RU2087146C1 - Method of treatment the general tuberculosis process in experiment - Google Patents
Method of treatment the general tuberculosis process in experiment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2087146C1 RU2087146C1 RU93015116A RU93015116A RU2087146C1 RU 2087146 C1 RU2087146 C1 RU 2087146C1 RU 93015116 A RU93015116 A RU 93015116A RU 93015116 A RU93015116 A RU 93015116A RU 2087146 C1 RU2087146 C1 RU 2087146C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoniazid
- dextran
- dialdehydedextran
- treatment
- dose
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к лечению генерализованного туберкулезного процесса. The invention relates to the field of experimental medicine, namely to the treatment of generalized tuberculosis process.
В известных способах лечения генерализованного туберкулеза с целью поддержания достаточных концентраций действующего начала в очагах поражения практикуется длительное назначение массивных доз туберкулостатиков, что зачастую чревато выраженными токсикоаллергическими реакциями. In the known methods of treating generalized tuberculosis in order to maintain sufficient concentrations of the active principle in the lesion foci, long-term administration of massive doses of tuberculostatics is practiced, which is often fraught with severe toxico-allergic reactions.
Наиболее близким к изобретению по методической сущности и достигаемому результату является способ лечения туберкулеза, изложенный в статье Туркебаевой К. А. и соавторов. Однако, в указанной работе пролонгация действия лекарственного препарата решена за счет депонирования действующего начала на организменном уровне. Closest to the invention in terms of methodological essence and the achieved result is a method for the treatment of tuberculosis described in the article by Turkeeva K.A. et al. However, in this work, the prolongation of the action of the drug was solved by depositing the active principle at the organism level.
Этим, по-видимому, следует объяснить и выбор в качестве пролонгирующей матрицы водорастворимое производное декстранакарбоксиметилсефадекс (КМС), образующее в водной фазе гидрогель со значительным увеличением исходных размеров микрочастиц КМС. При парентеральном введении подобных веществ вполне закономерно образование гранулем (что и зарегистрировано при гистологическом исследовании в данной работе), которые сами по себе пролонгируют действие вызвавших их образование чужеродных соединений за счет реакции отграничения. This, apparently, should also explain the choice of a water-soluble dextranacarboxymethylsephadex (KMS) derivative as a prolonging matrix, which forms a hydrogel in the aqueous phase with a significant increase in the initial sizes of KMS microparticles. With the parenteral administration of such substances, the formation of granulomas (which was recorded during histological examination in this work), which by themselves prolong the action of the formation of foreign compounds due to the delimitation reaction, is quite natural.
Таким образом, в этом исследовании пролонгация действия препарата реализуется за счет депонирования на организменном уровне, когда происходит медленное высвобождение действующего начала из созданного (в приведенном случае внутримышечно или подкожно) депо; дальнейший путь его поступления к возбудителю заболевания не отличается от такового при использовании свободного лекарственного препарата. Thus, in this study, the prolongation of the action of the drug is realized by deposition at the organism level, when there is a slow release of the active principle from the created (in the above case, intramuscularly or subcutaneously) depot; the further path of its entry to the causative agent of the disease does not differ from that when using a free drug.
В нашем же случае использован водорастворимый пролонгированный препарат, который в силу лизосомотропности использованной матрицы накапливается в лизосомах макрофагов (в том числе и в инфицированных микобактериями туберкулеза макрофагах гранулем), то есть на внутриклеточном уровне, в непосредственной близости от находящегося там возбудителя заболевания. В этом случае есть все основания говорить не только о куммуляции, но и о частичной адресации лекарственного препарата, т.е. об избирательной доставке действующего начала непосредственно в определенную популяцию клеток (макрофаги), являющихся местом локализации инфекта. В связи с повышенной кислотностью лизосомального содержимого происходит гидролиз пролонгированного препарата с высвобождением изониазида в активной форме и созданием вследствие этого высоких концентраций изониазида на внутриклеточном уровне, т.е. в микроокружении микобактерий туберкулеза. Этим и объясняется увеличение терапевтической эффективности. Снижение же токсичности обусловлено замедленным высвобождением продуктов метаболизма изониазида из внутриклеточного депо и, главным образом, снижением курсовой дозы туберкулостатика. In our case, a water-soluble prolonged preparation was used, which, due to the lysosomotropy of the matrix used, accumulates in the lysosomes of macrophages (including macrophages with granulomas infected with tuberculosis tuberculosis), that is, at the intracellular level, in the immediate vicinity of the pathogen located there. In this case, there is every reason to speak not only about cumulation, but also about partial addressing of the drug, i.e. about the selective delivery of the active principle directly to a specific population of cells (macrophages), which are the location of the infection. Due to the increased acidity of the lysosomal content, a prolonged preparation is hydrolyzed with the release of isoniazid in the active form and, as a result, high concentrations of isoniazid are created at the intracellular level, i.e. in the microenvironment of mycobacterium tuberculosis. This explains the increase in therapeutic efficacy. The decrease in toxicity is due to the slow release of isoniazid metabolism products from the intracellular depot and, mainly, to a decrease in the course dose of tuberculostatic.
