RU2143900C1 - Method of preparing isoniazid with prolonged effect - Google Patents
Method of preparing isoniazid with prolonged effect Download PDFInfo
- Publication number
- RU2143900C1 RU2143900C1 RU99106725A RU99106725A RU2143900C1 RU 2143900 C1 RU2143900 C1 RU 2143900C1 RU 99106725 A RU99106725 A RU 99106725A RU 99106725 A RU99106725 A RU 99106725A RU 2143900 C1 RU2143900 C1 RU 2143900C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoniazid
- dextran
- activated
- radiation
- prolonged
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к пульмонологии, и может быть использовано при получении пролонгированных туберкулостатических препаратов, преимущественно на основе изониазида. The invention relates to medicine, specifically to pulmonology, and can be used to obtain prolonged tuberculostatic drugs, mainly based on isoniazid.
Данные эпидемиологической статистики свидетельствуют о значительном прогрессировании темпов роста заболеваемости туберкулезом во всем мире и особенно в развивающихся странах. Существенные методы лечения и арсенал противотуберкулезных препаратов за последние десятилетия практически не изменился. В основе базисной терапии этого заболевания по-прежнему используется изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) со свойственными ему побочными эффектами в виде нарушений гемопоэза, функции печени, почек и т.д. Известно, что лишь незначительная часть изониазида попадает в макрофаги, которые являются основным методом персистенции микобактерий туберкулеза вследствие незавершенности фагоцитоза на стадии слияния фагосомы с лизосомами. Большая часть вводимого изониазида подвергается биотрансформации, не оказывая бактериостатичского действия. В связи с этим создание лекарственных препаратов на основе изониазида, обладающих пролонгированным действием и лизосомотропностью, позволит целенаправленно доставлять туберкулостатик в макрофаги, снизить дозу применяемого препарата и избежать побочных эффектов изониазида. The data of epidemiological statistics indicate a significant progression in the growth rate of the incidence of tuberculosis worldwide and especially in developing countries. Essential methods of treatment and the arsenal of anti-TB drugs over the past decade have not changed. Isoniazid (isonicotinic acid hydrazide) is still used as the basis for the basic therapy of this disease, with its side effects in the form of hematopoiesis, liver, kidney, etc. It is known that only an insignificant part of isoniazid enters macrophages, which are the main method of persistence of mycobacterium tuberculosis due to incomplete phagocytosis at the stage of fusion of the phagosome with lysosomes. Most of the administered isoniazid undergoes biotransformation without any bacteriostatic effect. In this regard, the creation of isoniazid-based drugs with a prolonged action and lysosomotropy will allow targeted delivery of tuberculostatic to macrophages, reduce the dose of the drug used and avoid the side effects of isoniazid.
Известен способ получения изониазида пролонгированного действия путем смешения гемодеза с кристаллическим порошком изониазида, взятом в количестве, необходимом для приготовления 1,0%-ного раствора, с последующей фильтрацией полученной смеси через бактериальный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм (АС СССР N 1697314, кл. A 61 K 31/455, 1997, Бюл. N 34). A known method of producing isoniazid prolonged action by mixing hemodesis with a crystalline powder of isoniazid, taken in the amount necessary for the preparation of a 1.0% solution, followed by filtration of the mixture through a bacterial filter with a pore diameter of 0.22 μm (USSR AS N 1697314, C. A 61 K 31/455, 1997, Bull. N 34).
Недостатком известного способа является то, что получаемый продукт не обладает лизосомотропным действием и не захватывается селективно макрофагами, вследствие сего не происходит целенаправленной доставки туберкулостатики в зону персистенции микобактерий. The disadvantage of this method is that the resulting product does not have a lysosomotropic effect and is not captured selectively by macrophages, as a result of which there is no targeted delivery of tuberculostatics to the persistent zone of mycobacteria.
Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом является способ получения препарата изониазида пролонгированного действия, включающий следующие последовательности стадии (Патент РФ N 2087146, кл. A 61 K 31/455, опубл. 20.08.97, Бюл. N 23):
1. Выделение фракций декстрана с м.м. 20-40 кДа из коммерческого препарата "Реополиглюкин" методом спиртового осаждения.Closest to the claimed method, the prototype is a method for producing a sustained-release isoniazid preparation comprising the following sequences of the stage (RF Patent N 2087146, class A 61 K 31/455, publ. 08.20.97, Bull. N 23):
1. Isolation of fractions of dextran with m.m. 20-40 kDa from the commercial drug "Reopoliglyukin" by alcohol deposition.
2. Активация 2%-ного раствора декстрана окисления перйодатом натрия. 2. Activation of a 2% solution of dextran oxidation with sodium periodate.
3. Остановка реакции окисления 100%-ным этиленгликолем. 3. Stopping the oxidation reaction with 100% ethylene glycol.
