the reaction mixture is preferably controlled from about -20 ^° C to about 100 ^° C, more preferably from about 0 ^° C to about 60 ^° C, more preferably from about 20 ^° C to about 50 ^° C. After the addition of the third reagent, the reaction mixture preferably stirred and allowed to cool slowly, since the reaction ends preferably in less than 24 hours, more preferably from about a quarter of an hour to about 4 hours, even more preferably from half an hour to 2 hours

Желаемая реакция будет проходит в широком интервале молярных соотношений трех реагентов. Предпочтительным молярным соотношением трех реагентов является примерно 1,0 : 1,0 : 1,0. Предпочтительно, чтобы молярное отношение трифторуксусного ангидрида к карбоновой кислоте не было значительно больше 1,0, потому что избыток трифторуксусного ангидрида будет реагировать с целевым продуктом реакции, при этом снижается выход. Избыток карбоновой кислоты вызывает возникновение побочных реакций; незначительный избыток помогает прохождению целевой реакции до завершения. Избыток фенольного реагента часто затрудняет выделение продукта при последующей очистке. Предпочтительно, чтобы ни один из трех реагентов не был введен в реакционную смесь в молярном избытке больше примерно 30%, считая на суммарное количество каждого из двух других реагентов, введенных в реакционную смесь; более предпочтительно не вводить в реакционную смесь их в молярном избытке более 10%. The desired reaction will take place over a wide range of molar ratios of the three reactants. A preferred molar ratio of the three reactants is about 1.0: 1.0: 1.0. Preferably, the molar ratio of trifluoroacetic anhydride to carboxylic acid is not significantly greater than 1.0, because an excess of trifluoroacetic anhydride will react with the target reaction product, thereby reducing yield. Excess carboxylic acid causes adverse reactions; a slight excess helps the passage of the target reaction to completion. Excess phenolic reagent often makes it difficult to isolate the product during subsequent purification. Preferably, none of the three reagents is introduced into the reaction mixture in a molar excess of more than about 30%, based on the total amount of each of the two other reagents introduced into the reaction mixture; more preferably, they are not added to the reaction mixture in a molar excess of more than 10%.

В приведенных условиях количество целевого продукта, достигаемое в целевой реакции, считая на количество лимитирующего реагента, обычно превышает 70%, типично более 85%, чаще всего более 95%. Разумеется, выход целевого продукта и значительной мере зависит от стадий очистки, которые следуют за указанной реакционной стадией. Under the above conditions, the amount of the target product achieved in the target reaction, counting on the amount of the limiting reagent, usually exceeds 70%, typically more than 85%, most often more than 95%. Of course, the yield of the target product and largely depends on the stages of purification, which follow the specified reaction stage.

Для получения продукта высокой степени чистоты с высоким выходом способ изобретения предпочтительно включает стадии очистки после указанной реакционной стадии, представляющие собой стадию кристаллизации из метанола/воды. Предпочтительно кристаллизация из метанола/воды следует за стадией кристаллизации из гексана. To obtain a product of high purity with a high yield, the method of the invention preferably includes purification steps after said reaction step, which is a crystallization step from methanol / water. Preferably, crystallization from methanol / water follows a crystallization step from hexane.

Особенно предпочтительная процедура очистки состоит из следующих стадий: (а) растворения указанной завершенной реакционной смеси в гексане при повышенной температуре, предпочтительно удаляя водорастворимые и кислотные примеси экстракцией щелочным водным раствором и предпочтительно контактируя полученный в результате раствор с активированным углем для снижения окраски и отделяя уголь; (б) кристаллизации продукта из гексанового раствора при низкой температуре, отделения и сушки полученных кристаллов; (в) растворения полученных кристаллов в метаноле при повышенной температуре и предпочтительно контактирования метанольного раствора с активированным углем для удаления окраски и отделения активированного угля; и (г) кристаллизации продукта из метанольного раствора добавлением воды и снижением температуры, отделения и сушки кристаллов продукта. A particularly preferred cleaning procedure consists of the following steps: (a) dissolving said complete reaction mixture in hexane at elevated temperature, preferably removing water-soluble and acidic impurities by extraction with an alkaline aqueous solution, and preferably contacting the resulting solution with activated carbon to reduce the color and separating the carbon; (b) crystallizing the product from a hexane solution at low temperature, separating and drying the obtained crystals; (c) dissolving the obtained crystals in methanol at an elevated temperature and preferably contacting the methanol solution with activated carbon to remove color and separate activated carbon; and (d) crystallizing the product from the methanol solution by adding water and lowering the temperature, separating and drying the product crystals.

