RU2082423C1

RU2082423C1 - Agent for cancer prophylaxis

Info

Publication number: RU2082423C1
Application number: RU94011498/14A
Authority: RU
Inventors: В.Б. Некрасова; Т.В. Никитина; В.Г. Беспалов; В.Т. Курныгина; А.И. Фрагина; В.А. Вайнштейн; В.В. Иванова
Original assignee: Товарищество с ограниченной ответственностью "Фитолон"
Priority date: 1994-04-12
Filing date: 1994-04-12
Publication date: 1997-06-27
Also published as: RU94011498A

Abstract

FIELD: medicine, oncology. SUBSTANCE: agent for cancer prophylaxis has lipid complex isolated from pine and spruce coniferous needles involving metal-derivatives of chlorophyll at amount 10-43 wt.-% and physiologically acceptable additional substances and inert filling agents. EFFECT: enhanced effectiveness. 5 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, в частности касается профилактической медицины. The invention relates to medicine, in particular for preventive medicine.

В настоящее время известны онкопротекторы растительного происхождения для лечения и профилактики рака, такие как ретинол, токоферол, β-каротин (Александров В.А. Беспалов В.Г. Принципы и перспективы химиопрофилактики рака // Вопросы онкологии, 1991, т.37, N 4, с. 367 393.). Установлено, что b-каротин тормозит развитие злокачественных новообразований лишь некоторых локализаций. Недостатком b-каротина является его невысокая активность, а также побочный эффект при длительном применении в виде стойкого желто-оранжевого окрашивания кожи и склер глаз. Currently, oncological protectors of plant origin are known for the treatment and prevention of cancer, such as retinol, tocopherol, β-carotene (Alexandrov V.A. Bespalov V.G. Principles and prospects of cancer chemoprevention // Questions of Oncology, 1991, v. 37, N 4, p. 367 393.). It was found that b-carotene inhibits the development of malignant neoplasms of only some localizations. The disadvantage of b-carotene is its low activity, as well as a side effect with prolonged use in the form of persistent yellow-orange staining of the skin and sclera of the eyes.

В качестве онкопротекторов применяют также смесь этих растительных веществ, например, витамин E в смеси с b-каротином для усиления действия (Способ и препарат для профилактики рака. Международная заявка РСТ N 91/02535, кл. A 61 K 37/00, опубл. 91.03.07; N 6, ИСМ, вып.8, N 3, 1992). A mixture of these plant substances is also used as oncoprotectors, for example, vitamin E mixed with b-carotene to enhance action (Method and drug for the prevention of cancer. International application PCT N 91/02535, class A 61 K 37/00, publ. 91.03.07; N 6, ISM, issue 8, N 3, 1992).

Противоопухолевым эффектом обладают также производные хлорофилла, выделенные из растительного сырья. Так, известно карциостатическое средство, содержащее в качестве активного компонента хлорофиллы (Патент Японии, N 88-4805, кл. A 61 K 31/40, 1988). Антиканцерогенный эффект обнаружен у производных хлорофилла, в частности у Na-Cu-хлорофиллина на модели гепатокарциногенеза (Dashwood R. H. Chemopreventive properties of chlora-phillin "Carcinogenest" 1991, 1215, р. 939-942). Chlorophyll derivatives isolated from plant materials also have an antitumor effect. Thus, a carcinostatic agent is known containing chlorophylls as an active component (Japanese Patent, N 88-4805, CL A 61 K 31/40, 1988). An anticarcinogenic effect was found in chlorophyll derivatives, in particular, on Na-Cu-chlorophyllin in a hepatocarcinogenesis model (Dashwood R. H. Chemopreventive properties of chlora-phillin "Carcinogenest" 1991, 1215, p. 939-942).