Таким образом, существенным отличием заявляемого препарата является уровень депонирования: в прототипе на организменном уровне, в нашем же случае а на внутриклеточном, в непосредственной близости от возбудителя заболевания. Thus, a significant difference between the claimed drug is the level of deposition: in the prototype at the body level, in our case, and at the intracellular, in the immediate vicinity of the causative agent of the disease.
Существенным отличием является также то, что в качестве лекарственного препарата применен изоникотиноилгидразон диальдегиддекстран, где в качестве пролонгирующей матрицы использован выделенный из коммерческого фармакологического препарата "Реополиглюкин" декстран с ММ 20000-40000, а в качестве действующего начала изониазид. A significant difference is also the fact that isonicotinoylhydrazone dialdehydedextran is used as a drug, where dextran isolated from commercial pharmacological drug Reopoliglukin with MM 20000-40000 is used as a prolonging matrix, and isoniazid as an active principle.
Синтез пролонгированного препарата осуществлен с использованием принципиальной схемы получения подобных соединений, описанной в исследованиях К.П. Хомякова и соавторов, в два этапа:
1. Декстран + окислитель ____→ диальдегиддекстран.The synthesis of a prolonged preparation was carried out using the concept of the preparation of such compounds described in the studies of K.P. Khomyakova and co-authors, in two stages:
1. Dextran + oxidizing agent ____ → dialdehydedextran.
2. Диальдегиддекстран + изониазид ----L изоникотиноилгидразон диальдегиддекстран. 2. Dialdehydedextran + isoniazid ---- L isonicotinoylhydrazone dialdehydedextran.
Нами предлагаются модификации технологического характера:
а) использование в качестве окислителя перйодата натрия вместо йодной кислоты; б) остановка реакции окисления 1000% этиленгликолем вместо KJ и HCl; в) упрочнение связи матрица изониазид путем дополнительного восстановления боргидратом натрия. В результате этого существенно упрощается процедура синтеза пролонгированного препарата, а также увеличивается его стойкость к гидролизу в физиологических условиях, что особенно важно для решения поставленных нами задач.We offer technological modifications:
a) the use of sodium periodate as an oxidizing agent instead of iodic acid; b) stopping the oxidation reaction with 1000% ethylene glycol instead of KJ and HCl; c) bond hardening by the isoniazid matrix by additional reduction with sodium borohydrate. As a result of this, the procedure for synthesizing a prolonged preparation is significantly simplified, and its resistance to hydrolysis in physiological conditions also increases, which is especially important for solving our problems.
Полученное полимерное соединение хорошо растворимо в воде и в кислой среде способно к диссоциации на исходные продукты с сохранением противомикробной активности изониазида. The resulting polymer compound is readily soluble in water and in an acidic environment capable of dissociation into the starting products while maintaining the antimicrobial activity of isoniazid.
1. Получение диальдегиддекстрана осуществляли путем перйодатного окисления декстрана с ММ 20000-40000, осажденного из коммерческого препарата "Реополиглюкин" десятикратным объемом охлажденного до -10oC этанола. Остановку реакции введения реакционоспособных альдегидных групп в макромолекулу декстрана осуществляли путем связывания избытка окислителя 100% раствором этиленгликоля. Образовавшийся диальдегиддекстран осаждали путем добавления десятикратного объема охлажденного до -10oC этанола и последующего центрифугирования при 10000 оборотов в минуту в течение 20 минут.1. The preparation of dialdehydedextran was carried out by periodic oxidation of dextran with MM 20000-40000, precipitated from the commercial preparation Reopoliglyukin with a tenfold volume of ethanol cooled to -10 ° C. The reaction of introducing reactive aldehyde groups into the dextran macromolecule was stopped by binding an excess of the oxidizing agent to a 100% ethylene glycol solution. The resulting dialdehydedextran was precipitated by adding a ten-fold volume of ethanol cooled to -10 ° C and subsequent centrifugation at 10,000 rpm for 20 minutes.