На вышеуказанной стадии (а) завершенную реакционную смесь растворяют в гексане, предпочтительно при температуре от примерно 50^oC до примерно 69^oC, более предпочтительно от примерно 65^oC до 69^oC. Массовое отношение гексан: реакционная смесь предпочтительно составляет от примерно 20 : 1 до примерно 5 : 1, более предпочтительно от примерно 10 : 1 до примерно 5 : 1. Если полученный раствор не является бесцветным, окраска может быть удалена при добавлении активированного угля и перемешивании с последующей фильтрацией для удаления угля.In the above step (a), the completed reaction mixture is dissolved in hexane, preferably at a temperature of from about 50 ^° C. to about 69 ^° C., more preferably from about 65 ^° C. to 69 ^° C. The hexane: reaction mixture weight ratio is preferably from about 20 : 1 to about 5: 1, more preferably from about 10: 1 to about 5: 1. If the resulting solution is not colorless, the color can be removed by adding activated carbon and stirring, followed by filtration to remove carbon.

Перед кристаллизацией продукта из гексанового раствора на стадии (б) гексановый раствор предпочтительно концентрируют, выпаривая часть гексана. Предпочтительно полученный в результате концентрат имеет отношение гексана к продукту реакции от примерно 10 : 1 до примерно 3 : 1, более предпочтительно от примерно 8 : 1 до примерно 4 : 1. Предпочтительная температура для кристаллизации продукта из гексанового раствора составляет от примерно 25^oC до примерно 0^oC, более предпочтительно от примерно 10^oC до примерно 0^oC. Кристаллы отделяют от надосадочной жидкости, предпочтительно фильтрацией, сушат, предпочтительно в вакууме и при температуре ниже примерно 30^oC.Before crystallization of the product from the hexane solution in step (b), the hexane solution is preferably concentrated by evaporation of part of the hexane. Preferably, the resulting concentrate has a hexane to reaction product ratio of from about 10: 1 to about 3: 1, more preferably from about 8: 1 to about 4: 1. The preferred temperature for crystallizing the product from a hexane solution is from about 25 ^° C. to about 0 ^° C., more preferably about 10 ^° C. to about 0 ^° C. The crystals are separated from the supernatant, preferably by filtration, dried, preferably in vacuum and at a temperature below about 30 ^° C.

На стадии (в) указанного процесса кристаллы со стадии (б) растворяют в метаноле, предпочтительно при температуре от примерно 45^oC до примерно 65^oC, более предпочтительно от примерно 60^oC до примерно 65^oC. Массовое отношение метанола к твердому продукту составляет от примерно 20 : 1 до примерно 3 : 1, предпочтительно от примерно 10 : 1 до примерно 4 : 1. Если полученный раствор не является бесцветным, окраска может быть удалена при добавлении активированного угля и перемешивании с последующей фильтрацией для отделения угля.In step (c) of the process, crystals from step (b) are dissolved in methanol, preferably at a temperature of from about 45 ^° C to about 65 ^° C, more preferably from about 60 ^° C to about 65 ^° C. Mass ratio of methanol to solid product is from about 20: 1 to about 3: 1, preferably from about 10: 1 to about 4: 1. If the resulting solution is not colorless, the color can be removed by adding activated carbon and stirring, followed by filtration to separate the charcoal.

На стадии (г) прибавляют воду к метанольному раствору со стадии (в) и охлаждают полученную в результате смесь, предпочтительно до температуры от примерно 20^oC до примерно 0^oC, более предпочтительно от примерно 10^oC до примерно 0^oC. Массовое отношение метанол : вода предпочтительно составляет от примерно 20 : 1 до примерно 3 : 1, предпочтительно от примерно 10 : 1 до примерно 4 : 1. Кристаллический продукт удаляют из надосадочной жидкости, предпочтительно фильтрацией. Кристаллы сушат, предпочтительно в вакуумном сушильном шкафу, при температуре ниже примерно 45^oC.In step (d), water is added to the methanol solution from step (c) and the resulting mixture is cooled, preferably to a temperature of from about 20 ^° C to about 0 ^° C, more preferably from about 10 ^° C to about 0 ^° C. Bulk the methanol: water ratio is preferably from about 20: 1 to about 3: 1, preferably from about 10: 1 to about 4: 1. The crystalline product is removed from the supernatant, preferably by filtration. The crystals are dried, preferably in a vacuum oven, at a temperature below about 45 ^° C.

