RU2108093C1

RU2108093C1 - Endothelium protector

Info

Publication number: RU2108093C1
Application number: RU95119553A
Authority: RU
Original assignee: Солодовник Валентин Дмитриевич; Каспаров Аркадий Александрович
Priority date: 1995-11-20
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 1998-04-10

Abstract

FIELD: surgical treatment of ophthalmological diseases and eye traumata. SUBSTANCE: protector has the following composition, wt.-%: polyethylene glycol with molecular mass 4000000-6000000 Dalton, 0.7-2.0; low-molecular salt additives, 0.88-0.90; water, the balance. EFFECT: higher efficiency.

Description

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в офтальмологии для хирургического лечения офтальмологических заболеваний, травм глаза. The invention relates to medicine and can be used in ophthalmology for the surgical treatment of ophthalmic diseases, eye injuries.

Результат подавляющего большинства офтальмологических операций (хирургия катаракты, имплантации искусственного хрусталика с предварительной экстракцией хрусталика глаза, пересадка роговицы, хирургия глаукомы и перфорирующих травм и др.) связан со степенью сохранения эндотелиальных клеток в процессе операции, легко травмируемых в результате контакта с инструментом, трансплантатом, шовным материалом и прилегающими клеточными структурами. Уменьшение плотности эндотелиальных клеток при отсутствии их защиты приводит к осложнениям, повторным операциям и зачастую сводит на нет результаты операции. The result of the vast majority of ophthalmic surgeries (cataract surgery, implantation of an artificial lens with preliminary extraction of the lens of the eye, corneal transplantation, surgery of glaucoma and perforating injuries, etc.) is associated with the degree of conservation of endothelial cells during the operation, which are easily injured as a result of contact with the instrument, graft, suture material and adjacent cellular structures. A decrease in the density of endothelial cells in the absence of their protection leads to complications, repeated operations and often negates the results of the operation.

Известны в качестве средств защиты клеток эндотелия физиологический раствор натрия хлорида или воздух, вводимый в процессе операции в переднюю камеру глаза для разобщения эндотелиального слоя и соприкасающихся с ним поверхностей. Однако эти средства недостаточно эффективны из-за неудовлетворительных реологических характеристик, а в случае использования воздуха, кроме того, из-за трудности создания тонкого воздушного слоя и возможности включения воздушных пузырьков в межтканевое пространство ( Pape L., Balazs E.A. "Use of Sodium hyaluronate (healon) in human anterior segment Surgery". Ophtalmology 1980, 87,p. 699-705). A physiological saline solution of sodium chloride or air, introduced during the operation into the anterior chamber of the eye to separate the endothelial layer and its surfaces, is known as a means of protecting endothelial cells. However, these agents are not effective enough due to unsatisfactory rheological characteristics, and in the case of using air, in addition, due to the difficulty of creating a thin air layer and the possibility of incorporating air bubbles into the interstitial space (Pape L., Balazs EA "Use of Sodium hyaluronate ( healon) in human anterior segment Surgery ". Ophtalmology 1980, 87, p. 699-705).

Лучшим средством является введение веществ /их растворов/, обладающих определенными вязкоэластичными свойствами /высокая вязкость и низкие усилия при сдвиге/. (Arshinoff S.,"The physical properties of ophtalmic viscoelastics in cataract surgery". In: The Ophtalmological Abstract I., An International Ophtalmology Literature Selection, 1993, v.12, N 1, p.3). The best tool is the introduction of substances / their solutions / with certain viscoelastic properties / high viscosity and low shear forces /. (Arshinoff S., "The physical properties of ophtalmic viscoelastics in cataract surgery". In: The Ophtalmological Abstract I., An International Ophtalmology Literature Selection, 1993, v. 12, No. 1, p. 3).

В качестве таких средств использовали водные изотонические растворы хондроитинсульфата, метилгидроксипропилцеллюлозы, коллагена и др. высокомолекулярных соединений. (Balazs E.A., Hultsch E., " Replacement of the vireous with hyaluronic acid, collagen and other polymers". In: Advances in Vitreous Surgery Irvine A. R. , O. Malley C.(Eds). Springfield, Charles c. Thomas. 1976.p.p 3-21). As such agents, aqueous isotonic solutions of chondroitin sulfate, methyl hydroxypropyl cellulose, collagen, and other high molecular weight compounds were used. (Balazs EA, Hultsch E., "Replacement of the vireous with hyaluronic acid, collagen and other polymers." In: Advances in Vitreous Surgery Irvine AR, O. Malley C. (Eds). Springfield, Charles c. Thomas. 1976. pp 3-21).