4. Осаждение активированного декстрана этанолом. 4. Precipitation of activated dextran with ethanol.
5. Выделение осадка активированного декстрана центрифугированием в течение 20 мин при 10000 об/мин. 5. The selection of the precipitate of activated dextran by centrifugation for 20 min at 10,000 rpm
6. Иммобилизация иониазида на активированном декстране в растворе уксусной кислоты. 6. Immobilization of ioniazide on activated dextran in a solution of acetic acid.
7. Нейтрализация смеси 0,5 N NaOH до появления розовой окраски. 7. Neutralization of a mixture of 0.5 N NaOH until pink.
8. Упрочнение связи изониазид - декстран (ИД) путем дополнительного восстановления боргидридом натрия. 8. Strengthening the bond of isoniazid - dextran (ID) by additional reduction with sodium borohydride.
9. Удаление низкомолекулярных продуктов реакции и свободного изониазида диализом против 50 объемов воды. 9. Removal of low molecular weight reaction products and free isoniazid by dialysis against 50 volumes of water.
10. Осаждение ИД этанолом с последующим отделением осадка центрифугированием при 10000 об/мин. 10. The precipitation of ID ethanol with subsequent separation of the precipitate by centrifugation at 10,000 rpm
11. Растворение ИД в 0,14 М хлориде натрия и стерилизация через мембранный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. 11. Dissolution of the ID in 0.14 M sodium chloride and sterilization through a membrane filter with a pore diameter of 0.2 μm.
12. Лиофильная сушка. 12. Freeze drying.
В результате получают пролонгированный (иммобилизованный на активированном декстране) препарат изониазида, представляющий собой порошок светло-желтого цвета, легко растворимый в воде. Содержание изониазида в препарате составляет 25% (по весу). Средний выход конечного продукта - 84%. The result is a prolonged (immobilized on activated dextran) isoniazid preparation, which is a light yellow powder, readily soluble in water. The content of isoniazid in the drug is 25% (by weight). The average yield of the final product is 84%.
Недостатками прототипа являются:
- многостадийность и длительность процесса;
- использование токсичных веществ, таких как перйодат натрия, этиленгликоль, боргидрид натрия;
- использование больших объемов этанола;
- трудоемкость способа, связанная с низкотехнологической операцией очистки целевого продукта методом диализа.The disadvantages of the prototype are:
- multi-stage and duration of the process;
- the use of toxic substances such as sodium periodate, ethylene glycol, sodium borohydride;
- the use of large volumes of ethanol;
- the complexity of the method associated with the low-tech operation of cleaning the target product by dialysis.
Технической задачей изобретения является упрощение известного способа. An object of the invention is to simplify the known method.
Поставленная техническая задача достигается заявленным способом, заключающимся в следующем:
Раствор коммерческого плазмозамещающего лекарственного препарата "Реополиглюкин", представляющего собой водно-солевой раствор декстрана с молекулярной массой 30-40 кДа с содержанием основного вещества 10% (по массе), облучают тормозным гамма-излучением в дозах 2,5-3,5 Мрад на ускорителе электронов ЭЛВ-2. Под действием гамма-излучения на водный раствор декстрана происходит радиационно-химическое окисление декстрана с образованием в последнем высокореакционноспособных альдегидных групп.The technical task is achieved by the claimed method, which consists in the following:
A solution of the commercial plasma substituting drug Reopoliglukin, which is an aqueous-salt solution of dextran with a molecular weight of 30-40 kDa with a basic substance content of 10% (by weight), is irradiated with inhibitory gamma radiation in doses of 2.5-3.5 Mrad per electron accelerator ELV-2. Under the influence of gamma radiation on an aqueous solution of dextran, the chemical chemical oxidation of dextran occurs with the formation of highly reactive aldehyde groups in the latter.
Для проведения иммобилизации к раствору активированного декстрана добавляют изониазид в концентрации 0,4 - 4% (по массе), смесь нагревают до 100oC и выдерживают при этой температуре 10 - 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. На альдегиддекстране иммобилизуется 50% изониазида, несвязавшийся изониазид удаляют из смеси диализом или методом хроматографии. Выход целевого продукта составляет 98% от расчетного.To carry out immobilization, isoniazid is added to a solution of activated dextran in a concentration of 0.4 - 4% (by weight), the mixture is heated to 100 o C and kept at this temperature for 10 - 15 minutes. Then the reaction mixture was cooled to room temperature. 50% of isoniazid is immobilized on aldehydedextran, unbound isoniazid is removed from the mixture by dialysis or chromatography. The yield of the target product is 98% of the calculated.
