RU2092490C1

RU2092490C1 - Method of crystallization of alpha-l-aspartyl-l-phenyl alanine methyl ethyl

Info

Publication number: RU2092490C1
Application number: RU9293005123A
Authority: RU
Inventors: Мураками Цугуо; Иоганнес Воутерус Вермейс Винфред; Егасира Хидетака; Окадзима Кенго; Вакамацу Хидетоси
Original assignee: Тосох корпорейшн; Холланд Свитенер Компани
Priority date: 1991-07-19
Filing date: 1992-07-20
Publication date: 1997-10-10

Abstract

FIELD: food industry as sweetening agent. SUBSTANCE: claimed method is carried out by precipitation of product from solution in the presence of seed crystals which are preground crystals. EFFECT: more efficient preparation method. 7 cl

Description

Изобретение относится к способу кристаллизации путем охлаждения метилового эфира альфа-L-аспартил-L-фенилаланина (далее АРМ), который, вероятно, найдет широкое применение в качестве низкокалорийного сахароподобного вещества, потому что он обладает сладостью высокого качества и примерно в 200 раз слаще сахара. The invention relates to a crystallization method by cooling alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (hereinafter referred to as APM), which is likely to be widely used as a low-calorie sugar-like substance because it has a high quality sweetness and is about 200 times sweeter than sugar .

АРМ может быть синтезирован различными методами. Промышленные способы производства АРМ заключаются в следующем: либо N-защищенная аспарагиновая кислота конденсируется с метиловым эфиром фенилаланина в присутствии фермента с последующим удалением защитной группы, либо N-защищенный ангидрид аспарагиновой кислоты конденсируется с метиловым эфиром фенилаланина в органическом растворителе, а защитная группа удаляется известным способом [1]
В любом случае стадия кристаллизации является необходимой для выделения АРМ из реакционной смеси при производстве конечного продукта. Стадия кристаллизации обычно осуществляется путем (I) выделения кристаллов АРМ вследствие охлаждения (а) раствора АРМ, получаемого через стадии синтеза и очистки, или (б) раствора АРМ, получаемого при повторном растворении неочищенного АРМ в воде, органическом растворителе или в органическом растворителе, содержащем воду; (II) выполнения с выпавшими кристаллами операций разделения жидкой и твердой фаз и обезвоживания с использованием, например, центрифуги и затем (III) высушивания обезвоженных кристаллов для получения конечного продукта.AWP can be synthesized by various methods. Industrial methods for the production of APM are as follows: either N-protected aspartic acid is condensed with phenylalanine methyl ester in the presence of an enzyme, followed by removal of the protective group, or N-protected aspartic acid anhydride is condensed with phenylalanine methyl ester in an organic solvent, and the protective group is removed in a known manner [1]
In any case, the crystallization step is necessary to isolate the AWP from the reaction mixture in the production of the final product. The crystallization step is usually carried out by (I) isolating the AWP crystals due to cooling (a) the AWP solution obtained through the synthesis and purification steps, or (b) the AWP solution obtained by re-dissolving the crude AWP in water, an organic solvent, or an organic solvent containing water (II) performing precipitated crystals, the operations of separation of liquid and solid phases and dehydration using, for example, a centrifuge and then (III) drying the dehydrated crystals to obtain the final product.

Такая кристаллизация через охлаждение обычно осуществляется с использованием (I) кристаллизатора, снабженного мешалкой и поверхностью охлаждения/теплопередачи, или (II) кристаллизатора, снабженного теплообменником внешнего циркуляционного типа [2]
Известен также способ, по которому кристаллизация проводится посредством теплопередачи без принудительной циркуляции, чтобы улучшить свойства кристаллов АРМ.Such crystallization through cooling is usually carried out using (I) a mold equipped with a stirrer and a cooling / heat transfer surface, or (II) a mold equipped with an external circulation type heat exchanger [2]
There is also known a method in which crystallization is carried out by means of heat transfer without forced circulation in order to improve the properties of the AWP crystals.

Однако, когда АРМ кристаллизуется при охлаждении в кристаллизаторе, который использует принудительную циркуляцию, например перемешивание обыкновенной приводной мешалкой или наружную циркуляцию, получаются кристаллы, которые обладают плохими свойствами разделения жидкой и твердой фаз и обезвоживания. Такие кристаллы легко прилипают к поверхности охлаждения/теплопередачи и могут образовывать так называемую чешую, которая должна удаляться систематически с прерыванием процесса кристаллизации, так как она ухудшает эффективность теплопередачи. However, when the AWP crystallizes upon cooling in a crystallizer that uses forced circulation, such as stirring with an ordinary drive agitator or external circulation, crystals are obtained that have poor liquid-solid separation and dehydration properties. Such crystals easily adhere to the cooling / heat transfer surface and can form a so-called scale, which must be removed systematically with interruption of the crystallization process, since it worsens the heat transfer efficiency.

Кроме того, так как кристаллы мелкие и обладают высоким содержанием воды, то возникают различные проблемы при обращении с ними. Например, на стадии сушки получается продукт с нежелательно высоким содержанием примесей из-за того, что некоторое количество маточного раствора, содержащего примеси, попадет в кристаллы АРМ. Сухой продукт к тому же содержит много мелких частиц и может сильно рассеиваться в виде мелкого порошка. In addition, since the crystals are small and have a high water content, various problems arise when handling them. For example, at the drying stage, a product with an undesirably high content of impurities is obtained due to the fact that a certain amount of the mother liquor containing impurities gets into the AWP crystals. The dry product also contains many fine particles and can be highly dispersed in the form of a fine powder.

Для того чтобы избежать таких проблем, используют метод кристаллизации, по которому водный раствор АРМ охлаждают посредством теплопередачи теплопроводностью до образования псевдотвердой фазы без принудительной циркуляции, осуществляемой приводной мешалкой или т.п. с последующим дальнейшим охлаждением системы, где это требуется [3]
Вышеописанным способом могут быть получены кристаллы АРМ, обладающие улучшенной способностью к фильтрованию и обезвоживанию.In order to avoid such problems, a crystallization method is used, in which the AWP aqueous solution is cooled by heat transfer with thermal conductivity until a pseudo-solid phase is formed without forced circulation by a drive stirrer or the like. followed by further cooling of the system where required [3]
In the above described manner, AWP crystals having improved filtering and dewatering properties can be obtained.

Однако этот способ имеет низкую производительность, так как охлаждение осуществляется посредством теплопередачи теплопроводностью без принудительной циркуляции и продолжается даже после образования псевдотвердой фазы. Вследствие этого необходимо использовать множество небольших кристаллизаторов, осуществлять охлаждение в течение длительного периода времени или использовать специальный кристаллизатор. По этому способу температура в местах более близких к охлаждающей поверхности будет ниже, а температура в местах более далеких от охлаждающей поверхности будет выше. Таким образом, раствор в целом является гетерогенным и его степень перенасыщения (концентрация АРМ в растворе минус растворимость АРМ) также неоднородно распределена по объему кристаллизатора. Поэтому получаемые кристаллы АРМ неодинаковы по размеру и имеют широкий разброс в размерах частиц. However, this method has a low productivity, since cooling is carried out by heat transfer by thermal conductivity without forced circulation and continues even after the formation of a pseudo-solid phase. As a result, it is necessary to use many small molds, to cool for a long period of time, or use a special mold. According to this method, the temperature in places closer to the cooling surface will be lower, and the temperature in places farther from the cooling surface will be higher. Thus, the solution as a whole is heterogeneous and its degree of supersaturation (the concentration of APM in the solution minus the solubility of the APM) is also nonuniformly distributed over the crystallizer volume. Therefore, the obtained AWP crystals are not the same in size and have a wide scatter in particle sizes.

Целью изобретения является способ кристаллизации АРМ путем охлаждения для получения крупных кристаллов АРМ, которые проявляют хорошую способность к фильтрованию и сушке и, следовательно, являются выгодными с точки зрения производства, качества и обработки. The aim of the invention is a method of crystallization of AWP by cooling to obtain large crystals of AWP, which exhibit good filtering and drying ability and, therefore, are advantageous in terms of production, quality and processing.

Были проведены исследования с целью улучшения свойств кристаллов АРМ и в результате было обнаружено, что крупные кристаллы АРМ, обладающие хорошими свойствами для фильтрования, могут быть получены путем дробления кристаллов АРМ и использования измельченных кристаллов в качестве затравки для выращивания кристаллов АРМ. Studies were conducted to improve the properties of APM crystals and as a result, it was found that large APM crystals with good filtering properties can be obtained by crushing APM crystals and using crushed crystals as a seed for growing APM crystals.

Таким образом, настоящее изобретение представляет собой способ кристаллизации метилового эфира альфа-L-аспартил-L-фенилаланина, который заключается в измельчении кристаллов метилового эфира альфаL-аспартил-L-фенилаланина и использовании измельченных кристаллов в качестве затравки для выращивания кристаллов метилового эфира альфаL-аспартил-L-фенилаланина. Thus, the present invention is a method for crystallization of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester, which consists in grinding crystals of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester and using ground crystals as a seed for growing alpha-aspartyl methyl ester crystals -L-phenylalanine.