Однако введение растворов этих веществ вызывает послеоперационные осложнения - повышение внутриглазного давления, воспалительные реакции, обусловленные как химической природой, так и поведением молекул этих веществ в растворе / плохой способностью вымываться из межтканевого пространства/. However, the introduction of solutions of these substances causes postoperative complications - an increase in intraocular pressure, inflammatory reactions due to both the chemical nature and the behavior of the molecules of these substances in solution / poor ability to wash out from the interstitial space /.

Наибольшую известность в качестве протектора эндотелия получил изотонический раствор биологический инертного водорастворимого высокомолекулярного соединения - гиалуроната натрия, представляющего из себя длинноцепной гликозаминогликан из чередующихся звеньев глюкуроната и ацетилглюкозамина /Balazs E. A. Пат. США N 4141973, 1979). Для защиты клеток эндотелии используют 1%-ный раствор гиалуроната натрия с мол. массой 2 млн. Дальтон в физиологическом растворе. Такой раствор обладает высокой вязкостью и необходимыми реологическими характеристиками. Протектор содержит также низкомолекулярные солевые добавки - минеральные соли для придания ему изотонических и буферных свойств - натрия хлорид, дигидрат динатрийфосфата и гидрат мононатрийфосфата в количестве 0,85; 0,028 и 0,004 мас.% соответственно. The isotonic solution of a biological inert water-soluble high-molecular compound - sodium hyaluronate, which is a long-chain glycosaminoglycan from alternating units of glucuronate and acetylglucosamine / Balazs E. A. Pat., Is best known as an endothelium protector. U.S. Patent No. 4,141,973, 1979). To protect endothelial cells using a 1% solution of sodium hyaluronate with mol. weighing 2 million Daltons in physiological saline. Such a solution has a high viscosity and the necessary rheological characteristics. The protector also contains low molecular weight salt additives - mineral salts to give it isotonic and buffering properties - sodium chloride, disodium phosphate dihydrate and monosodium phosphate hydrate in an amount of 0.85; 0.028 and 0.004 wt.%, Respectively.

Гиалуронат натрия получают из петушиных гребешков путем многостадийной очистки, в частности от белковых веществ, незначительная примесь которых вызывает пирогенные и антигенные реакции, а также очистки по молекулярной массе. Sodium hyaluronate is obtained from cocks by multi-stage purification, in particular from protein substances, an insignificant admixture of which causes pyrogenic and antigenic reactions, as well as molecular weight purification.

Задача, поставленная в изобретении, заключается в создании протектора, не требующего очистки от пирогенных примесей белковых веществ, обладающего необходимыми реологическими и вязкоэластичными свойствами, биоинертностью и нетоксичностью, способного защищать клетки эндотелия при офтальмологических операциях. The task of the invention is to create a tread that does not require purification of protein substances from pyrogenic impurities, possesses the necessary rheological and viscoelastic properties, bioinertness and non-toxicity, capable of protecting endothelial cells during ophthalmological operations.

Решение поставленной задачи достигается тем, что в качестве биологически инертного водорастворимого высокомолекулярного соединения используют полиэтиленгликоль с мол. массой 4000000-6000000 Дальтон при следующем содержании компонентов в протекторе /масс.%/:
Полиэтиленгликоль - 0,7-2,0
Низкомолекулярные солевые добавки - 0,88-0,90,
Вода - Остальное.The solution to this problem is achieved by the fact that as a biologically inert water-soluble high molecular weight compound, polyethylene glycol with a mol. mass of 4,000,000-6,000,000 Daltons with the following content of components in the tread / mass.%/:
Polyethylene glycol - 0.7-2.0
Low molecular weight salt additives - 0.88-0.90,
Water - The rest.

Полиэтиленгликоль /синоним - полиэтиленоксид/ имеет общую формулу HO(CH₂CH₂O)_nH и выбран на основании его высокой химической и биологической инертности, а также на основании реологических и вязкоэластичных свойств его растворов.Polyethylene glycol / synonym - polyethylene oxide / has the general formula HO (CH ₂ CH ₂ O) _n H and is selected on the basis of its high chemical and biological inertness, as well as on the basis of the rheological and viscoelastic properties of its solutions.