2. Конъюгацию диальдегиддекстрана с изониазидом, заключающуюся в ковалентном связывании гидрозидной группы изониазида с альдегидными группами диальдегиддекстрана, осуществляли при комнатной температуре смешиванием водных растворов диальдегиддекстрана и изониазида. Гидролиз полученного конъюгата в физиологических условиях предотвращали обработкой водного раствора боргидрата натрия. Продукт конъюгации (изоникотиноилгидразон диальдегиддекстрана) выделяли из раствора путем добавления охлажденного этанола и последующего центрифугирования. Проводили качественный анализ полученного соединения. В случае наличия низкомолекулярной фракции осуществляли диализ против 50 объемов дистиллированной воды и конечный продукт лиофильно высушивали. Содержание изониазида в конъюгате определяли спектрофотометрически на длине 265 нм и по методу Wollenberg в модификации Гребенника Л.И. с использованием ванадиевокислого аммония на длине волны 430 нм. 2. The conjugation of dialdehydedextran with isoniazid, which consists in covalently linking the hydroside group of isoniazid with the aldehyde groups of dialdehydedextran, was carried out at room temperature by mixing aqueous solutions of dialdehydedextran and isoniazid. Hydrolysis of the resulting conjugate under physiological conditions was prevented by treatment with an aqueous solution of sodium borohydrate. The conjugation product (isonicotinoylhydrazone dialdehydedextran) was isolated from the solution by adding chilled ethanol and subsequent centrifugation. A qualitative analysis of the obtained compound was carried out. In the presence of a low molecular weight fraction, dialysis was performed against 50 volumes of distilled water, and the final product was lyophilized. The isoniazid content in the conjugate was determined spectrophotometrically at a length of 265 nm and according to the Wollenberg method in the modification of L. Grebennik using vanadium ammonium at a wavelength of 430 nm.
Пример 1. Получение пролонгированной лекарственной формы изониазида (изоникотиноилгидразон диальдегиддекстрана):
1. 100 мг декстрана, содержащегося в 5 мл воды, + 1,08 мл 0,2М NaJO, перемешивали 45 минут при 25oC.Example 1. Obtaining a prolonged dosage form of isoniazid (isonicotinoylhydrazone dialdehydedextran):
1.100 mg of dextran contained in 5 ml of water, + 1.08 ml of 0.2 M NaJO, was stirred for 45 minutes at 25 o C.
2. + 1,3 мл 100% этиленгликоля, перемешиваем 20 мин при комнатной температуре. 2. + 1.3 ml of 100% ethylene glycol, mix for 20 minutes at room temperature.
3. + 40 мл охлажденного этанола, перемешиваем, формируем осадок в течение 15 минут. 3. + 40 ml of chilled ethanol, mix, form a precipitate for 15 minutes.
4. Центрифугируем 20 минут при 10000 об/мин. Супернатант отбрасываем. 4. Centrifuge for 20 minutes at 10,000 rpm. Discard the supernatant.
5. Осадок растворяем в 1 мл воды. 5. The precipitate is dissolved in 1 ml of water.
6. + 170 мкл 5% CH3COOH + 170 мкл 15% тубазида + 660 мкл H2O, перемешиваем 20 минут при 25oC.6. + 170 μl of 5% CH 3 COOH + 170 μl of 15% tubazide + 660 μl of H 2 O, mix for 20 minutes at 25 o C.
7. + каплю фенолфталеина + 0,5 N NaOH до появления розовой окраски. 7. + a drop of phenolphthalein + 0.5 N NaOH until a pink color appears.
8. + 40 мкл 1 М трис-HC1 pH 7,5 перемешиваем 30 минут при 25oC.8. + 40 μl of 1 M Tris-HC1 pH 7.5 mix 30 minutes at 25 o C.
9. + 1 мл NaBH4 (2мг/мл), перемешиваем 30 минут.9. + 1 ml NaBH 4 (2 mg / ml), mix for 30 minutes.
10. + 10 объемов охлажденного до -10oC этанола, перемешиваем, формируем осадок в течение 15 минут.10. + 10 volumes of ethanol cooled to -10 o C, mix, form a precipitate for 15 minutes.
11. Центрифугируем 20 минут при 10000 об/мин. 11. Centrifuge for 20 minutes at 10,000 rpm.