Наиболее близким к предлагаемому объекту является средство "Кламин" для профилактики рака (DU, патент N 2034560, A 61 K 35/80,1993), выбранное в качестве прототипа. Средство "Кламин" на основе ламинарии содержит концентрат ламинарии омыленной, в состав которого входят ряд натуральных антиканцерогенных веществ: Na-хлорофиллин и другие производные хлорофилла, каротиноиды и n-3-полиненасыщенные жирные кислоты, фитостерины. Closest to the proposed object is a means of "Klamin" for cancer prevention (DU, patent N 2034560, A 61 K 35 / 80,1993), selected as a prototype. The “Klamin” based on kelp contains saponified kelp concentrate, which includes a number of natural anti-carcinogens: Na-chlorophyllin and other chlorophyll derivatives, carotenoids and n-3 polyunsaturated fatty acids, phytosterols.

Однако сырьевая база по получению самой субстанции концентрата ламинарии ограничена, на Архангельском водорослевом комбинате можно получать до 4 т в год субстанции, а необходимо для лечения как минимум 30 т в год. However, the raw material base for obtaining the substance of kelp concentrate itself is limited, up to 4 tons per year of substance can be obtained at the Arkhangelsk algae plant, and it is necessary to treat at least 30 tons per year.

Задача изобретения расширение ассортимента растительных средств для лечения и профилактики рака и расширения сырьевой базы. The objective of the invention is the expansion of the range of herbal remedies for the treatment and prevention of cancer and the expansion of the raw material base.

Задача решается тем, что средство для профилактики рака содержит липидный комплекс хвои, сосны и ели (ЛК), включающий металлопроизводные хлорофилла, а также физиологически приемлемые вспомогательные вещества и инертные наполнители. The problem is solved in that the cancer prevention agent contains a lipid complex of needles, pine and spruce (LC), including metal derivatives of chlorophyll, as well as physiologically acceptable excipients and inert fillers.

Липидный комплекс хвои сосны и ели, включающий металлопроизводственные хлорофилла (ЛК), представляет собой продукт, полученный путем экстракции из хвои сосны и ели жирорастворимых веществ с последующим введением металла. ЛК содержит соли хлорофиллинов и их металлопроизводных, другие производные хлорофилла, каротиноиды, в том числе b-каротин, натриевые или медные, цинковые соли жирных и смоляных кислот, витамин E, растительные стерины, в том числе b-ситостерин, эфирные масла, воскообразные продукты, витамины группы B и пренолы, а также воду. The lipid complex of pine and spruce needles, including metal production of chlorophyll (LK), is a product obtained by extraction of fat-soluble substances from pine needles and spruce, followed by the introduction of metal. LC contains salts of chlorophyllins and their metal derivatives, other chlorophyll derivatives, carotenoids, including b-carotene, sodium or copper, zinc salts of fatty and resin acids, vitamin E, plant sterols, including b-sitosterol, essential oils, waxy products , B vitamins and prenols, as well as water.

ЛК апробирован в трех модификациях: в виде хвойной хлорофилла-каротиновой пасты (ХХКП), комплекса хвойного натурального (КХН) и цинкового производного (Zn-ЛК). Все три ЛК имеют общий состав, отличающийся только по составу металлов в производных хлорофилла. Так, ХХКП содержит безметальные производные хлорофилла в виде Na-хлорофиллинов, КХН содержит Na-Cu-хлорофиллины, Zn-ЛК-Na-Zn-хлорофиллины. LK was tested in three versions: in the form of coniferous chlorophyll-carotene paste (HKHP), a complex of natural coniferous (KHN) and zinc derivative (Zn-LK). All three LCs have a common composition that differs only in the composition of metals in chlorophyll derivatives. Thus, CCPP contains methyl-free chlorophyll derivatives in the form of Na-chlorophyllins, CCP contains Na-Cu-chlorophyllins, Zn-LK-Na-Zn-chlorophyllins.

ХХКП выпускают по ГОСТ 21802-76 в виде густой однородной мазеобразной пасты с влажностью не более 40% содержанием производных хлорофилла не менее 400 мг%
КХН выпускают по ТУ 6491-13189938-008-92 из ХХКП путем обработки ее раствором хлорной меди в этиловом спирте. В отличие от ЛК содержит производные хлорофилла в виде Na-Cu-хлорофиллина.ХХКП is produced according to GOST 21802-76 in the form of a thick homogeneous ointment paste with a moisture content of not more than 40% and a content of chlorophyll derivatives of not less than 400 mg%
KHN is produced according to TU 6491-13189938-008-92 from KHKP by treating it with a solution of copper chloride in ethyl alcohol. In contrast to LA, it contains chlorophyll derivatives in the form of Na-Cu-chlorophyllin.