Его получают прямой полимеризацией этиленоксида в присутствии титановых катализаторов, приводящей к образованию полимера с высокой и регулируемой мол. массой с высокой степенью конверсии, т.е. в условиях, требующих лишь фракционирования по мол массе и не требующих отделения от пирогенных соединений, которые не содержаться ни в исходных реагентах, ни в продуктах синтеза. It is obtained by direct polymerization of ethylene oxide in the presence of titanium catalysts, leading to the formation of a polymer with a high and controlled mol. mass with a high degree of conversion, i.e. under conditions requiring only fractionation by mol weight and not requiring separation from pyrogenic compounds, which are not contained either in the starting reagents or in the synthesis products.

Токсический уровень полиэтиленгликоля не выявлен ни в остром, ни в хроническом эксперименте ни при внутривенном, ни при энтеральном /per os/ /в течение 2 лет/ введении /В.О. Шефтель. "Полимерные материалы. Токсические свойства. Л.:Химия, 1982, с. 170/. The toxic level of polyethylene glycol was not detected either in the acute or in the chronic experiment, either with the intravenous or enteral / per os / for 2 years / administration / B.O. Sheftel. "Polymer materials. Toxic properties. L.: Chemistry, 1982, p. 170 /.

Водные растворы полиэтиленгликоля с мол. массой 4000000-6000000 обладают высокой вязкостью при низких концентрациях /для 2-1,5%-ных растворов 100-150П/ и в то же время высокой текучестью, что позволяет легко вводить протектор с помощью шприца через канюлю с диаметром отверстия 0,5-1 мм. Aqueous solutions of polyethylene glycol with mol. weighing 4,000,000-6,000,000 have a high viscosity at low concentrations / for 2-1.5% solutions of 100-150P / and at the same time high fluidity, which makes it easy to enter the tread with a syringe through a cannula with a hole diameter of 0.5- 1 mm.

Диапазоны значений мол. массы и концентрации полиэтиленгликоля выбраны на основании того, что они обеспечивают получение протектора, хорошо удерживающегося на хирургическом инструменте и материалах в течение операции, и сохранение до 95-98% клеток эндотелия. Ranges of values mol. the mass and concentration of polyethylene glycol are selected on the basis of the fact that they provide a tread that adheres well to the surgical instrument and materials during the operation and preserves up to 95-98% of endothelial cells.

В качестве полиэтиленгликоля может быть использован полиэтиленгликоль, производимый фирмой СЕРВА Файнбиокемика ГМБХ. Германия, с мол. массой 4 млн, 5 млн и 6 млн /степень полимеризации 90000-130000/. As the polyethylene glycol can be used polyethylene glycol produced by the company SERVA Fainbiokemika GMBH. Germany, with a pier. weighing 4 million, 5 million and 6 million / degree of polymerization 90,000-130,000 /.

В качестве низкомолекулярных солевых добавок могут быть использованы натрия хлорид, динатрийфосфат, мононатрийфосфат и др. нетоксичные соли, обеспечивающие изотонические и буферные свойства водных растворов. Sodium chloride, disodium phosphate, monosodium phosphate and other non-toxic salts that provide isotonic and buffering properties of aqueous solutions can be used as low molecular weight salt additives.

Протектор эндотелия по предлагаемому изобретению был испытан в биологическом эксперименте на кроликах и в клинических условиях более чем на 100 пациентах в ведущих офтальмологических клиниках РФ: НИИГБ им. Гельмгольца, кафедры глазных болезней РГМУ, НИИГБ РАМН, Московский офтальмологической клинической больнице при экстракции катаракты, имплантации ИОЛ, сквозной кератопластике, буллезной кератопатии, язве роговицы и др. При применении предлагаемого протектора наблюдался значительный положительный эффект, выражающийся в уменьшении степени выраженности и продолжительности отека роговицы после операции по сравнению с контрольными глазами, где протектором служил стерильный воздух. Степень сохранения клеток эндотелия и при применении протектора по предлагаемому изобретению составляла 95-98%, плотность клеток эндотелия была близка к исходному уровню и введение протектора не сопровождалось образованием эксудата, изменениями в виде полиморфизма или напластований на радужной оболочке, что происходило, когда протектор, предлагаемый по настоящему изобретению, не применяли, либо применяли протектор на основе метилгидроксипропилцеллюлозы или на основе гиалуроната натрия, содержащего более 50 мкг/мл белковых примесей. The endothelium protector according to the invention was tested in a biological experiment on rabbits and in clinical conditions on more than 100 patients in leading ophthalmological clinics of the Russian Federation: NIIGB them. Helmholtz, Department of Ophthalmology, Russian State Medical University, Research Institute of RAMS, Moscow Ophthalmological Clinical Hospital for cataract extraction, IOL implantation, end-to-end keratoplasty, bullous keratopathy, corneal ulcer, etc. When using the proposed protector, a significant positive effect was observed, which manifests itself in a decrease in the degree of corneal longevity after surgery compared with control eyes, where sterile air served as a protector. The degree of conservation of endothelial cells when using the protector according to the invention was 95-98%, the density of endothelial cells was close to the initial level and the introduction of the protector was not accompanied by the formation of exudate, changes in the form of polymorphism or strata on the iris, which occurred when the protector proposed according to the present invention, did not apply or applied a protector based on methylhydroxypropyl cellulose or based on sodium hyaluronate containing more than 50 μg / ml protein impurities.