Были проведены исследования по дроблению кристаллов АРМ, при этом обнаружено, что кристаллы АРМ при измельчении расщепляются по характерным направлениям. Более точно, кристаллы АРМ расщепляются почти избирательно относительно их длины и, следовательно, ширина кристаллов АРМ остается почти неизменной, а длина всех кристаллов АРМ становится короче. Эта характерная черта является уникальной для кристаллов АРМ. Это явление наблюдается только тогда, когда кристаллы подвергаются измельчению, а не при простом перемешивании. Studies were conducted on the crushing of AWP crystals, while it was found that the AWP crystals during grinding are split in characteristic directions. More precisely, the APM crystals are split almost selectively with respect to their length and, therefore, the width of the APM crystals remains almost unchanged, and the length of all APM crystals becomes shorter. This feature is unique to AWP crystals. This phenomenon is observed only when the crystals are crushed, and not with simple mixing.

Когда измельченные таким образом кристаллы используют в качестве затравки, подавляется возникновение новых кристаллизационных центров (вторичных кристаллизационных центров), а измельченные кристаллы вырастают в крупные кристаллы за более короткий промежуток времени. When crystals thus crushed are used as seeds, the appearance of new crystallization centers (secondary crystallization centers) is suppressed, and the crushed crystals grow into large crystals in a shorter period of time.

Таким образом, сущностью настоящего изобретения является измельчение кристаллов АРМ и применение измельченных кристаллов АРМ в качестве затравки. Thus, the essence of the present invention is the grinding of AWP crystals and the use of ground AWP crystals as a seed.

В изобретении могут использоваться любые кристаллы АРМ независимо от способа, который применялся для их получения. Кристаллизация может быть выполнена в любом растворителе, в том числе в воде, в органических растворителях и в органических растворителях, содержащих воду. Any APM crystals can be used in the invention, regardless of the method used to obtain them. Crystallization can be performed in any solvent, including water, in organic solvents and in organic solvents containing water.

Однако с учетом роста кристаллов, их обработки и ведения процесса отдается предпочтение осаждению кристаллов АРМ из водного раствора. В этом случае предпочтительными являются концентрации АРМ 2 6% по весу и значения pH 3 6. Кристаллы АРМ для измельчения могут осаждаться или путем испарения растворителя из раствора АРМ, или косвенным охлаждением раствора АРМ для использования разницы в растворимости. Выделение может быть выполнено или по циклическому способу, или по полунепрерывному способу, или по непрерывному способу. Возможно в качестве затравки использовать часть кристаллов АРМ, которые per se вырабатываются в качестве конечного продукта путем выращивания из затравочных измельченных кристаллов АРМ. Преимуществом этого способа является то, что ничего особенного не требуется для получения кристаллов АРМ, которые будут использоваться в качестве затравки. Было также обнаружено, что успешно получаются крупные кристаллы АРМ, обладающие хорошими свойствами для фильтрования, в том случае, когда кристаллы АРМ измельчаются во время того, как часть АРМ, содержащегося в растворе АРМ, осадилась, и образовавшуюся смесь охлаждают, используя при этом измельченные кристаллы АРМ в качестве затравки для выращивания кристаллов АРМ. Таким образом, в объем настоящего изобретения включается также способ кристаллизации АРМ, который заключает в себя охлаждение раствора АРМ до его частичной кристаллизации, измельчение кристаллов АРМ, когда от 5 до 50% по весу (от ожидаемого общего веса кристаллов, которые должны осадиться) АРМ выделилось, и охлаждение образовавшейся смеси с использованием измельченных кристаллов АРМ для дальнейшего выращивания кристаллов АРМ. However, taking into account the growth of crystals, their processing and process control, preference is given to precipitation of AWP crystals from an aqueous solution. In this case, AWP concentrations of 6% by weight and pH values of 6 are preferred. Grinding AWP crystals can be precipitated either by evaporating the solvent from the AWP solution or by indirect cooling of the AWP solution to exploit the solubility difference. Isolation can be performed either by the cyclic method, or by the semi-continuous method, or by the continuous method. It is possible to use as a seed part of the AWP crystals, which are per se produced as a final product by growing from AWM ground seed crystals. The advantage of this method is that nothing special is required to obtain AWP crystals that will be used as seeds. It was also found that large AWP crystals possessing good filtering properties were successfully obtained in the case where AWP crystals were crushed while a portion of the AWP contained in the AWP solution was precipitated and the resulting mixture was cooled using crushed crystals. AWP as a seed for growing AWP crystals. Thus, the scope of the present invention also includes a method for crystallization of the AWP, which involves cooling the AWP solution to its partial crystallization, grinding the AWP crystals when from 5 to 50% by weight (of the expected total weight of the crystals to be precipitated) AWP , and cooling the resulting mixture using crushed AWP crystals for further growing AWP crystals.

Раствор АРМ может охлаждаться или непосредственным охлаждением, или косвенным охлаждением. Непосредственное охлаждение может быть осуществлено, например, с использованием льда, как это описано в заявке, поданной настоящими авторами (патентная заявка Японии N 0203703, 1991). Косвенное охлаждение производится при помощи охлаждающей рубашки кристаллизатора, охлаждающих секций, размещенных в кристаллизаторе, или теплообменником с внешней циркуляцией. В таких охлаждающих устройствах может использоваться или вода, или соляной рассол. Предпочтительным оказывается охлаждение, осуществляемое с использованием льда. Применение льда делает возможным получение кристаллов АРМ, обладающих особенно хорошими свойствами. The APM solution can be cooled either by direct cooling or indirect cooling. Direct cooling can be carried out, for example, using ice, as described in the application filed by the present authors (Japanese patent application N 0203703, 1991). Indirect cooling is performed using a cooling jacket of the mold, cooling sections located in the mold, or a heat exchanger with external circulation. Such cooling devices may use either water or brine. Preferred is cooling using ice. The use of ice makes it possible to obtain AWP crystals with particularly good properties.

Если кристаллы АРМ находятся в растворе АРМ до того, как его начинают охлаждать по циклическому способу, то наблюдается только незначительный рост затравочных кристалликов. Следовательно, до процесса охлаждения раствор АРМ следует выдерживать при температуре, при которой кристаллы АРМ не выпадают. Эту температуру можно легко рассчитать по кривой растворимости АРМ. Например, в случае водного 3,5% раствора АРМ его температура должна быть 57^oC или выше. Так как растворы АРМ обладают склонностью к относительно большому перенасыщению, кристаллы АРМ выпадают при более низкой температуре по сравнению с рассчитанной по кривой растворимости.If the APM crystals are in the APM solution before it begins to be cooled by the cyclic method, then only a slight increase in the seed crystals is observed. Therefore, before the cooling process, the APM solution should be kept at a temperature at which the APM crystals do not precipitate. This temperature can be easily calculated from the solubility curve of the AWP. For example, in the case of an aqueous 3.5% APM solution, its temperature should be 57 ^° C or higher. Since AWP solutions are prone to a relatively large supersaturation, AWP crystals precipitate at a lower temperature than that calculated from the solubility curve.

При проведении процесса нет никаких особых ограничений на скорость охлаждения. При осуществлении охлаждения со скоростью 2^oC/ч или большей охлаждение может быть закончено за короткий промежуток времени. При этом можно свести к минимуму разложение АРМ, а кристаллы вырастают с высокой скоростью из-за высокой степени перенасыщения раствора АРМ. Скорость охлаждения 5^oC/ч или выше является даже более предпочтительной.During the process, there are no particular restrictions on the cooling rate. When cooling at a rate of 2 ^° C./h or more, cooling can be completed in a short period of time. In this case, decomposition of the APM can be minimized, and the crystals grow at a high rate due to the high degree of supersaturation of the APM solution. A cooling rate of 5 ^° C./h or higher is even more preferred.

В тех случаях, когда применяется циклический способ для осаждения кристаллов, раствор АРМ (или суспензия) может подвергаться или нет принудительной циркуляции, осуществляемой при помощи мешалки, циркуляционного насоса или какого-либо другого механизма. При принудительной циркуляции может быть использовано охлаждающее устройство меньших размеров, так как при этом достигается большая эффективность охлаждения. В этом случае, однако, получаются кристаллы АРМ меньшего размера. С другой стороны, когда не применяется принудительная циркуляция, требуется охлаждающее устройство большего размера из-за более низкой эффективности охлаждения. В этом случае получаются опять относительно крупные кристаллы АРМ, хотя по крупности образующиеся кристаллы несколько неоднородны. При непосредственном охлаждении с использованием льда может быть достигнута хорошая эффективность охлаждения без применения принудительной циркуляции, и получаются крупные кристаллы АРМ. Из-за этого предпочтительно применяется способ непосредственного охлаждения без принудительной циркуляции. In cases where a cyclic method is used to precipitate crystals, the APM solution (or suspension) may or may not be forced to circulate by means of a stirrer, circulation pump, or some other mechanism. For forced circulation, a smaller cooling device can be used, since this achieves greater cooling efficiency. In this case, however, smaller AWP crystals are obtained. On the other hand, when forced circulation is not applied, a larger cooling device is required due to the lower cooling efficiency. In this case, relatively large APM crystals are obtained again, although the resulting crystals are somewhat heterogeneous in size. With direct cooling using ice, good cooling efficiency can be achieved without forced circulation, and large AWP crystals are obtained. Because of this, a direct cooling method without forced circulation is preferably used.

С другой стороны, в способе непрерывной кристаллизации преимущественно используется принудительная циркуляция, чтобы поддержать однородность раствора АРМ или суспензии. On the other hand, in the continuous crystallization process, forced circulation is predominantly used to maintain uniformity of the APM solution or suspension.