Zn-ЛК опытный образец, полученный на основе ХХКП путем обработки ее раствором хлористого цинка в этиловом спирте. Он содержит цинковые производные хлорофилла. ЛК (в том числе ХХКП, КХН и Zn-ЛК) представляет собой многокомпонентную систему жарорастворимых компонентов хвои сосны и ели, полезных для животного организма. К этим компонентам можно отнести пренолы, стерины, каротиноиды, витамины и такие сильные антиоксиданты, как b-каротин, витамин E и производные хлорофилла. Известно, что производные хлорофилла обладают противоопухолевым эффектом, но, по-видимому, они способны потенцировать и усиливать действие других полезных компонентов. Естественно предположить, что совокупность производных хлорофилла и другие вышеуказанных компонентов ЛК, приводит к усилению действия друг на друга, а также к синергизму в частности противоопухолевого эффекта. Zn-LK is a prototype obtained on the basis of CCPP by treating it with a solution of zinc chloride in ethyl alcohol. It contains zinc derivatives of chlorophyll. LK (including HKHP, KHN and Zn-LK) is a multicomponent system of heat-soluble components of pine and spruce needles, useful for the animal organism. These components include prenols, sterols, carotenoids, vitamins, and powerful antioxidants such as b-carotene, vitamin E, and chlorophyll derivatives. Chlorophyll derivatives are known to have an antitumor effect, but they are likely to potentiate and enhance the action of other beneficial components. It is natural to assume that the combination of chlorophyll derivatives and other above-mentioned components of LA leads to an increase in the effect on each other, as well as to a synergy in particular of the antitumor effect.

На базе НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова проведены исследования на животных (крысах-самках) по выявлению противоопухолевого действия на 2-х моделях: раке молочной железы и толстой кишки. Животные находились в опыте в течении 9 мес, после чего их забивали, а органы с выявленными опухолями направляли на гистологию. Все три препарата ЛК (ХХКП, КХН и ЛК) давали животным с питьевой водой в концентрации 4 г/л, что соответствует суточному потреблению 400 мг/кг веса животного. Результаты на конец эксперимента по макроскопической картине показали, что все три препарата тормозили развитие и множественность опухолей молочной железы и толстой кишки. На модели молочной железы наибольшее торможение роста опухоли замечено для Zn-ЛК, а на модели толстой кишки этот же препарат показал самые низкие результаты, тогда как в этом случае КХН тормозил развитие и множественность опухолей сильнее других, соответственно на 21 и 55% На основании полученных данных можно заключить, что ЛК, в различных его модификациях тормозил развитие опухолей молочной железы и толстой кишки, индуцированных метилнитрозомочевиной у крыс. Направленность и выраженность антиканцерогенного эффекта у изученных трех модификаций ЛК была примерно одинаковой, по сравнению с контролем они снижали частоту и множественность развития опухолей в среднем на 21 и 48% а по сравнению с "Кламином" эти же данные в среднем составляют 22 и 45% т.е. в этих же пределах. On the basis of the Research Institute of Oncology. N.N. Petrova conducted studies on animals (female rats) to identify antitumor effects on 2 models: breast and colon cancer. The animals were in the experiment for 9 months, after which they were killed, and organs with identified tumors were sent for histology. All three drugs LK (KHKP, KHN and LK) were given to animals with drinking water at a concentration of 4 g / l, which corresponds to a daily intake of 400 mg / kg of animal weight. Results at the end of the macroscopic experiment showed that all three drugs inhibited the development and multiplicity of breast and colon tumors. In the mammary gland model, the greatest inhibition of tumor growth was observed for Zn-LK, and in the colon model the same drug showed the lowest results, while in this case, CHF slowed the development and multiplicity of tumors by 21 and 55%, respectively data it can be concluded that LC, in its various modifications, inhibited the development of mammary and colon tumors induced by methyl nitrosourea in rats. The direction and severity of the anticancerogenic effect in the studied three modifications of LA was approximately the same, compared with the control, they reduced the frequency and multiplicity of tumor development by 21 and 48% on average, and compared with Clamin, the same data averaged 22 and 45% t .e. within the same limits.