12. Растворение в минимальном объеме воды, анализ. В случае наличия низкомолекулярной фракции диализуем против 50 объемов воды. 12. Dissolution in a minimum volume of water, analysis. In the presence of a low molecular weight fraction, dialyzed against 50 volumes of water.
13. Лиофильная сушка. 13. Freeze drying.
Выход конечного препарата 100-110 мг порошка светложелтого цвета, легко растворимого в воде. Содержание изониазида 25% по весу. Растворимость в воде не уступает растворимости исходных продуктов (изониазида и декстрана). Хорошо переносится лабораторными животными при внутривенном, внутрибрюшинном и внутримышечном способах введения 10% водного раствора. В хроническом эксперименте обнаружено снижение гепатотоксичности по сравнению с чистым изониазидом (пример 2). Стерилизация с помощью миллипоровых фильтров или УФ-облучения. The yield of the final preparation is 100-110 mg of a light yellow powder, readily soluble in water. The isoniazid content is 25% by weight. Solubility in water is not inferior to the solubility of the starting products (isoniazid and dextran). It is well tolerated by laboratory animals with the intravenous, intraperitoneal and intramuscular routes of administration of a 10% aqueous solution. In a chronic experiment, a decrease in hepatotoxicity was detected compared to pure isoniazid (Example 2). Sterilization with millipore filters or UV irradiation.
Декстран относится к классу лизосомотропных препаратов, обусловливает его повышенный захват (вместе с конъюгированным изониазидом) макрофагами местом персистенции микобактерий и транспорт в гранулемы, где происходит постоянная смена популяций макрофагов путем продвижения малодифференцированных к центру гранулемы. В процессе продвижения предшественники макрофагов дифференцируются в зрелые макрофаги эпителиоидные клетки, обладающие фагоцитарной активностью. По нашем данным следствием введения реополиглюкина является активация пластических процессов в макрофагах и гепатоцитах, что должно способствовать повышению фагоцитарной и переваривающей способности макрофагов, образующих гранулему. Это является фактором, повышающим резистентность организма к микобактериальной инфекции и позволяющим достичь лечебного эффекта при меньшей дозе противотуберкулезных препаратов. Dextran belongs to the class of lysosomotropic drugs, which determines its increased capture (together with conjugated isoniazid) by macrophages as the site of mycobacteria persistence and transport to granulomas, where a constant change in macrophage populations occurs by moving little differentiated to the center of the granuloma. During the advancement, macrophage precursors differentiate into mature macrophages epithelioid cells with phagocytic activity. According to our data, the introduction of rheopolyglucin results in the activation of plastic processes in macrophages and hepatocytes, which should contribute to an increase in the phagocytic and digesting ability of macrophages that form granulomas. This is a factor that increases the body's resistance to mycobacterial infection and allows to achieve a therapeutic effect with a lower dose of anti-TB drugs.
В процессе лизосомального гидролиза комплексный препарат разлагается на исходные продукты: изониазид и диальдегиддекстран. В связи с этим на основании данных кинетики биоградации комплекса реополиглюкин-изониазид нами выбран режим его введения 2 раза в неделю и интервалом между инъекциями в 3 суток. In the process of lysosomal hydrolysis, the complex preparation decomposes into the starting products: isoniazid and dialdehydedextran. In this regard, on the basis of the biogradation kinetics of the rheopolyglukin-isoniazid complex, we selected the regimen of its administration 2 times a week and the interval between injections of 3 days.
Пример 2. У мышей линии BALB/c вызывали экспериментальный туберкулез путем интраперитонеального введения вакцины БЦЖ в дозе 2 мг на одно животное (масса мышей 18-20г). Example 2. Experimental tuberculosis was induced in BALB / c mice by intraperitoneal administration of BCG vaccine at a dose of 2 mg per animal (mouse weight 18-20 g).
Печень была выбрана в качестве объекта исследования из тех соображений, что характер гранулематозного процесса в ней в принципе не отличается от такового в других органах и, в то же время, печень является органом, где наиболее ярко проявляется повреждающий эффект изониазида. The liver was chosen as an object of study for those reasons that the nature of the granulomatous process in it in principle does not differ from that in other organs and, at the same time, the liver is the organ where the damaging effect of isoniazid is most pronounced.