При осаждении кристаллов АРМ из водного раствора АРМ по циклическому способу обычно наблюдается чешуя, когда количество выпавших кристаллов превышает 50% по весу от количества АРМ, которое должно выделиться. Однако если АРМ осаждается по способу, указанному в настоящем изобретении, то чешуя не образуется, даже когда количество кристаллов АРМ превышает 50% по весу от количества АРМ, которое должно выкристаллизоваться. В этом заключается одно из преимуществ настоящего изобретения. When crystals of APM are precipitated from an aqueous solution of APM by a cyclic method, scales are usually observed when the amount of precipitated crystals exceeds 50% by weight of the amount of APM to be released. However, if the APM is precipitated by the method specified in the present invention, then no scales are formed even when the number of AWP crystals exceeds 50% by weight of the amount of AWP to be crystallized. This is one of the advantages of the present invention.

Кристаллы АРМ для использования их в качестве затравки можно получить отдельно путем выделения АРМ из раствора АРМ, например, охлаждением. Альтернативно раствор АРМ может охлаждаться до того, когда часть АРМ (от 5 до 50% ожидаемого общего веса кристаллов АРМ, которые должны выкристаллизоваться) выпадает в виде кристаллов, и образующаяся суспензия может подвергаться измельчению. Последний способ более эффективен, так как не требуется фильтрации затравочных кристаллов. APM crystals for use as seeds can be obtained separately by isolating the APM from the AWP solution, for example, by cooling. Alternatively, the APM solution may be cooled until a part of the APM (from 5 to 50% of the expected total weight of the crystals of the APM to be crystallized) falls out in the form of crystals, and the resulting suspension may be milled. The latter method is more efficient since filtering of seed crystals is not required.

При обычном осаждении АРМ по циклическому способу образование чешуи из АРМ происходит очень легко, в частности, когда осаждение осуществляется при косвенном охлаждении в условиях принудительной циркуляции. Однако по способу, изложенному в настоящем изобретении, проблема чешуи практически не стоит, поскольку образование чешуи можно успешно предотвратить при использовании затравочных кристаллов. Это также относится к способу, по которому затравочные кристаллы производятся in situ путем измельчения кристаллов АРМ в то время, когда выделяется от 5 до 50% по весу кристаллов АРМ. Время, когда кристаллы АРМ нужно измельчать, устанавливается, например, путем отбирания пробы суспензии и определения в ней количества невыкристаллизовавшегося АРМ. Если измельчение кристаллов произведено до того, как 5% по весу АРМ выделится из раствора, то будет получено лишь недостаточное количество затравочных кристаллов, и мало крупных кристаллов АРМ вырастет на следующей стадии. К тому же может выделиться большое количество мелких кристаллов и может образоваться чешуя. С другой стороны, когда измельчение осуществляется после того, как выкристаллизовалось 50% по весу АРМ, на следующей стадии будет происходить недостаточный рост затравочных кристаллов. Более того, может произойти образование чешуи во время операции измельчения. In the usual deposition of the AWP by the cyclic method, the formation of scales from the AWP occurs very easily, in particular, when the deposition is carried out by indirect cooling under forced circulation. However, according to the method described in the present invention, the problem of scales is practically not worth it, since the formation of scales can be successfully prevented by using seed crystals. This also relates to a method in which seed crystals are produced in situ by grinding APM crystals while 5 to 50% by weight of APM crystals are released. The time when the APM crystals need to be crushed is established, for example, by taking a suspension sample and determining the amount of non-crystallized AWP in it. If the crystals are crushed before 5% by weight of APM is separated from the solution, then only an insufficient number of seed crystals will be obtained, and few large crystals of APM will grow in the next stage. In addition, a large number of small crystals can stand out and scales can form. On the other hand, when grinding is carried out after 50% by weight of the AWP has crystallized out, insufficient growth of the seed crystals will occur in the next step. Moreover, scale formation may occur during the grinding operation.

Осаждение АРМ завершается, когда кристаллы АРМ достаточно выросли и процент осажденного АРМ достигает высокой величины. Процентное содержание выделившегося АРМ может быть оценено по величине температуры раствора АРМ, поскольку растворимость АРМ определяется по температуре раствора. Таким образом, время окончания осаждения определяется температурой. Обычно осаждение завершается, когда раствор охлажден до 0 20^oC, предпочтительнее до 5 - 20^oC и еще более предпочтительно до 5 10^oC, поскольку любое дальнейшее охлаждение требует дополнительных значительных энергетических затрат, которые сопровождаются незначительным увеличением выхода. Таким образом, по циклическому способу может быть получена суспензия из хорошо выросших кристаллов АРМ.The deposition of the AWP ends when the AWP crystals have grown sufficiently and the percentage of precipitated AWP reaches a high value. The percentage of released AWP can be estimated by the temperature of the AWP solution, since the solubility of the AWP is determined by the temperature of the solution. Thus, the end time of deposition is determined by temperature. Typically, precipitation is completed when the solution is cooled to 0-20 ^° C, more preferably 5-20 ^° C and even more preferably 5-10 ^° C, since any further cooling requires additional significant energy costs, which are accompanied by a slight increase in yield. Thus, by the cyclic method, a suspension of well-grown AWP crystals can be obtained.

После измельчения затравочные кристаллы АРМ могут иметь любую форму, включая форму игольчатых кристаллов, пластинок и столбиков. Использование кристаллов в виде пластинок или столбиков оказывается предпочтительнее, поскольку такие кристаллы позволяют эффективнее получить более крупные кристаллы АРМ. Хотя такие кристаллы могут быть получены различными способами, как это было изложено выше, способ, который использует непосредственное охлаждение льдом без принудительной циркуляции, является относительно эффективным и, следовательно, предпочтителен. After grinding, the APM seed crystals can be of any shape, including the shape of needle crystals, plates, and columns. The use of crystals in the form of plates or columns is preferable, since such crystals allow more efficient to obtain larger crystals of AWP. Although such crystals can be obtained in various ways, as described above, a method that uses direct ice cooling without forced circulation is relatively effective and, therefore, preferred.

Измельчение кристаллов АРМ осуществляется преимущественно физическими способами. В качестве примера можно упомянуть дробилки, функционирующие на использовании удара или трения, режущие мешалки, гомогенизаторы, использующие скалывание, и ультразвуковые мельницы для тонкого измельчения, использующие ультразвуковые волны. Из этих устройств предпочтение отдается ультразвуковым мельницам для тонкого измельчения, мешалкам и гомогенизаторам, так как кристаллы АРМ дробятся при их использовании очень селективно в направлении их ширины. Следовательно, кристаллы АРМ могут быть измельчены дробящими устройствами, установленными в кристаллизаторе. Альтернативно суспензия кристаллов АРМ может циркулировать и вне кристаллизатора и измельчаться с помощью дробящих устройств, расположенных в циркуляционном потоке. Подходящие дробящие устройства выбираются, принимая во внимание простоту в обращении, стоимость, эффективность и т.д. В общем, первые измельчающие устройства подходят для маленьких кристаллизаторов, а вторые для больших кристаллизаторов. Для маленьких кристаллизаторов можно также использовать переносную дробилку или переносную мельницу тонкого помола. The grinding of AWP crystals is carried out mainly by physical methods. Examples include crushers operating using impact or friction, cutting mixers, shear homogenizers, and fine grinding ultrasonic mills using ultrasonic waves. Of these devices, preference is given to ultrasonic mills for fine grinding, mixers and homogenizers, since AWP crystals are fragmented when used very selectively in the direction of their width. Therefore, AWP crystals can be crushed by crushing devices installed in the mold. Alternatively, the AWP crystal slurry can be circulated outside the crystallizer and ground using crushing devices located in the circulation stream. Suitable milling devices are selected, taking into account ease of use, cost, efficiency, etc. In general, the first grinding devices are suitable for small crystallizers, and the second for large crystallizers. For small crystallizers, you can also use a portable crusher or a portable mill of fine grinding.

Так как дробящая способность изменяется в зависимости от используемых устройств, то невозможно указать общий режим измельчения. Момент для прекращения измельчения легко определить при наблюдении процесса дробления с помощью микроскопа. В начале измельчения кристаллы АРМ разрушаются почти единообразно относительно их длины (т. е. направлении их ширины). С течением времени кристаллы АРМ измельчаются на более короткие частицы. При продолжении дробления короткие частицы кристаллов АРМ разрушаются в направлении их длины (определенной для исходных кристаллов). Лучше всего измельчение кристаллов АРМ прекратить до того, как они начнут разрушаться в направлении их длины (определенной для исходных кристаллов). Если измельчение прекратить слишком рано, то потребуется излишне большое количество затравочных кристаллов, а если слишком поздно, то образуется слишком много нежелательно мелких кристаллов. Since the crushing ability varies depending on the devices used, it is not possible to indicate the general grinding mode. The moment to stop grinding is easily determined by observing the crushing process with a microscope. At the beginning of grinding, the APM crystals are destroyed almost uniformly with respect to their length (i.e., the direction of their width). Over time, AWP crystals are crushed into shorter particles. With continued crushing, short particles of APM crystals are destroyed in the direction of their length (defined for the initial crystals). It is best to stop the grinding of the AWP crystals before they begin to collapse in the direction of their length (defined for the initial crystals). If the grinding is stopped too early, an unnecessarily large number of seed crystals will be required, and if too late, too many undesirably small crystals are formed.