Примеры 1 - 29. В таблице суммированы данные по получению в лабораторном масштабе (около 30 г продукта на партию) 4-/5'-гексиноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола, полученного при взаимодействии 2,6-ди-трет-бутилфенола, 5-гексиновой кислоты и трифторуксусного ангидрида в различных реакционных условиях. Examples 1 to 29. The table summarizes the data on the laboratory scale (about 30 g of the product per batch) of 4- / 5'-hexinoyl / -2,6-di-tert-butylphenol obtained by the reaction of 2,6-di tert-butylphenol, 5-hexinic acid and trifluoroacetic anhydride under various reaction conditions.

В таблице номер способа относится к следующим процедурам:
Способ 1. 5-гексиновую кислоту и трифторуксусный ангидрид смешивают вместе при охлаждении льдом. Затем добавляют 2,6-ди-трет-бутилфенол весь сразу и перемешивают в течение указанного времени.In the table, the method number refers to the following procedures:
Method 1. 5-Hexinic acid and trifluoroacetic anhydride are mixed together under ice cooling. Then, 2,6-di-tert-butylphenol is added all at once and stirred for the indicated time.

Способ 2. Смешивают вместе при комнатной температуре 2,6-ди-трет-бутилфенол и трифторуксусный ангидрид и быстро прибавляют S-гексиновую кислоту. Реакционную смесь перемешивают в течение указанного времени. Method 2: 2,6-Di-tert-butylphenol and trifluoroacetic anhydride are mixed together at room temperature, and S-hexinic acid is rapidly added. The reaction mixture is stirred for the indicated time.

Способ 3. Смешивают при комнатной температуре 2,6-ди-трет-бутилфенол и 5-гексиновую кислоту, прибавляют трифторуксусный ангидрид с контролируемой скоростью. По окончании добавления трифторуксусного ангидрида реакционную смесь перемешивают в течение указанного времени. Method 3. 2,6-di-tert-butylphenol and 5-hexinic acid are mixed at room temperature, trifluoroacetic anhydride is added at a controlled rate. Upon completion of the addition of trifluoroacetic anhydride, the reaction mixture was stirred for the indicated time.

Способ 4. Растворяют 2,6-ди-трет. бутилфенол и 5-гексиновую кислоту в растворителе. Строчная буква в скобках после 4 указывает использованный растворитель (a) гексан, (b) толуол, (c) ацетонитрил с фосфорной кислотой, (d) ацетонитрил. Трифторуксусный ангидрид прибавляют с контролируемой скоростью. Method 4. Dissolve 2,6-di-tert. butylphenol and 5-hexinic acid in a solvent. The lowercase letter in brackets after 4 indicates the solvent used (a) hexane, (b) toluene, (c) acetonitrile with phosphoric acid, (d) acetonitrile. Trifluoroacetic anhydride is added at a controlled rate.

Отношение, указанное для каждого примера в таблице, является молярным отношением суммарных количеств 5-гексиновой кислоты; 2,6-ди-трет-бутилфенола; трифторуксусного ангидрида, добавленного к смеси. The ratio indicated for each example in the table is the molar ratio of the total amounts of 5-hexinic acid; 2,6-di-tert-butylphenol; trifluoroacetic anhydride added to the mixture.

Температура, указанная для каждого примера в таблице, является максимальной температурой, достигнутой в реакционной смеси во время реакции. Для примеров, в которых третий реагент прибавляют весь сразу или быстро, температура реакции приходит к указанному температурному пику, а затем медленно снижается во время реакции. Для примеров способов 3 и 4, где трифторуксусный ангидрид прибавляют с контролируемой скоростью, температура, близкая к указанной, поддерживается во время добавления, а затем реакционной смеси дают медленно остыть. Пример 19 отличается тем, что поддерживается температура 50^oC в течение 5 ч перемешивания при нагревании.The temperature indicated for each example in the table is the maximum temperature reached in the reaction mixture during the reaction. For examples in which the third reagent is added all at once or rapidly, the reaction temperature reaches the indicated temperature peak and then slowly decreases during the reaction. For examples of methods 3 and 4, where trifluoroacetic anhydride is added at a controlled rate, a temperature close to that indicated is maintained during the addition, and then the reaction mixture is allowed to cool slowly. Example 19 is characterized in that a temperature of 50 ^° C. is maintained for 5 hours of stirring with heating.