Получаемый по предлагаемому способу препарат иммобилизованного изониазида представляет собой прозрачную жидкость желтого цвета и содержит в 1 мл 2 - 20 мг изониазида и 100 мг реополикглюкина. Obtained by the proposed method, the preparation of immobilized isoniazid is a clear yellow liquid and contains in 1 ml of 2 to 20 mg of isoniazid and 100 mg of reopolikglyukin.
Реополиглюкин (м.м. 30-40 кДа) используют в медицине в качестве плазмозамещающего средства с целью коррекции гомодинамических нарушений при кровотечениях, а также для улучшения микроциркуляции крови в тканях. Преимущественное использование данного полисахарида определяется его доступностью (выпускается отечественной промышленностью), разрешенностью использования в медицине и приемлемой ценой. Reopoliglyukin (m.m. 30-40 kDa) is used in medicine as a plasma substitute to correct homodynamic disturbances in bleeding, as well as to improve blood microcirculation in tissues. The predominant use of this polysaccharide is determined by its availability (produced by the domestic industry), permission to use in medicine and reasonable price.
Определяющим существенным отличием заявляемого способа от прототипа является то, что активацию декстрана осуществляют ионизирующим излучением в оптимальном, экспериментально подобранном режиме, что позволяет не только упростить процесс получения иммобилизованного изониазида, но и сделать его высокотехнологичным, адаптированным к существующим радиационным технологиям, в частности, используемым при радиационной стерилизации медицинской продукции. The determining significant difference of the proposed method from the prototype is that dextran is activated by ionizing radiation in an optimal, experimentally selected mode, which allows not only to simplify the process of obtaining immobilized isoniazid, but also to make it high-tech, adapted to existing radiation technologies, in particular, used in radiation sterilization of medical products.
В качестве биосовместимой пролонгирующей матрицы используют полисахарид из группы декстранов, преимущественно Реополиглюкин, что позволяет не только иммобилизовать максимальное (50%) количество изониазида, но и повысить стабильность целевого продукта в процессе хранения, так как данный декстран является оптимальным носителем для получения пролонгированной лекарственной формы изониазида за счет того, что он одновременно выполняет функции и стабилизатора, и структурообразователя. A polysaccharide from the group of dextrans, mainly Reopoliglukin, is used as a biocompatible prolonging matrix, which allows not only to immobilize the maximum (50%) amount of isoniazid, but also to increase the stability of the target product during storage, since this dextran is the optimal carrier for obtaining a prolonged dosage form of isoniazid due to the fact that it simultaneously performs the functions of both a stabilizer and a structure-forming agent.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения. The invention is illustrated by the following examples of specific performance.
Пример 1. Example 1
100 мл "Реополикглюкина" облучают тормозным гамма-излучением в дозе 2,5 Мрад на ускорителе электронов ЭЛВ-2. При облучении из декстрана в ходе радиационно-химического окисления образуется альдегиддекстран. Затем 0,4 г изониазида растворяют в радиационно-активированном Реополиглюкине, полученный раствор выдерживают в течение 15 минут при 100oC, затем охлаждают до комнатной температуры. Получают 98 мл препарата, который содержит 0,2 г изониазида, связанного с 10 г альдегиддекстрана, 0,2 г свободного изониазида. Свободный изониазид удаляют методом хроматографии. Выход целевого продукта - изониазида, иммобилизованного на альдегиддекстране, составляет 98%.100 ml of Reopolikglyukin is irradiated with inhibitory gamma radiation at a dose of 2.5 Mrad at an electron accelerator ELV-2. When irradiated from dextran during radiation-chemical oxidation, aldehyde dextran is formed. Then, 0.4 g of isoniazid is dissolved in radiation-activated Reopoliglyukin, the resulting solution is incubated for 15 minutes at 100 o C, then cooled to room temperature. Get 98 ml of the drug, which contains 0.2 g of isoniazid associated with 10 g of aldehyde dextran, 0.2 g of free isoniazid. Free isoniazid is removed by chromatography. The yield of the target product isoniazid immobilized on aldehydedextran is 98%.
Пример 2. Example 2
100 мл "Реополиглюкина" облучают тормозным гамма-излучением в дозе 3,5 Мрад на ускорителе электронов ЭЛВ-2. При облучении из декстрана в ходе радиационно-химического окисления образуется альдегиддекстран. Затем 4 г изониазида растворяют в радиационно-активированном Реополиглюкине, полученный раствор выдерживают в течение 15 минут при 100oC, затем охлаждают до комнатной температуры. Получают 98 мл препарата, который содержит 2 г изониазида, связанного с 10 г альдегиддекстрана, и 2 г свободного изониазида. Свободный изониазид удаляют методом хроматографии. Выход целевого продукта - изониазида, иммобилизованного на альдегиддекстране, составляет 98%.100 ml of Reopoliglyukin is irradiated with inhibitory gamma radiation at a dose of 3.5 Mrad at an electron accelerator ELV-2. When irradiated from dextran during radiation-chemical oxidation, aldehyde dextran is formed. Then 4 g of isoniazid is dissolved in radiation-activated Reopoliglukin, the resulting solution is kept for 15 minutes at 100 o C, then cooled to room temperature. Get 98 ml of the drug, which contains 2 g of isoniazid associated with 10 g of aldehyde dextran, and 2 g of free isoniazid. Free isoniazid is removed by chromatography. The yield of the target product isoniazid immobilized on aldehydedextran is 98%.