В том случае, когда применяется мешалка или гомогенизатор, степень измельчения может быть установлена, например, при изменении формы лопаток, числа оборотов и/или продолжительности перемешивания. Когда используется ультразвуковая мельница для тонкого размола, степень измельчения можно регулировать, например, путем изменения частоты, размера вибратора, расстояния между вибратором и кристаллами АРМ, выделяемой энергией и/или продолжительностью измельчения. Когда измельчение осуществляется при высокой перенасыщенности, то увеличивается количество кристаллов даже в процессе дробления. Однако такое увеличение количества кристаллов не вызывает проблемы образования чешуи, так как большинство из них расходуется при росте кристаллов. When a mixer or homogenizer is used, the degree of grinding can be established, for example, by changing the shape of the blades, speed and / or duration of mixing. When an ultrasonic mill is used for fine grinding, the degree of grinding can be controlled, for example, by changing the frequency, size of the vibrator, the distance between the vibrator and the AWP crystals, the energy released and / or the duration of grinding. When grinding is carried out at high supersaturation, the number of crystals increases even during crushing. However, such an increase in the number of crystals does not cause a problem of scale formation, since most of them are consumed during crystal growth.

Измельченные кристаллы АРМ, полученные вышеописанным способом, затем используются в качестве затравочных кристаллов для выращивания кристаллов АРМ. Измельченные затравочные кристаллы растут вполне хорошо и за короткий промежуток времени получаются крупные кристаллы АРМ. The crushed APM crystals obtained by the above method are then used as seed crystals for growing APM crystals. The crushed seed crystals grow quite well and in a short period of time, large AWP crystals are obtained.

Количество используемых затравочных кристаллов указать точно трудно, поскольку оно изменяется в зависимости от их формы, размера и условий для выращивания затравки. Тем не менее, хорошие результаты достигаются при использовании затравочных кристаллов в количестве от 5 до 50% по весу, в частности от 10 до 35% по весу (от ожидаемой общей массы выделяющихся кристаллов АРМ). Ожидаемый общий вес осаждаемых кристаллов АРМ может быть оценен по зависимости растворимости АРМ от температуры, при которой прекращается осаждение. Когда количество затравки меньше чем 5% по весу, может произойти нежелательное образование новых центров кристаллизации, хотя при этом дозировка для производства затравочных кристаллов может быть уменьшена и более крупные кристаллы могут быть получены с повышенной эффективностью. The number of seed crystals used is difficult to indicate exactly, since it varies depending on their shape, size and conditions for growing the seed. Nevertheless, good results are achieved when using seed crystals in an amount of from 5 to 50% by weight, in particular from 10 to 35% by weight (of the expected total mass of the precipitated AWP crystals). The expected total weight of the precipitated AWP crystals can be estimated by the dependence of the solubility of the AWP on the temperature at which precipitation stops. When the seed amount is less than 5% by weight, undesired formation of new crystallization centers can occur, although the dosage for the production of seed crystals can be reduced and larger crystals can be obtained with increased efficiency.

С другой стороны, когда количество затравочных кристаллов больше чем 50% по весу, дозировка для производства затравочных кристаллов оказывается большей и трудно получить крупные кристаллы АРМ, хотя и не образуется новых центров кристаллизации. On the other hand, when the number of seed crystals is more than 50% by weight, the dosage for the production of seed crystals is larger and it is difficult to obtain large AWP crystals, although no new crystallization centers are formed.

Поэтому предпочтительнее использовать затравочные кристаллы в таком количестве, при котором они могут расти без заметного образования новых кристаллизационных центров, хотя количество затравочных центров может быть и мало, и при этом могут быть получены крупные кристаллы АРМ, обладающие хорошими фильтрационными свойствами. Therefore, it is preferable to use seed crystals in such an amount that they can grow without noticeable formation of new crystallization centers, although the number of seed centers may be small, and large APM crystals with good filtration properties can be obtained.

В случае, когда отдельно полученные затравочные кристаллы добавляются в кристаллизационную систему, они могут помещаться туда или в виде суспензии, или в виде порошка. Однако лучше добавлять затравочные кристаллы в виде суспензии. Затравочные кристаллы могут добавляться непрерывно, периодически или все сразу. Предпочтение отдается добавлению затравочных кристаллов АРМ в насыщенный или перенасыщенный раствор АРМ. Если же затравочные кристаллы помещаются в ненасыщенный раствор АРМ, часть из них растворяется. В определенных случаях, однако, такое растворение может способствовать устранению нежелательно мелких затравочных кристаллов. Если затравочные кристаллы выращиваются непрерывным способом, система всегда находится в перенасыщенном состоянии и, следовательно, не возникает проблемы с растворением кристаллов. In the case where separately obtained seed crystals are added to the crystallization system, they can be placed there either in the form of a suspension or in the form of a powder. However, it is better to add the seed crystals in the form of a suspension. Seed crystals can be added continuously, periodically or all at once. Preference is given to adding seeding crystals of APM to a saturated or supersaturated solution of APM. If the seed crystals are placed in an unsaturated AWP solution, some of them are dissolved. In certain cases, however, such dissolution can help eliminate undesirable small seed crystals. If the seed crystals are grown continuously, the system is always in a supersaturated state and, therefore, there is no problem with the dissolution of the crystals.

Температуру кристаллизатора, в котором выращиваются затравочные кристаллы, желательно выдерживать в диапазоне 0 50^oC, а еще лучше в интервале 3 20^oC. Если температура выше чем 50^oC, то могут образовываться примеси из-за разложения АРМ, а при температуре ниже 0^oC может происходить недостаточный рост затравочных кристаллов, так как дозировка для охлаждения становится излишне большой.The temperature of the crystallizer in which the seed crystals are grown, it is desirable to maintain in the range of 0 50 ^o C, and even better in the range of 3 20 ^o C. If the temperature is higher than 50 ^o C, then impurities may form due to decomposition of the AWP, and at a temperature below 0 ^o C, insufficient growth of seed crystals may occur, since the dosage for cooling becomes too large.

Затравочные кристаллы могут выращиваться или по циклическому способу, или по полунепрерывному способу, или по непрерывному способу. The seed crystals can be grown either by the cyclic method, or by the semi-continuous method, or by the continuous method.

В случае, когда кристаллы АРМ производятся путем охлаждения по циклическому способу, первая половина процесса может быть использована для приготовления затравочных кристаллов, а вторая для их выращивания. Например, можно более конкретно рассмотреть выделение кристаллов АРМ при охлаждении по этому способу. В момент времени, когда часть кристаллов АРМ выкристаллизовалась, желательно в количестве от 5 до 50% по весу, а еще лучше от 10 до 35% по весу (от ожидаемого общего веса осаждаемых кристаллов АРМ), они измельчаются для образования затравочных кристаллов. После этого кристаллизационная система подвергается дальнейшему охлаждению для роста затравочных кристаллов. Таким образом, полученная суспензия выросших кристаллов АРМ далее фильтруется или по циклическому способу, или по непрерывному способу. В любом случае достигается высокая степень обезвоживания за короткий промежуток времени. Для фильтрования могут использоваться любые обычно применяющиеся в промышленности фильтровальные аппараты, в том числе центрифуги, фильтр-прессы, полосовые фильтры, барабанные фильтры и т.п. Если требуется, отфильтрованный продукт может быть промыт водой или раствором АРМ. Промывка осуществляется легко. Качество кристаллов АРМ улучшается при промывании, так как во время этой операции удаляется связанный с кристаллами маточный раствор. Влажный отфильтрованный осадок может быть высушен таким, какой он есть, или после гранулирования. Для сушки может использоваться любой вид сушильного аппарата: распылительная сушилка, сушилка с кипящим слоем, барабанная сушилка. In the case where AWP crystals are produced by cyclic cooling, the first half of the process can be used to prepare seed crystals, and the second to grow them. For example, it is possible to more specifically consider the isolation of AWP crystals upon cooling by this method. At a time when a part of the APM crystals crystallized out, preferably in an amount of 5 to 50% by weight, and even better from 10 to 35% by weight (of the expected total weight of the precipitated APM crystals), they are crushed to form seed crystals. After that, the crystallization system is further cooled to grow seed crystals. Thus, the resulting suspension of grown APM crystals is then filtered either by the cyclic method or by the continuous method. In any case, a high degree of dehydration is achieved in a short period of time. For filtering, any filter apparatus commonly used in industry can be used, including centrifuges, filter presses, band pass filters, drum filters, etc. If required, the filtered product can be washed with water or an APM solution. Flushing is easy. The quality of the APM crystals is improved by washing, since the mother liquor associated with the crystals is removed during this operation. The wet filtered precipitate may be dried as it is or after granulation. For drying, any type of dryer can be used: spray dryer, fluidized bed dryer, drum dryer.

Кристаллы АРМ, обладающие большими размерами и, следовательно, проявляющие хорошие свойства для выполнения операций фильтрования и сушки, эффективно получаются по способу, изложенному в настоящем изобретении. Хотя причина этого до конца и не ясна, тем не менее ниже мы приводим свои соображения. APM crystals having large sizes and, therefore, exhibiting good properties for performing filtering and drying operations, are effectively obtained by the method described in the present invention. Although the reason for this is not completely clear, we give our considerations below.

Были предприняты попытки по использованию кристаллов АРМ в качестве затравочных кристаллов, но без измельчения, как это описано в литературе (EP 91.787; Chemistry and Industry, Feb. 16, 1987, p.127-128; J. Chem. Tech. Biothechnol. 1988, 43, p.71-82). Attempts have been made to use APM crystals as seed crystals, but without grinding, as described in the literature (EP 91.787; Chemistry and Industry, Feb. 16, 1987, p. 127-128; J. Chem. Tech. Biothechnol. 1988 43, p. 71-82).