После завершения реакции содержимое реакционной смеси анализируют для определения (1) количества оставшегося 2,6-ди-трет.бутилфенола, (2) количества полученного 4-/(5'-гексиноил)-2,6-ди-трет.бутилфенола, и (3) других продуктов реакции. Процент конверсии, приведенный в таблице, равен 100 минус процент непрореагировавшего 2,6-ди-трет-бутилфенола (считая на исходное количество этого реагента). Процент селективности, приведенный в таблице, равен проценту целевого продукта к сумме продуктов в завершенной реакционной смеси. After completion of the reaction, the contents of the reaction mixture are analyzed to determine (1) the amount of 2,6-di-tert-butylphenol remaining, (2) the amount of 4 - / (5'-hexinoyl) -2,6-di-tert-butylphenol obtained, and (3) other reaction products. The conversion percentage shown in the table is 100 minus the percentage of unreacted 2,6-di-tert-butylphenol (counting on the initial amount of this reagent). The percentage of selectivity shown in the table is equal to the percentage of the target product to the sum of the products in the completed reaction mixture.

Пример 21. Используют указанный способ 3 для получения 4-/4'-пентиноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола при взаимодействии 2,6-ди-трет. бутилфенола и 4-пентиновой кислоты и трифторуксусного ангидрида в молярном соотношении 1,0 : 1,0 : 1,0 при максимальной температуре 36^oC и времени реакции 2 ч после добавления трифторуксусного ангидрида.Example 21. Use the specified method 3 to obtain 4- / 4'-pentinoyl / -2,6-di-tert-butylphenol in the interaction of 2,6-di-tert. butylphenol and 4-pentinic acid and trifluoroacetic anhydride in a molar ratio of 1.0: 1.0: 1.0 at a maximum temperature of 36 ^° C. and a reaction time of 2 hours after the addition of trifluoroacetic anhydride.

Пример 22. Используют способ 3 для получения 4-/4',5'-гексадиеноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола при взаимодействии 2,6-ди-трет-бутилфенола с 4,5-гексадиеновой кислотой и трифторуксусным ангидридом при молярном соотношении 1,0 : 1,0 : 1,0 при максимальной температуре 56^oC и перемешивании в течение 2 ч после добавления трифторуксусного ангидрида.Example 22. Use method 3 to obtain 4- / 4 ', 5'-hexadienoyl / -2,6-di-tert-butylphenol by reacting 2,6-di-tert-butylphenol with 4,5-hexadiene acid and trifluoroacetic anhydride at a molar ratio of 1.0: 1.0: 1.0 at a maximum temperature of 56 ^° C. and stirring for 2 hours after the addition of trifluoroacetic anhydride.

Пример 23. Используют способ 3 для получения 4-/10'-ундециноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола при взаимодействии 2,6-ди-трет-бутилфенола с 10-ундециновой кислотой и трифторуксусным ангидридом при молярном соотношении 1,0 : 0 : 1,0 и максимальной температуре 45^oC при перемешивании в течение 2 ч после добавления трифторуксусного ангидрида.Example 23. Use method 3 to obtain 4- / 10'-undecinoyl / -2,6-di-tert-butylphenol by reacting 2,6-di-tert-butylphenol with 10-undecinic acid and trifluoroacetic anhydride in a molar ratio of 1, 0: 0: 1.0 and a maximum temperature of 45 ^° C. with stirring for 2 hours after the addition of trifluoroacetic anhydride.

Пример 24. Пример синтеза и очистки 4-/5'-гексиноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола с использованием способа изобретения. Example 24. An example of the synthesis and purification of 4- / 5'-hexinoyl / -2,6-di-tert-butylphenol using the method of the invention.