Средство для профилактики рака может быть приготовлено в таблетированной форме:
Рецептура средства с ЛК в виде таблетки (см. табл.1).Cancer prophylaxis can be prepared in tablet form:
The formulation of the drug with LK in the form of a tablet (see table 1).

Содержание производных хлорофилла в одной таблетки -50 мк/г, b-каротина 40 мк/г. Средство для лечения профилактики рака может быть приготовлено в виде сиропов, напитков, добавлено с профилактической целью в ряд диетических продуктов питания. The content of chlorophyll derivatives in one tablet is -50 μ / g, b-carotene 40 μ / g. An agent for the treatment of cancer prevention can be prepared in the form of syrups, drinks, added as a preventative measure to a number of dietary foods.

Онкопрофилактические свойства ЛК подтверждаются следующими примерами. Oncoprophylactic properties of LCs are confirmed by the following examples.

Пример 1. изучены канцерогенные свойства ЛК в виде ХХКП на комбинированной модели рака молочной железы и толстой кишки. С возраста 3 мес, крысам самкам ЛИО провели 4 интраректальных инстилляции метилнитрозомочевины (МНМ), по 4 мг на животное, 1 раз в неделю в течении 4-х нед. На 5-ой нед, крысам произвели однократно интрамаммарные инъекции МНМ в ткань всех 12 молочных желез, по 1 мг МНМ на железу. ХХКП начинали давать за 1 нед. до воздействия МНМ и продолжали до конца опыта. ХХКП спаивали с питьевой водой в концентрации 4 г/л, что соответствует примерной суточной дозе 400 мг/кг веса тела (см. табл.2). Example 1. The carcinogenic properties of LK in the form of CCPP were studied in a combined model of breast and colon cancer. From the age of 3 months, rat LIO females underwent 4 intrarectal instillations of methyl nitrosourea (MNM), 4 mg per animal, 1 time per week for 4 weeks. At week 5, rats received a single intramammary injection of MNM into the tissue of all 12 mammary glands, 1 mg of MNM per gland. HHCP began to give in 1 week. before the impact of the CMA and continued until the end of the experiment. CCPP was soldered with drinking water at a concentration of 4 g / l, which corresponds to an approximate daily dose of 400 mg / kg body weight (see table 2).

По гистологической структуре большинство опухолей молочной железы аденокарциномы, в меньшем числе случаев фиброаденомы; большинство опухолей толстой кишки аденокарциномы, в меньшем числе случаев аденомы. According to the histological structure, the majority of breast tumors of adenocarcinoma, in a smaller number of cases of fibroadenoma; most colon tumors of adenocarcinoma, in fewer cases of adenoma.

Таким образом, ХХКП при применении в период инициации, промоции и прогрессии канцерогенеза, индуцированного у крыс МНМ, снижал частоту и множественность опухолей молочной железы соответственно на 27 и 55% толстой кишки соответственно на 27 и 38%
x Разница с контрольной группой статистически достоверна.Thus, CCPI, when used during the initiation, promotion, and progression of carcinogenesis induced in rats with CMA, reduced the incidence and multiplicity of breast tumors by 27 and 55% of the colon, respectively, by 27 and 38%
x The difference with the control group is statistically significant.

Пример 2. У мышей самок разводки питомника "Рапполово" АМН РФ индуцировали опухоли кожи путем накожных аппликаций бензо(а)пирена (БП), 2 раза в нед. в течение 7 мес по 0,2 мл 0,05% раствора ББП в ацетоне на мышь. ХХКП спаивали с питьевой водой в концентрации 4 г/л, что соответствует примерной суточной дозе 400 мг/кг веса тела. Воздействие ХХКП продолжали в течении всего эксперимента (см. табл. 3). Example 2. In mice of female wiring of the nursery "Rappolovo" AMS RF induced skin tumors by cutaneous applications of benzo (a) pyrene (BP), 2 times a week. within 7 months, 0.2 ml of a 0.05% solution of BBP in acetone per mouse. HKHP was soldered with drinking water at a concentration of 4 g / l, which corresponds to an approximate daily dose of 400 mg / kg of body weight. The effect of CCPP continued throughout the experiment (see table 3).