Однако ни одна из этих попыток не дала хорошего результата. Так происходит из-за того, что кристаллы АРМ, используемые в качестве затравки в вышеупомянутых попытках, находятся в виде игольчатых кристаллов, у которых площадь точки роста (их "площадь точки") мала. Вследствие этого, когда происходит охлаждение раствора АРМ, содержащего такие затравочные кристаллы, преимущественно имеет место образование вторичных центров кристаллизации, чем дальнейший рост затравочных кристаллов. Следовательно, осуществляется нежелательное выделение большого количества мелких кристаллов без заметного роста затравочных кристаллов. Это, по-видимому, и является причиной, объясняющей почему не получаются хорошие результаты в вышеприведенных попытках кристаллизации. However, none of these attempts gave a good result. This is due to the fact that the APM crystals used as seeds in the above attempts are in the form of needle crystals, in which the area of the growth point (their "point area") is small. As a result of this, when the AWP solution containing such seed crystals is cooled, predominantly secondary crystallization centers are formed than further growth of the seed crystals. Consequently, an undesirable isolation of a large number of small crystals is carried out without a noticeable growth of seed crystals. This, apparently, is the reason explaining why good results are not obtained in the above attempts at crystallization.

В настоящем изобретении, наоборот, кристаллы АРМ измельчаются и измельченные кристаллы используются в качестве затравки. Как описано здесь выше, кристаллы АРМ при измельчении разрушаются селективно относительно их длины с образованием более коротких кристаллов. Таким образом, отношение ширины к длине возрастает. Когда затравочные кристаллы выращиваются, образование вторичных центров кристаллизации подавляется благодаря большому числу точек роста, которые появляются на новых гранях в процессе измельчения. Хотя затравочные кристаллы растут преимущественно в направлении их длины, получаемые кристаллы АРМ становятся все более крупными и имеют большее значение отношения ширина/длина по сравнению с кристаллами, которые получаются при использовании неизмельченных затравочных кристаллов. Это, вероятно, и является причиной, почему эффективно получаются кристаллы АРМ, обладающие хорошими свойствами для фильтрации и сушки. In the present invention, in contrast, APM crystals are crushed and the crushed crystals are used as seed. As described hereinabove, the APM crystals during grinding break up selectively with respect to their length to form shorter crystals. Thus, the ratio of width to length increases. When seed crystals are grown, the formation of secondary crystallization centers is suppressed due to the large number of growth points that appear on new faces during the grinding process. Although the seed crystals grow predominantly in the direction of their length, the resulting APM crystals are becoming larger and have a larger width / length ratio compared to crystals that are obtained using unmilled seed crystals. This is probably the reason why AWP crystals are obtained efficiently, which have good properties for filtration and drying.

Изобретение далее пояснено с помощью примеров и сравнительных примеров, однако оно ни в коем случае не ограничено этими примерами. The invention is further explained using examples and comparative examples, however, it is by no means limited to these examples.

В последующих примерах и сравнительных примерах скорость фильтрации кристаллов АРМ измерялась в соответствии с методикой, изложенной ниже. In the following examples and comparative examples, the filtration rate of the AWP crystals was measured in accordance with the procedure described below.

При использовании вакуум-фильтра (пресс-фильтра), снабженного полипропиленовым тканевым фильтром, обладающим воздухопроницаемостью, равной 5 мл/см²с (12 мм H₂O), 500 мл суспензии, содержащей осажденные кристаллы АРМ, фильтровали при -400 мм Hg, причем суспензию приливали осторожно на фильтр так, чтобы фильтрация могла бы осуществляться непрерывно без сушки взвеси на ткани фильтра во время операции. Скорость фильтрации рассчитывается по периоду времени от начала до завершения фильтрации (фильтрация считается завершенной, когда на материале фильтра не остается раствора суспензии).When using a vacuum filter (press filter) equipped with a polypropylene fabric filter having an air permeability of 5 ml / cm ² s (12 mm H ₂ O), 500 ml of a suspension containing precipitated AWP crystals was filtered at -400 mm Hg, moreover, the suspension was carefully poured onto the filter so that the filtration could be carried out continuously without drying the suspension on the filter cloth during the operation. The filtration rate is calculated according to the period of time from the beginning to the end of the filtration (filtration is considered completed when no suspension solution remains on the filter material).

Пример 1. В 2-литровую стеклянную колбу загружают 1 кг 3,5% по весу водного раствора АРМ, имевшего температуру 60^oC (pH 4,5), и затем туда же сразу добавляют 500 г кубиков льда (приблизительно 30 х 30 x 26 мм). Через шестьдесят (60) минут устанавливают лопастную мешалку и содержимое колбы перемешивают до образования однородной суспензии, когда уже весь лед почти полностью растаивал, а выделение кристаллов к тому времени почти заканчивалось. Кристаллы АРМ, полученные таким образом, имеют форму пластинок или столбиков с шириной 5 35 мкм и длиной 100 мкм и более.Example 1. A 2 kg glass flask was charged with 1 kg of a 3.5% by weight aqueous solution of APM having a temperature of 60 ^° C. (pH 4.5), and then 500 g of ice cubes (approximately 30 x 30 x 26 mm). After sixty (60) minutes, a paddle mixer was installed and the contents of the flask were stirred until a homogeneous suspension was formed, when all the ice had almost completely melted, and the precipitation of crystals was almost complete by then. The APM crystals thus obtained are in the form of plates or columns with a width of 5 to 35 μm and a length of 100 μm or more.

Суспензию затем загружают в бытовой миксер (МХ-В30С, изготовленный Toshiba Corp.) и измельчают в течение 1 мин для получения затравочных кристаллов. После измельчения кристаллы АРМ имеют ширину 3 35 мкм и длину 30 150 мкм, а концентрация кристаллов АРМ составляет 1,4% по весу. The suspension is then loaded into a household mixer (MX-B30C manufactured by Toshiba Corp.) and crushed for 1 min to obtain seed crystals. After grinding, the APM crystals have a width of 3 35 μm and a length of 30 150 μm, and the concentration of the APM crystals is 1.4% by weight.

В стеклянную колбу (внутренний объем 3,5 л), снабженную внешней охладительной рубашкой и мешалкой, загружают 1,56 кг водного 3,5% по весу раствора АРМ, имевшего температуру 60^oC (pH 4,5). Раствор охлаждают со скоростью 15^oC в час при перемешивании с частотой 300 об./мин. Когда раствор охлажден до 52^oC (к этому моменту времени раствор стал перенасыщенным, а кристаллы АРМ еще не выделились), 780 г 2,4% суспензии измельченных кристаллов АРМ, полученной ранее, сразу добавляют в колбу, и охлаждение продолжают до достижения 10^oC.In a glass flask (internal volume of 3.5 l), equipped with an external cooling jacket and stirrer, load 1.56 kg of aqueous 3.5% by weight of AWP solution having a temperature of 60 ^o C (pH 4.5). The solution was cooled at a rate of 15 ^° C. per hour with stirring at a frequency of 300 rpm. When the solution is cooled to 52 ^° C. (at this point in time, the solution has become supersaturated and the APM crystals have not yet precipitated), 780 g of a 2.4% suspension of ground APM crystals obtained previously are immediately added to the flask, and cooling is continued until 10 ^° C.

Измельченные затравочные кристаллы растут хорошо, и не было замечено значительного образования чешуи. Полученные кристаллы АРМ имеют ширину 5 50 мкм и длину 100 мкм и более, а концентрация взвеси составляет 2,4 мас. Взвесь фильтруют с высокой скоростью фильтрации, равной 340 л/м²мин.The crushed seed crystals grow well, and no significant scale formation has been noticed. The obtained AWP crystals have a width of 5 to 50 μm and a length of 100 μm or more, and the suspension concentration is 2.4 wt. The suspension is filtered with a high filtration rate of 340 l / m ² min.

Сравнительный пример 1. Кристаллы АРМ получают таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что не добавляют измельченные затравочные кристаллы и используют 2 л водного раствора АРМ. Выделенные кристаллы АРМ имеют форму мелких иголок с шириной 10 мкм и менее и длиной 30 100 мкм, и при этом образуется большое количество чешуи. Чешую очищают и добавляют суспензию для образования смешанной однородной суспензии. Скорость фильтрации образовавшейся взвеси была низкой и составляла 88 л/м²мин.Comparative Example 1. APM crystals were prepared in the same manner as in Example 1, except that crushed seed crystals were not added and 2 L of an aqueous APM solution was used. The isolated AWP crystals are in the form of small needles with a width of 10 μm or less and a length of 30 to 100 μm, and a large amount of scales is formed. The scales are cleaned and a suspension is added to form a mixed homogeneous suspension. The filtration rate of the resulting suspension was low and amounted to 88 l / m ² min.

Пример 2. В 2-литровый химический стакан загружают 1,5 л 3,5% по весу водного раствора АРМ, имевшего температуру 60^oC (pH 4,5). Стакан закрывают при помощи Saran Wrap (торговое название) и оставляют стоять в холодильнике при температуре около 10^oC.Example 2. In a 2-liter beaker, 1.5 L of a 3.5% by weight aqueous solution of APM was loaded at a temperature of 60 ^° C. (pH 4.5). The glass is closed using Saran Wrap (trade name) and left to stand in the refrigerator at a temperature of about 10 ^o C.

На следующий день содержимое стакана, которое находилось в шербетообразном состоянии, перемешивают при помощи лопастной мешалки до образования однородной суспензии. Кристаллы АРМ, содержавшиеся в суспензии, имеют форму пластинок или столбиков с шириной 5 40 мкм и длиной 100 мкм и более. The next day, the contents of the glass, which was in a sorbet-like state, was stirred with a paddle mixer until a homogeneous suspension was formed. The AWP crystals contained in the suspension are in the form of plates or columns with a width of 5 to 40 μm and a length of 100 μm or more.