Расплавляют 5496 г (Этил Корп.) 2,6-ди-трет.бутилфенола на бане с теплой водой и загружают в круглодонную колбу емкостью 50 л, трехгорлую, снабженную барботером воздуха, валом мешалки, большой тефлоновой лопастной мешалкой, загрузочной воронкой, термометром и обратным холодильником. Устройство объединяют в охлаждающей ванне из нержавеющей стали. К осторожно перемешиваемой жидкости прибавляют 328 г (Фархан Лабораториз) 5-гексиновой кислоты. Через загрузочную воронку прибавляют 5872 г (Халокарбон Инк.) трифторуксусного ангидрида с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции 40 - 45^oC во время прибавления. После добавления, для которого требуется примерно 1 ч, полученный в результате раствор перемешивают еще 1 ч при 30 - 40^oC. Реакционную смесь разбавляют 52 л гексана, экстрагируют дважды 20 л 5%-ного карбоната калия, один раз 20 л воды, а затем обрабатывают 400 г активированного угля Дарко С-60 при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Горячую смесь фильтруют через Целит, промывают 800 мл гексана и концентрируют до конечного объема 36 л на роторном испарителе. Кристаллизация при медленном перемешивании при 0 - 3^oC с последующей фильтрацией и сушкой в вакуумном сушильном шкафу при 40 - 45^oC дает 5960 г сырого продукта. Растворяют 5935 г сырого продукта в 29,6 л метанола и обрабатывают в течение 15 мин при кипячении с обратным холодильником 550 г активированного угля. Горячую смесь фильтруют через Целит. Прибавляют 5830 мл воды. Кристаллизацию проводят при медленном перемешивании на ледяной бане. Фильтрация дает 5140 г очищенного продукта, после сушки в вакуумном сушильном шкафу при 40 - 45^oC и 27 - 28 мм рт.ст.5496 g (Ethyl Corp.) of 2,6-di-tert.butylphenol is melted in a warm water bath and loaded into a 50 L round bottom flask equipped with an air bubbler, stirrer shaft, large Teflon paddle mixer, loading funnel, thermometer and reflux condenser. The device is combined in a stainless steel cooling bath. 328 g (Farhan Laboratories) of 5-hexinic acid are added to the carefully mixed liquid. 5872 g (Halocarbon Inc.) of trifluoroacetic anhydride are added through a feed funnel at such a rate as to maintain a reaction temperature of 40-45 ^° C during the addition. After addition, which requires approximately 1 hour, the resulting solution is stirred for another 1 hour at 30 - 40 ^° C. The reaction mixture is diluted with 52 L of hexane, extracted twice with 20 L of 5% potassium carbonate, once with 20 L of water, and then treated with 400 g of activated carbon Darko S-60 at the boil under reflux for 15 minutes The hot mixture is filtered through Celite, washed with 800 ml of hexane and concentrated to a final volume of 36 L on a rotary evaporator. Crystallization with slow stirring at 0 - 3 ^o C, followed by filtration and drying in a vacuum oven at 40 - 45 ^o C gives 5960 g of crude product. 5935 g of the crude product are dissolved in 29.6 L of methanol and treated for 550 minutes with refluxing 550 g of activated carbon. The hot mixture is filtered through Celite. 5830 ml of water are added. Crystallization is carried out with slow stirring in an ice bath. Filtration gives 5140 g of purified product, after drying in a vacuum oven at 40 - 45 ^o C and 27 - 28 mm Hg

Хотя были описаны конкретные варианты изобретения, специалистам в данной области должно быть очевидно, что различные изменения и модификации описанных способов могут быть сделаны без выхода за рамки объема изобретения. Оно охватывается в формуле изобретения, так же как и все модификации, которые входят в область изобретения. Although specific embodiments of the invention have been described, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications to the described methods can be made without departing from the scope of the invention. It is covered in the claims, as well as all modifications that fall within the scope of the invention.

Claims

1. The method of obtaining 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenol compounds of General formula I

where Y is —C ≡ CH or —CH = C = CH ₂ ;
B - C ₁ - C ₁ ₂ - saturated unsubstituted straight or branched alkylene;
R 'is lower saturated unsubstituted straight or branched alkyl,
using a phenol derivative, characterized in that 2-alkyl-tert-butylphenol of the general formula II is used as the phenol derivative

which is acylated in a reaction mixture comprising a carboxylic acid of the formula
YB-COOH,
where B, Y have the indicated meanings,
and trifluoroacetic anhydride, wherein the molar excess of any of the reactants relative to the others does not exceed 30%.

2. The method according to claim 1, characterized in that B is alkylene with a straight chain, and R 'is C ₁ - C ₃ straight chain alkyl or C ₃ - C ₆ branched chain.

3. The method according to claim 2, characterized in that R 'is tert-butyl.

4. The method according to claim 3, characterized in that Y - -C ≡ CH.
5. The method according to claim 4, characterized in that B is —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ -.

6. The method according to claims 1, 3 and 5, characterized in that the molar excess of any reagent does not exceed 10%.

7. The method according to claim 1, characterized in that the target product is crystallized from hexane, the resulting crystals are separated from the supernatant, the crystals are dried, followed by their crystallization from the methanol-water solution, the resulting crystals are separated from the supernatant and dried .

8. The method according to claims 1 and 7, characterized in that the target product is isolated from the reaction mixture using the following steps: b) dissolving the reaction mixture in hexane at elevated temperature; c) contacting the resulting solution with activated carbon and removing the latter; g) crystallization of the compound from the solution obtained in stage c) at a low temperature, separation and drying of the obtained crystals; e) dissolving the crystals in step d) in methanol at elevated temperature; e) contacting the solution from step e) with activated carbon and removing the latter; g) crystallization of the compound from the solution of stage e) with the addition of water and lowering the temperature, separation and drying of the resulting crystals.

9. The method according to claim 8, characterized in that R 'is tert-butyl, Y is —C ≡ CH, B is —CH ₂ CH ₂ CH ₂ -.