Животные были разделены на четыре группы по 15 мышей в каждой. Первая - интактные мыши (контроль). Вторая ежедневно внутрибрюшинно получала изониазид в дозе 14 мг на 1 кг массы тела. Третьей в интермиттирующем режиме (с интервалом в 3 суток) вводили комплекс декстрана и изониазида, с содержанием последнего в той же дозе. Четвертая группа животных получала комплексный препарат в той же дозе ежедневно. Лечение продолжали в течение месяца. В качестве морфологических критериев динамики гранулематозного процесса использовали изменения количества и диаметра гранулем, а также клеточный состав последних. Animals were divided into four groups of 15 mice each. The first is intact mice (control). The second daily received intraperitoneal dose of isoniazid in a dose of 14 mg per 1 kg of body weight. The third in an intermittent mode (with an interval of 3 days) was administered a complex of dextran and isoniazid, with the content of the latter in the same dose. The fourth group of animals received a complex preparation in the same dose daily. The treatment was continued for a month. As morphological criteria for the dynamics of the granulomatous process, changes in the number and diameter of granulomas, as well as the cellular composition of the latter, were used.
Через месяц в печени наблюдали типичные гранулемы. У мышей третьей группы, получавших комплексный препарат в интермиттирующем режиме, количество гранулем было на 28% меньше, чем у животных, получавших чистый изониазид. Количество эпителлиоидных клеток в гранулеме мышей, леченных комплексным препаратом в интермиттирующем режиме было на 26% больше по сравнению с этим показателем у второй группы. Этот показатель свидетельствует, видимо, об ускорении дифференцировки макрофагов, т.к. наряду с увеличением количества эпителиоидных клеток на ту же величину снижалось количество макрофагов и моноцитов. В той же (третьей) группе, где комплексный препарат применяли в интермиттирующем режиме, количество клеток фибробластического ряда было на 41% больше, чем в группе животных, леченных чистым изониазидом, что свидетельствует о большей выраженности репаративных процессов в органе. After a month, typical granulomas were observed in the liver. In the mice of the third group receiving the complex preparation in an intermittent mode, the number of granulomas was 28% less than in animals receiving pure isoniazid. The number of epithelioid cells in the granuloma of mice treated with the complex drug in the intermittent mode was 26% higher compared to this indicator in the second group. This indicator indicates, apparently, the acceleration of differentiation of macrophages, because along with an increase in the number of epithelioid cells, the number of macrophages and monocytes decreased by the same amount. In the same (third) group, where the complex preparation was used in an intermittent mode, the number of fibroblastic cells was 41% higher than in the group of animals treated with pure isoniazid, which indicates a greater severity of reparative processes in the organ.
Количество дистрофически измененных гепатоцитов у животных этой группы, где применяли комплексный препарат изониазида в интермиттирующем режиме, было на 60% меньше, чем у мышей, леченных чистым изониазидом. The number of dystrophically altered hepatocytes in animals of this group, where the complex preparation of isoniazid was used in the intermittent mode, was 60% less than in mice treated with pure isoniazid.
Обоснование. Таким образом, интермиттирующий режим лечения комплексным препаратом был выбран в качестве рекомендуемого на основании того, что при снижении курсовой дозы изониазида уменьшалась его токсичность (в частности, гепатотоксичность). Justification. Thus, the intermittent treatment regimen with the complex drug was chosen as recommended on the basis that, with a decrease in the course dose of isoniazid, its toxicity (in particular, hepatotoxicity) decreased.
В то же время предполагалось, что интермиттирующий режим будет способствовать созданию повышенной активности макрофагов в промежутках между введениями, т. к. после введения декстрана через 3 суток в макрофагах отмечены явления усиления пластических процессов, что сопряжено с "метаболическим взрывом", усилением синтеза лизосомальных гидролаз, повышением фагоцитарной и переваривающей способности макрофагов. At the same time, it was assumed that the intermittent regimen will contribute to the creation of increased activity of macrophages in the intervals between administrations, since after the introduction of dextran 3 days later, macrophages have been observed to enhance plastic processes, which is associated with a “metabolic explosion”, an increase in the synthesis of lysosomal hydrolases , increased phagocytic and digesting ability of macrophages.