Взвесь затем измельчают таким же образом, как и в примере 1, для получения затравочных кристаллов. После измельчения кристаллы АРМ имеют ширину 3 40 мкм и длину 30 150 мкм, а концентрация АРМ составляет 2,65 мас. The suspension is then ground in the same manner as in example 1, to obtain seed crystals. After grinding, the APM crystals have a width of 3 to 40 μm and a length of 30 to 150 μm, and the concentration of the APM is 2.65 wt.

После этого 420 г суспензии затравочных кристаллов обрабатывают так же, как и в примере 1, за исключением того, что используют 1,58 кг водного 3,5% по весу раствора АРМ (pH 4,5). After that, 420 g of the suspension of seed crystals are treated in the same manner as in Example 1, except that 1.58 kg of aqueous 3.5% by weight APM solution are used (pH 4.5).

Затравочные кристаллы растут хорошо и не образуется заметного количества чешуи. Полученные кристаллы АРМ имеют ширину 5 50 мкм и длину 100 мкм и более, а концентрация кристаллов АРМ в суспензии составляет 2,65 мас. Суспензию фильтруют с высокой скоростью фильтрации, равной 370 л/м²мин.The seed crystals grow well and no noticeable amount of scales forms. The obtained AWP crystals have a width of 5-50 microns and a length of 100 microns or more, and the concentration of AWP crystals in suspension is 2.65 wt. The suspension is filtered with a high filtration rate of 370 l / m ² min.

Пример 3. В цилиндрический сосуд (внутренний диаметр 32 мм, высота 400 мм), снабженный охладительной рубашкой, загружают 300 мл водного 3,5% по весу раствора АРМ, имевшего температуру 60^oC (pH 4,5), а в охладительной рубашке при этом циркулирует холодная вода, имевшая температуру 5^oC.Example 3. In a cylindrical vessel (inner diameter 32 mm, height 400 mm) equipped with a cooling jacket, load 300 ml of an aqueous 3.5% by weight solution of AWP having a temperature of 60 ^° C. (pH 4.5), and in a cooling jacket while circulating cold water, having a temperature of 5 ^o C.

Через 1 ч охлаждения содержимое сосуда, которое находится в состоянии щербетообразной суспензии, извлекают с нижней части сосуда и перемешивают с помощью лопастной мешалки. Температура образовавшейся суспензии была 8^oC, а кристаллы АРМ, содержавшиеся в суспензии, были в виде пластинок или столбиков, имевших ширину 5 40 мкм и длину 100 мкм и более. Суспензию затем измельчают таким же образом, как и в примере 1, для получения затравочных кристаллов. После измельчения кристаллы АРМ имеют ширину 3 40 мкм и длину 30 150 мкм, а концентрация АРМ составляет 2,7 мас. Эти процедуры повторяют трижды.After 1 hour of cooling, the contents of the vessel, which is in a sorbet-shaped suspension, are removed from the bottom of the vessel and mixed using a paddle mixer. The temperature of the resulting suspension was 8 ^° C, and the APM crystals contained in the suspension were in the form of plates or columns having a width of 5-40 μm and a length of 100 μm or more. The suspension is then ground in the same manner as in Example 1 to obtain seed crystals. After grinding, the APM crystals have a width of 3 to 40 μm and a length of 30 to 150 μm, and the concentration of the APM is 2.7 wt. These procedures are repeated three times.

Затем кристаллы АРМ выращивают подобным же образом, как в примере 1, с использованием 410 г суспензии из затравочных кристаллов и 1,59 кг водного 3,5% по весу раствора АРМ (pH 4,5). Then, the APM crystals were grown in the same manner as in Example 1, using 410 g of a suspension of seed crystals and 1.59 kg of an aqueous 3.5% by weight APM solution (pH 4.5).

Затравочные кристаллы растут хорошо и не образовывают заметного количества чешуи. Полученные кристаллы АРМ имеют ширину 5 50 мкм и длину 100 мкм, а концентрация кристаллов АРМ в суспензии составляет 2,7 мас. Суспензию фильтруют с высокой скоростью фильтрации, равной 360 л/м²мин.The seed crystals grow well and do not form a noticeable amount of scales. The obtained APM crystals have a width of 5 to 50 μm and a length of 100 μm, and the concentration of AWP crystals in suspension is 2.7 wt. The suspension is filtered with a high filtration rate of 360 l / m ² min.

Пример 4. Суспензию, полученную в сравнительном примере 1, измельчают таким же образом, как и в примере 1, для получения затравочных кристаллов. После измельчения кристаллы АРМ имеют ширину 10 мкм и менее и длину 20 50 мкм. Example 4. The suspension obtained in comparative example 1, is crushed in the same manner as in example 1, to obtain seed crystals. After grinding, the APM crystals have a width of 10 μm or less and a length of 20 to 50 μm.

Затем кристаллы АРМ выращивают так же, как и в примере 1, с использованием 200 г суспензии затравочных кристаллов и 1,8 кг водного 3,5% по весу раствора АРМ (pH 4,5). Then, the APM crystals were grown in the same manner as in Example 1, using 200 g of a suspension of seed crystals and 1.8 kg of an aqueous 3.5% by weight APM solution (pH 4.5).

Затравочные кристаллы растут хорошо и при этом не образуется заметного количества чешуи. Полученные кристаллы АРМ имеют ширину 15 мкм и менее и длину 50 150 мкм, а концентрация кристаллов АРМ в суспензии составляет 2,7 мас. Фильтрационная скорость суспензии была 135 л/м²мин.The seed crystals grow well and do not form a noticeable amount of scales. The obtained AWP crystals have a width of 15 μm or less and a length of 50 to 150 µm, and the concentration of AWP crystals in suspension is 2.7 wt. The filtration rate of the suspension was 135 l / m ² min.

Сравнительный пример 2. Кристаллы АРМ получают таким же образом, как и в примере 4, за исключением того, что 200 г суспензии кристаллов АРМ, полученных так же, как и в примере 1, использовали в качестве затравочных кристаллов без измельчения. Comparative Example 2. APM crystals were obtained in the same manner as in Example 4, except that 200 g of a suspension of APM crystals obtained in the same manner as in Example 1 were used as seed crystals without grinding.

Рост затравочных кристаллов был ничтожен, и кристаллы АРМ, полученные таким образом, были мелкими, имевшими ширину 10 мкм и менее и длину 30 110 мкм, и образуется значительное количество чешуи. Чешую очищают и добавляют в суспензию для образования смешанной однородной суспензии. Скорость фильтрации образовавшейся суспензии была низкой и составляла 90 л/м²мин.The growth of the seed crystals was negligible, and the APM crystals thus obtained were small, having a width of 10 μm or less and a length of 30 110 μm, and a significant amount of scales was formed. The scales are cleaned and added to the suspension to form a mixed homogeneous suspension. The filtration rate of the resulting suspension was low and amounted to 90 l / m ² min.

Сравнительный пример 3. Повторяют методику, изложенную в примере 1, за исключением того, что затравочные кристаллы АРМ не измельчают. В результате получают суспензию, содержавшую кристаллы АРМ, имевшие ширину 35 мкм и менее и длину 30 мкм и более. К тому же в суспензии находилось большое количество мелких кристаллов АРМ, и образовалось значительное количество чешуи. Чешую очищают и добавляют в суспензию для образования смешанной однородной суспензии. Фильтрационная скорость суспензии была 145 л/м²мин.Comparative example 3. Repeat the procedure described in example 1, except that the seed crystals AWP is not crushed. The result is a suspension containing APM crystals having a width of 35 μm or less and a length of 30 μm or more. In addition, a large number of small AWP crystals were in suspension, and a significant amount of scales was formed. The scales are cleaned and added to the suspension to form a mixed homogeneous suspension. The filtration rate of the suspension was 145 l / m ² min.

Сравнительный пример 4. Повторяют методику, изложенную в примере 2, за исключением того, что затравочные кристаллы АРМ не измельчают. Comparative example 4. Repeat the procedure described in example 2, except that the seed crystals AWP is not crushed.

Так же как и в сравнительном примере 3, получают суспензию, содержавшую кристаллы АРМ, имевшие ширину 35 мкм и менее и длину 30 мкм и более. К тому же в суспензии находится большое количество мелких кристаллов АРМ и образуется значительное количество чешуи. Чешую счищают и добавляют в суспензию для образования смешанной однородной суспензии. Фильтрационная скорость смешанной суспензии была 150 л/м²мин.As in comparative example 3, get a suspension containing crystals of the AWS, having a width of 35 μm or less and a length of 30 μm or more. In addition, a large number of small crystals of APM are in suspension and a significant amount of scales is formed. The scales are cleaned off and added to the suspension to form a mixed homogeneous suspension. The filtration rate of the mixed suspension was 150 l / m ² min.

Пример 5. В химический стакан загружают 500 г суспензии из кристаллов АРМ в виде пластинок или столбиков по методике, изложенной в примере 1, и кристаллы измельчают в течение 1,5 мин с использованием ультразвукового очистителя (Sono Cleaner CA-20, изготовленного Kaijo Denki K.K.) для получения затравочных кристаллов. После измельчения кристаллы АРМ имеют ширину 3 35 мкм и длину 20 150 мкм. Концентрация кристаллов АРМ составляет 1,4 мас. Затем кристаллы АРМ выращивают так же, как и в примере 1, с использованием 780 г суспензии затравочных кристаллов. Example 5. 500 g of a suspension of AWP crystals in the form of plates or columns are loaded into a beaker according to the procedure described in Example 1, and the crystals are ground for 1.5 min using an ultrasonic cleaner (Sono Cleaner CA-20 manufactured by Kaijo Denki KK ) to obtain seed crystals. After grinding, the APM crystals have a width of 3 35 μm and a length of 20 150 μm. The concentration of AWP crystals is 1.4 wt. Then, AWP crystals were grown in the same manner as in Example 1 using 780 g of a seed crystal suspension.