Протектор индотелия, предлагаемый по настоящему изобретению, рекомендован МЗ и МП РФ к медицинскому применению и промышленному производству /протокол N 7 заседания от 08.09.94 г. Комиссии по аппаратам, приборам и инструментам, применяемым в офтальмологии Комитета по новой медицинской технике МЗ м МП РФ/. The indothelium protector proposed by the present invention is recommended by the Ministry of Health and the Ministry of Health of the Russian Federation for medical use and industrial production / protocol No. 7 of the meeting of 09.09.94 of the Commission on apparatuses, devices and instruments used in ophthalmology of the Committee on New Medical Equipment of the Ministry of Health of the Russian Federation /.

Пример 1. Протектор содержит, мас.%:
Полиэтиленгликоль с мол. массой 5000000 Дальтон - 1,7
Натрия хлорид - 0,85
Динатрийфосфата дигидрат - 0,028
Мононатрийфосфата гидрат - 0,004
Вода - Остальное
Протектор представляет собой вязкий /вязкость III П/ прозрачный раствор /степень светопропускания для видимого света 99%/, свободно вводимый с помощью шприца с канюлей с внутренним диаметром 0,5 мм. Протектор легко распределяется по хирургическому инструменту, хорошо удерживается на нем при манипуляциях, быстро удаляется при смывании физиологическим раствором и водой.Example 1. The tread contains, wt.%:
Polyethylene glycol with mol. weighing 5,000,000 Daltons - 1.7
Sodium chloride - 0.85
Disodium phosphate dihydrate - 0.028
Monosodium phosphate hydrate - 0.004
Water - Else
The tread is a viscous / viscosity III P / transparent solution / degree of light transmission for visible light 99% /, freely introduced using a syringe with a cannula with an inner diameter of 0.5 mm. The tread is easily distributed over the surgical instrument, holds well on it during manipulations, and is quickly removed when washing off with saline and water.

Пример 2. Протектор содержит, мас.%:
Полиэтиленгликоль с мол. массой 6000000 Дальтон - 0,7
Натрия хлорид - 0,9
Вода - Остальное
Протектор обладает свойствами, аналогичными для протектора, полученного по примеру 1.Example 2. The tread contains, wt.%:
Polyethylene glycol with mol. weighing 6,000,000 Daltons - 0.7
Sodium Chloride - 0.9
Water - Else
The tread has properties similar to the tread obtained in example 1.

Пример 3. Протектор содержит, мас.%:
Полиэтиленгликоль с мол. массой 4000000 Дальтон - 2,0
Натрия хлорид - 0,9
Вода - Остальное.Example 3. The tread contains, wt.%:
Polyethylene glycol with mol. weighing 4,000,000 Daltons - 2.0
Sodium Chloride - 0.9
Water - The rest.

Протектор обладает свойствами, аналогичными свойствам протектора, полученного по примеру 1. The tread has properties similar to the properties of the tread obtained in example 1.

Claims

An endothelial protector containing a biologically inert water-soluble high molecular weight compound, low molecular weight salt additives providing isotonic and physiological characteristics of the tread, and water, characterized in that it contains polyethylene glycol with a mol.m. as a biologically inert water-soluble compound. 4000000 - 6000000 Daltons in the following ratio of components, wt.%:
Polyethylene glycol - 0.7 - 2.0
Low molecular weight salt additives - 0.88 - 0.90
Water - Rest