Использование предлагаемого способа позволяет по сравнению с прототипом:
- существенно упростить способ получения пролонгированного препарата изониазида (3 стадии вместо 12);
- исключить использование токсичных веществ, таких как перйодат натрия, этиленгликоль, боргидрат натрия, этанол;
- избежать низкотехнологической стадии очистки целевого продукта методом диализа.Using the proposed method allows, in comparison with the prototype:
- significantly simplify the method of obtaining a prolonged preparation of isoniazid (3 stages instead of 12);
- eliminate the use of toxic substances such as sodium periodate, ethylene glycol, sodium borohydrate, ethanol;
- to avoid the low-tech stage of purification of the target product by dialysis.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99106725A RU2143900C1 (en) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | Method of preparing isoniazid with prolonged effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99106725A RU2143900C1 (en) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | Method of preparing isoniazid with prolonged effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2143900C1 true RU2143900C1 (en) | 2000-01-10 |
Family
ID=20217967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99106725A RU2143900C1 (en) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | Method of preparing isoniazid with prolonged effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2143900C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA011718B1 (en) * | 2008-03-21 | 2009-04-28 | Государственное Учреждение Научный Центр Клинической и Экспериментальной Медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Method for producing dialdehydedextran |
| RU2474425C2 (en) * | 2006-07-31 | 2013-02-10 | Меда Аб | Pharmaceutical composition (versions) and methods for sterilisation thereof |
| WO2013062445A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович | Pharmaceutical composition and kit for treating bacterial infections |
-
1999
- 1999-03-31 RU RU99106725A patent/RU2143900C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2474425C2 (en) * | 2006-07-31 | 2013-02-10 | Меда Аб | Pharmaceutical composition (versions) and methods for sterilisation thereof |
| EA011718B1 (en) * | 2008-03-21 | 2009-04-28 | Государственное Учреждение Научный Центр Клинической и Экспериментальной Медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Method for producing dialdehydedextran |
| WO2013062445A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович | Pharmaceutical composition and kit for treating bacterial infections |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW580392B (en) | Process for preparing synthetic soil-extract materials and medicaments based thereon | |
| KR101486879B1 (en) | removal of virulence factors through extracorporeal therapy | |
| WO2018041261A1 (en) | Tumor therapeutic drug | |
| US4873092A (en) | Slow-releasing preparation | |
| EP2349219A1 (en) | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres | |
| JP2001502671A (en) | Sustained-release pharmaceutical composition of HMG-CoA reductase inhibitor fluvastatin | |
| EP0019403B1 (en) | Hydroxyalkyl-starch drug carrier | |
| RU2143900C1 (en) | Method of preparing isoniazid with prolonged effect | |
| US5298243A (en) | Colony stimulating factor-gelatin conjugate | |
| WO1992006714A1 (en) | Combination of hyaluronic acid with medicinal ingredient and production thereof | |
| JP4879488B2 (en) | Controlled release system containing temozolomide | |
| CN113144172A (en) | Preparation method of liposome containing vancomycin, IR780 and oxygen-carrying perfluorohexane | |
| CN110551126B (en) | Amino acid modified S, R-heptacyclic aldehyde, and synthesis, activity and application thereof | |
| JP4366081B2 (en) | Highly purified anti-endotoxin compounds | |
| JP2969008B2 (en) | Addiction treatment | |
| RU2192865C2 (en) | Method for producing prolonged action isoniaside | |
| JPH072679A (en) | Immunotherapeutic agent for tumor | |
| CZ289560B6 (en) | Process for preparing a composition comprising hyaluronidase | |
| JPH06293631A (en) | Drug delivery system using keratin dydrolyzate as carrier | |
| EP4389113A1 (en) | Dosage form for intramedullary injection or implantation comprising eltrombopag for use in the improvement of hematopoietic stem cell transplantation | |
| EP1004299B1 (en) | Vaccine precursors, vaccines for treating tumors | |
| JPH0215193B2 (en) | ||
| CN101084892A (en) | Anti-respiratory virus medicine and use | |
| JP4230420B2 (en) | Vaccine precursor and vaccine | |
| US7914793B2 (en) | Method for producing an antigenic substance and antibody |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090401 |