Затравочные кристаллы растут хорошо, и не образуется заметного количества чешуи. The seed crystals grow well, and no noticeable amount of scales is formed.

Образовавшиеся кристаллы имеют ширину 5 50 мкм и длину 100 мкм и более, а концентрация кристаллов АРМ в суспензии составляет 2,4 мас. Суспензию фильтруют с высокой скоростью, равной 360 л/м²мин.The resulting crystals have a width of 5 to 50 μm and a length of 100 μm or more, and the concentration of AWP crystals in suspension is 2.4 wt. The suspension is filtered at a high speed of 360 l / m ² min.

Пример 6. В стеклянную колбу (внутренний объем 2,5 л), снабженную внешней охладительной рубашкой и мешалкой, загружают 1,56 кг водного 3,5% по весу раствора АРМ при температуре 60^oC (pH 4,5). Раствор охлаждают со скоростью 15^oC в час при перемешивании с частотой 300 об./мин. Кристаллы АРМ выделяют при 42^oC и затем прерывают охлаждение раствора АРМ.Example 6. In a glass flask (internal volume of 2.5 l) equipped with an external cooling jacket and stirrer, load 1.56 kg of aqueous 3.5% by weight of the AWP solution at a temperature of 60 ^o C (pH 4.5). The solution was cooled at a rate of 15 ^° C. per hour with stirring at a frequency of 300 rpm. APM crystals are isolated at 42 ^° C. and then the cooling of the APM solution is interrupted.

Кристаллы АРМ были в виде пластинок или столбиков, имевших ширину 5 15 мкм и длину 100 мкм и более. The APM crystals were in the form of plates or columns having a width of 5-15 μm and a length of 100 μm or more.

Всю суспензию затем быстро загружают в бытовой миксер (МХ-В30С, изготовленный Toshiba Corp.), который предварительно подогревают до 60^oC, и суспензию измельчают в течение 1 мин для получения затравочных кристаллов. После измельчения кристаллы АРМ имеют ширину 3 35 мкм и длину 20 100 мкм, а концентрация кристаллов АРМ составляет 0,95 мас.The entire suspension was then quickly loaded into a household mixer (MX-B30C manufactured by Toshiba Corp.), which was preheated to 60 ^° C, and the suspension was ground for 1 min to obtain seed crystals. After grinding, the APM crystals have a width of 3 35 μm and a length of 20,100 μm, and the concentration of the APM crystals is 0.95 wt.

Измельченную суспензию затем опять загружают в упомянутую выше 2,5-литровую колбу, и раствор охлаждают при перемешивании с частотой 300 об/мин до 15^oC со скоростью 15^oC в час. Измельченные затравочные кристаллы растут хорошо, и не образуется заметного количества чешуи. Образовавшиеся кристаллы АРМ имеют ширину 5 20 мкм и длину 5 200 мкм, а концентрация кристаллов АРМ в суспензии составляет 2,7 мас. Суспензию фильтруют с высокой скоростью фильтрации, равной 150 л/м²мин.The crushed suspension is then again loaded into the above 2.5-liter flask, and the solution is cooled with stirring at a frequency of 300 rpm to 15 ^° C. at a speed of 15 ^° C. per hour. The crushed seed crystals grow well, and no noticeable amount of scales is formed. The resulting AWP crystals have a width of 5 to 20 µm and a length of 5,200 µm, and the concentration of AWP crystals in suspension is 2.7 wt. The suspension is filtered with a high filtration rate of 150 l / m ² min.

Пример 7. Измельчение кристаллов АРМ повторяют таким же образом, как и в примере 6, за исключением того, что измельчение выполняют при 40^oC.Example 7. The grinding of crystals of the APM is repeated in the same manner as in example 6, except that the grinding is performed at 40 ^o C.

До и после измельчения форма кристаллов АРМ была такой же, как и у кристаллов, описанных в примере 6, а концентрация измельченных затравочных кристаллов АРМ составляла 1,2% Измельченные затравочные кристаллы растут хорошо, и не образуется заметного количества чешуи. Образовавшиеся кристаллы АРМ имеют ширину 5 20 мкм и длину 50 200 мкм, а концентрация суспензии была равной 2,7 мас. Суспензию фильтруют с высокой скоростью фильтрации, равной 140 л/м²мин.Before and after grinding, the shape of the APM crystals was the same as that of the crystals described in Example 6, and the concentration of the crushed seed crystals of the APM was 1.2%. The crushed seed crystals grow well and no noticeable amount of scales is formed. The resulting AWP crystals have a width of 5 to 20 μm and a length of 50 to 200 μm, and the concentration of the suspension was 2.7 wt. The suspension is filtered with a high filtration rate of 140 l / m ² min.

Сравнительный пример 5. Повторяют методику, изложенную в примере 6, за исключением того, что затравочные кристаллы АРМ не измельчают. Comparative Example 5. The procedure described in Example 6 is repeated, except that the seed crystals of the APM are not crushed.

Образовавшиеся мелкие кристаллы АРМ имеют ширину 10 мкм и менее и длину 30 100 мкм. К тому же выделялось значительное количество чешуи. Чешую счищают и добавляют в суспензию для образования смешанной однородной суспензии. Фильтрационная скорость получавшейся суспензии была равной 88 л/м²мин.The resulting small AWP crystals have a width of 10 μm or less and a length of 30 to 100 μm. In addition, a significant amount of scales was released. The scales are cleaned off and added to the suspension to form a mixed homogeneous suspension. The filtration rate of the resulting suspension was 88 l / m ² min.

Пример 8. В стеклянную колбу (внутренний объем 2,5 л), снабженную внешней охладительной рубашкой и мешалкой, загружают 1,56 кг водного 3,5% по весу раствора АРМ, имевшего температуру 60^oC (pH 4,5), и добавляют туда же сразу 300 г кубиков льда (30 x 30 x 25 мм), и систему оставляют без принудительной циркуляции. За 1 ч весь лед почти полностью тает, и в верхней части колбы выкристаллизовываются кристаллы АРМ в виде пластинок и столбиков с шириной 5 35 мкм и длиной 30 150 мкм; суспензию затем перемешивают с помощью лопастной мешалки для образования однородной суспензии. Температура суспензии была равна 37,2^oC.Example 8. In a glass flask (internal volume of 2.5 l) equipped with an external cooling jacket and stirrer, load 1.56 kg of aqueous 3.5% by weight of the AWP solution having a temperature of 60 ^o C (pH 4.5), and 300 g of ice cubes (30 x 30 x 25 mm) are immediately added there, and the system is left without forced circulation. In 1 h, all the ice melts almost completely, and in the upper part of the flask, AWP crystals crystallize in the form of plates and columns with a width of 5 35 μm and a length of 30 150 μm; the suspension is then mixed with a paddle mixer to form a homogeneous suspension. The temperature of the suspension was equal to 37.2 ^o C.

В колбу вставляют гомогенизирующий миксер (изготовленный Tokushu Rika Industry Ltd), и суспензию измельчают в течение 1 мин с перемешиванием при частоте 10000 оборотов в минуту для получения затравочных кристаллов АРМ. Измельченные затравочные кристаллы АРМ имеют ширину 3 35 мкм и длину 30 - 150 мкм, а концентрация суспензии была 0,57 мас. A homogenizing mixer (manufactured by Tokushu Rika Industry Ltd) was inserted into the flask, and the suspension was ground for 1 min with stirring at a frequency of 10,000 rpm to obtain seed crystals of APM. The crushed seed crystals of the AWP have a width of 3 35 μm and a length of 30 - 150 μm, and the concentration of the suspension was 0.57 wt.

Мешалку вновь устанавливают на колбу и суспензию охлаждают до 10^oC со скоростью 15^oC в час при перемешивании с частотой 300 об/мин. Измельченные затравочные кристаллы растут хорошо, не образуется заметного количества чешуи.The agitator is reinstalled on the flask and the suspension is cooled to 10 ^° C. at a speed of 15 ^° C. per hour with stirring at a frequency of 300 rpm. The crushed seed crystals grow well; no noticeable amount of scales is formed.

Получившиеся кристаллы АРМ имеют ширину 5 50 мкм и длину 100 мкм и более, а концентрация суспензии составляет 2,1 мас. Суспензия фильтровалась с высокой скоростью, равной 345 л/м²мин.The resulting AWP crystals have a width of 5 to 50 microns and a length of 100 microns or more, and the concentration of the suspension is 2.1 wt. The suspension was filtered at a high speed of 345 l / m ² min.

Сравнительный пример 6. Повторяют методику, изложенную в примере 8, за исключением того, что кристаллы не измельчают. Comparative example 6. Repeat the procedure described in example 8, except that the crystals are not crushed.

Получившиеся кристаллы АРМ имеют ширину 45 мкм и менее и длину от 30 мкм и более, и образовалось значительное количество чешуи. Чешую счищают и добавляют в суспензию для образования смешанной однородной суспензии. Фильтрационная скорость полученной суспензии была равной 150 л/м²мин.The resulting APM crystals have a width of 45 μm or less and a length of 30 μm or more, and a significant amount of scales has formed. The scales are cleaned off and added to the suspension to form a mixed homogeneous suspension. The filtration rate of the resulting suspension was equal to 150 l / m ² min.