По гистологической структуре большая часть опухолей плоскоклеточные раки, в меньшем числе случаев папиломы. According to the histological structure, most of the tumors are squamous cell carcinomas, in a smaller number of cases of papillomas.

Таким образом, ЛК в виде ХХКП при применении в период всего канцерогенеза кожи, индуцированного БП у мышей, снижал частоту опухолей на 26% и их множественность на 37
Пример 3. Методика опыта аналогична примеру 1. Модель: рак молочной железы и толстой кишки под действием МНМ. В опыте использовали ЛК в виде водного раствора КХН в дозе 4 г/л, т.е. 400 мг/кг веса (см. табл.4).Thus, LK in the form of CCPP, when used during the whole carcinogenesis of the skin induced by PD in mice, reduced the frequency of tumors by 26% and their multiplicity by 37
Example 3. The experimental technique is similar to example 1. Model: breast and colon cancer under the influence of CMA. In the experiment, LA was used in the form of an aqueous solution of CHN at a dose of 4 g / l, i.e. 400 mg / kg body weight (see table 4).

Пример 4. Методика опыта аналогична примеру 1. Модель: рак молочной железы и толстой кишки. В опыте использовали опытный образец Zn-ЛК в виде водного раствора в дозе 4 г/л, т.е. 400 м/кг веса животного (см. табл.5). Example 4. The experimental technique is similar to example 1. Model: breast and colon cancer. In the experiment, we used a prototype Zn-LK in the form of an aqueous solution at a dose of 4 g / l, i.e. 400 m / kg of animal weight (see table 5).

Таким образом Zn-ЛК тормозит развитие и множественность опухолей молочной железы на 29 и 69% проявляя самые высокие показатели, тогда как при раке толстой кишки он проявил лишь статистически недостоверную тенденцию к торможению развития данных новообразований. Thus, Zn-LK inhibits the development and multiplicity of breast tumors by 29 and 69%, showing the highest rates, while in colon cancer, he showed only a statistically unreliable tendency to inhibit the development of these neoplasms.

К заявке на изобретение прилагается отчет об антиконцерогенном действии липидного комплекса хвои сосны и ели (НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова), из которого следует что все препараты тормозили развитие опухолей молочной железы и толстой кишки, направленность и выраженность антиконцерогенного эффекта у изученных препаратов была примерно одинаковой. ЛК является экологически чистым средством, о чем свидетельствует токсикологическая оценка ЛК в виде натурального хвойного комплекса на определении тяжелых металлов. Выпуск нового профилактического средства на основе ЛК будет организован в виде таблеток или других пищевых композиций лечебно-профилактического назначения. Производственная база практически не ограничена, т.к. его можно получать из древесной зелени сосны и ели, которая является отходом лесосечных работ при заготовке древесины. An application for the invention is accompanied by a report on the anti-cancer effect of the lipid complex of pine and spruce needles (Research Institute of Oncology named after N.N. Petrov), from which it follows that all drugs slowed down the development of tumors of the mammary gland and colon, the direction and severity of the anti-cancer effect in the studied drugs was about the same. LK is an environmentally friendly product, as evidenced by the toxicological assessment of LK in the form of a natural coniferous complex for the determination of heavy metals. The release of a new prophylactic agent based on LA will be organized in the form of tablets or other therapeutic and prophylactic food compositions. The production base is practically unlimited, as it can be obtained from the greenery of pine and spruce, which is a waste of logging operations when harvesting wood.

Claims

A cancer prophylactic agent, including a concentrate of plant materials containing metal derivatives of chlorophyll, physiologically acceptable excipients and inert fillers, characterized in that as a concentrate of plant materials it contains a lipid complex of pine and spruce needles in an amount of 10 43 wt.