Кроме того, известно, что противотуберкулезные препараты эффективны в отношении микобактерий, находящихся в состоянии деления. Поэтому интервал между введениями препарата в 3 дня необходим для побуждения к делению находящихся в покое микобактерий. In addition, it is known that anti-TB drugs are effective against mycobacteria that are in a state of division. Therefore, the interval between injections of the drug in 3 days is necessary to induce the division of mycobacteria at rest.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93015116A RU2087146C1 (en) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | Method of treatment the general tuberculosis process in experiment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93015116A RU2087146C1 (en) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | Method of treatment the general tuberculosis process in experiment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93015116A RU93015116A (en) | 1996-06-10 |
| RU2087146C1 true RU2087146C1 (en) | 1997-08-20 |
Family
ID=20139097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93015116A RU2087146C1 (en) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | Method of treatment the general tuberculosis process in experiment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2087146C1 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013062445A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович | Pharmaceutical composition and kit for treating bacterial infections |
| RU2491935C1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-10 | Закрытое акционерное общество "ФАРМАПЭК" | Antituberculous composition of isoniaside, antituberculous composition, antituberculous remedy, antituberculous preparation, and methods for producing it |
| RU2496868C1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" Российской академии медицинских наук | METHOD TO TREAT EXPERIMENTAL TUBERCULOSIS IN MICE OF LINE C57BL/6(H-2b) |
| RU2592617C1 (en) * | 2015-04-30 | 2016-07-27 | Акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" | Method of oxidised dextran producing |
| RU2592618C1 (en) * | 2015-04-30 | 2016-07-27 | Акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" | Method of dextranal producing |
-
1993
- 1993-03-23 RU RU93015116A patent/RU2087146C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Туркебаева К.А. и др. Проблемы туберкулеза. - 1990, N 6, с. 32 - 36. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013062445A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович | Pharmaceutical composition and kit for treating bacterial infections |
| RU2491935C1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-10 | Закрытое акционерное общество "ФАРМАПЭК" | Antituberculous composition of isoniaside, antituberculous composition, antituberculous remedy, antituberculous preparation, and methods for producing it |
| RU2496868C1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" Российской академии медицинских наук | METHOD TO TREAT EXPERIMENTAL TUBERCULOSIS IN MICE OF LINE C57BL/6(H-2b) |
| RU2592617C1 (en) * | 2015-04-30 | 2016-07-27 | Акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" | Method of oxidised dextran producing |
| RU2592618C1 (en) * | 2015-04-30 | 2016-07-27 | Акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" | Method of dextranal producing |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2930421B2 (en) | Pharmaceutical composition, method for producing the same and method for using the same | |
| JP2848760B2 (en) | Anticancer drug containing taxol as active ingredient | |
| CN1198609C (en) | Use of taxiol stabilized by albumin in preparing emdicine for treating body tumor and medicine obtained therefrom | |
| US20080146598A1 (en) | Combinatorial drug therapy using polymer-drug conjugates | |
| WO2002026241A1 (en) | Polymeric micelle containing cisplatin enclosed therein and use thereof | |
| JPH09510231A (en) | Complexes of nitric oxide and cardiovascular amines as dual-acting cardiovascular agents | |
| JPH11507034A (en) | Antigen processing cell targeting complex | |
| US20190015518A1 (en) | Drug delivery compositions and methods | |
| EP2167097B1 (en) | Metal complexes incorporated within biodegradable nanoparticles and their use | |
| RU2087146C1 (en) | Method of treatment the general tuberculosis process in experiment | |
| JP2001513110A (en) | Tumor treatment methods | |
| EP0019403B1 (en) | Hydroxyalkyl-starch drug carrier | |
| JPH09235235A (en) | Fullerene-binding water-soluble polymer photosensitizer for photodynamic therapy | |
| CN111956609A (en) | Immune checkpoint blockade polypeptide prodrug nano micelle and preparation method and application thereof | |
| AU1424700A (en) | Ion exchange tumor targeting (iett) | |
| Choi et al. | Antitumor effect of adriamycin‐encapsulated nanoparticles of poly (dl‐lactide‐co‐glycolide)‐grafted dextran | |
| JP2545729B2 (en) | Polymer conjugate of methotrexate derivative and pyran copolymer and method for producing the same | |
| Zaharko et al. | Experimental chemotherapy (L1210) with 5-aza-2′-deoxycytidine in combination with pyran copolymer (MVE-4), an immune adjuvant | |
| WO2003061568A2 (en) | Methods and therapeutic compositions in the treatment of advanced cancer | |
| RU2143900C1 (en) | Method of preparing isoniazid with prolonged effect | |
| JP2009137922A (en) | Pharmaceutical preparation for delivering rifamycin derivative to damaged tissue | |
| WO2023182317A1 (en) | Boronic acid-containing modified polyrotaxane | |
| CN116751319A (en) | Chitosan hexapeptide derivative and preparation method and application thereof | |
| CN115844855A (en) | Self-amplifying nano-drug carrier and preparation method thereof | |
| Xie et al. | MMAE-loaded PLGA nanomedicine with improved biosafety to achieve efficient antitumor treatment. |