Пример 9. В стеклянную колбу (внутренний объем 2,5 л), снабженную внешней охладительной рубашкой и мешалкой, загружают 1,56 кг водного 3,5% по весу раствора АРМ, имевшего температуру 60^oC (pH 4,5); вода, имевшая температуру 10^oC, циркулировала во внешней охладительной рубашке, перемешивание в колбе не осуществлялось. Кристаллы АРМ выделяют около охлаждающих поверхностей и очень медленно выкристаллизовывают в точках, удаленных от этих поверхностей. Чешую, которая образуется на охлаждающих поверхностях, счищают через 0,5 ч после того, как кристаллы АРМ начинают выкристаллизовываться, и эту чешую добавляют в суспензию для образования смешанной однородной суспензии. Температура в колбе была равна 39,5^oC, получившиеся кристаллы АРМ в виде пластинок и столбиков имеют ширину 5 50 мкм и длину 100 мкм и более.Example 9. In a glass flask (internal volume 2.5 l) equipped with an external cooling jacket and stirrer, load 1.56 kg of aqueous 3.5% by weight of AWP solution having a temperature of 60 ^o C (pH 4.5); water having a temperature of 10 ^° C. was circulated in an external cooling jacket; stirring in the flask was not carried out. APM crystals are isolated near cooling surfaces and crystallize very slowly at points remote from these surfaces. The scales that form on the cooling surfaces are cleaned off 0.5 hours after the APM crystals begin to crystallize, and this scales is added to the suspension to form a mixed, uniform suspension. The temperature in the flask was 39.5 ^o C, the resulting AWP crystals in the form of plates and columns have a width of 5 to 50 μm and a length of 100 μm or more.

В колбу помещают ультразвуковой вибратор (Тип VS 300, изготовлены Nihon Seiki Manufacturing Co.) и осуществляют измельчение кристаллов АРМ в течение 1 мин при циркуляции воды во внешней охладительной рубашке. Полученные измельченные кристаллы АРМ имеют ширину 3 40 мкм и длину 30 50 мкм, а концентрация кристаллов АРМ составляет 0,95 мас. An ultrasonic vibrator (Type VS 300, manufactured by Nihon Seiki Manufacturing Co.) is placed in the flask and the AWM crystals are crushed for 1 min while water is circulating in the external cooling jacket. The obtained crushed crystals of the AWP have a width of 3 to 40 μm and a length of 30 to 50 µm, and the concentration of the AWP crystals is 0.95 wt.

Затем суспензию кристаллов АРМ охлаждают до 10^oC со скоростью 15^oC в час с частотой перемешивания 300 об/мин. Измельченные затравочные кристаллы хорошо растут и чешуя не образовывалась. Получившиеся кристаллы АРМ имеют ширину 5 50 мкм и длину 100 мкм и более, а концентрация суспензии была равной 2,7 мас. Суспензию фильтруют с высокой скоростью, равной 360 л/м²мин.Then the suspension of AWP crystals is cooled to 10 ^° C. at a rate of 15 ^° C. per hour with a stirring frequency of 300 rpm. The crushed seed crystals grow well and the scales did not form. The resulting AWP crystals have a width of 5 to 50 microns and a length of 100 microns or more, and the concentration of the suspension was equal to 2.7 wt. The suspension is filtered at a high speed of 360 l / m ² min.

Сравнительный пример 7. Повторяют методику, изложенную в примере 9, за исключением того, что затравочные кристаллы АРМ не измельчают. Comparative Example 7. The procedure described in Example 9 is repeated, except that the seed crystals of the APM are not crushed.

Получившиеся кристаллы АРМ имеют ширину 40 мкм и менее и длину 30 мкм и более, и образовывалось значительное количество чешуи. Чешую счищают и добавляют в суспензию для образования смешанной однородной суспензии. Фильтрационная скорость получившейся суспензии была равной 150 л/м²мин.The resulting APM crystals have a width of 40 μm or less and a length of 30 μm or more, and a significant amount of scales has formed. The scales are cleaned off and added to the suspension to form a mixed homogeneous suspension. The filtration rate of the resulting suspension was equal to 150 l / m ² min.

Положительный эффект изобретения состоит в том, что кристаллы АРМ измельчают, и измельченные кристаллы используют в качестве затравки для выращивания кристаллов АРМ. Вследствие этого подавлялось образование мелких вторичных кристаллов и получались крупные кристаллы АРМ. Таким образом, улучшалась способность кристаллов к фильтрации и сушке. Такие кристаллы обладают преимуществом с учетом их производства, качества и обращения с ними. К тому же они выкристаллизовываются очень эффективно с использованием малого количества затравочных кристаллов. The positive effect of the invention is that the APM crystals are crushed, and the crushed crystals are used as seeds for growing APM crystals. As a result, the formation of small secondary crystals was suppressed and large AWP crystals were obtained. Thus, the ability of the crystals to filter and dry was improved. Such crystals have the advantage of taking into account their production, quality and handling. In addition, they crystallize very efficiently using a small number of seed crystals.

Другие положительные эффекты настоящего изобретения заключаются в следующем:
1. Поскольку количество используемых затравочных кристаллов мало, их можно получать с помощью компактного оборудования. Часть выросших кристаллов может быть использована в качестве затравочных кристаллов, и в этом случае достигается дальнейшее увеличение эффективности.Other beneficial effects of the present invention are as follows:
1. Since the number of seed crystals used is small, they can be obtained using compact equipment. Part of the grown crystals can be used as seed crystals, in which case a further increase in efficiency is achieved.

2. Затравочные кристаллы могут выращиваться в одну стадию и эта операция может быть осуществлена очень просто при принудительной циркуляции с использованием компактного, удобного в работе аппарата. К тому же промышленное производство может осуществляться с меньшими затратами энергии. 2. The seed crystals can be grown in one stage and this operation can be carried out very simply with forced circulation using a compact, convenient apparatus. In addition, industrial production can be carried out with less energy.

3. Возможно приготовить, измельчить и вырастить затравочные кристаллы в одном и том же кристаллизаторе. В этом случае кристаллы АРМ могут также производиться в промышленном масштабе с высокой энергетической отдачей. 3. It is possible to prepare, grind and grow seed crystals in the same mold. In this case, AWP crystals can also be produced on an industrial scale with high energy efficiency.

4. Кристаллы АРМ, полученные выращиванием затравочных кристаллов, имеют большие размеры. Такие кристаллы легко фильтруются и промываются. Вследствие этого в течение короткого промежутка времени может быть получена влажная фильтровальная лепешка АРМ с малым содержанием воды и, следовательно, загрязненная малым количеством примесей. 4. The AWP crystals obtained by growing seed crystals are large. Such crystals are easily filtered and washed. As a result, a wet AWP filter cake with a low water content and, therefore, contaminated with a small amount of impurities can be obtained in a short period of time.

5. Кристаллы АРМ можно выращивать без проблем, связанных с образованием чешуи. Образование чешуи подавляется, даже когда кристаллы АРМ выращиваются при принудительном циркулировании. 5. APM crystals can be grown without problems associated with the formation of scales. Scale formation is suppressed even when AWP crystals are grown by forced circulation.

6. Поскольку можно уменьшить количество воды, содержащейся во влажной лепешке АРМ, то она может быть высушена при более низкой температуре, с меньшей затратой энергии на сушку и в течение более короткого промежутка времени. К тому же может быть получен высококачественный продукт АРМ, поскольку он не ухудшает своего качества во время сушки фильтровальной лепешки. В дополнение, на стадии сушки образуется только малое количество пыли, состоящей из мелких кристаллов АРМ, что выгодно, принимая во внимание условия эксплуатации. 6. Since it is possible to reduce the amount of water contained in the wet cake AWP, it can be dried at a lower temperature, with less energy for drying and for a shorter period of time. In addition, a high-quality AWP product can be obtained, since it does not deteriorate during drying of the filter cake. In addition, at the drying stage, only a small amount of dust is formed, consisting of small AWP crystals, which is advantageous given the operating conditions.

7. Высушенный конечный продукт содержит малое количество порошка, состоящего из мелких кристаллов АРМ, что очень выгодно, принимая во внимание его дальнейшую обработку. 7. The dried final product contains a small amount of powder consisting of small crystals of AWP, which is very beneficial, taking into account its further processing.

Как описано выше, изобретение представляет собой способ кристаллизации кристаллов АРМ, который выгоден, принимая во внимание условия эксплуатации, стоимость и качество. As described above, the invention is a process for crystallizing AWP crystals, which is advantageous in view of operating conditions, cost and quality.

Claims

1. The method of crystallization of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from aqueous solutions by cooling, characterized in that the crystallization is carried out in the presence of seed crystals to grow crystals of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl, using as seed crystals crystals pre-ground crystals of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester.

2. The method according to claim 1, characterized in that the use of seed crystals in an amount of 5 to 50% of the total mass of crystals isolated from a solution of methyl ester of L-aspartyl-L-phenylalanine during precipitation.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the crystallization is carried out at a concentration of methyl ester of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine in solution in the range of 2 to 6 wt.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the crystallization is carried out from a solution of methyl ester of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine at a pH of 3 to 6.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the crystallization is carried out by cooling a solution of methyl ester-L-aspartyl-L-phenylalanine at a rate of 2 degrees / hour or more.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the solution of methyl ester-L-aspartyl-L-phenylalanine is cooled to 0 20 ^o C.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the solution of methyl ester-L-aspartyl-L-phenylalanine is cooled by directly adding ice to the solution.