RU2065435C1

RU2065435C1 - Способ получения 2-амино-5-хлорбензгидрола, 2-n-метиламино-5-хлорбензгидрола и метахлорбензгидрола

Info

Publication number: RU2065435C1
Authority: RU
Inventors: А.А. Бакибаев; Л.Г. Тигнибидина; В.В. Штрыкова; В.Д. Филимонов; И.А. Бычков; А.П. Сологуб; Т.П. Новожеева
Original assignee: Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест"
Priority date: 1992-05-28
Filing date: 1992-05-28
Publication date: 1996-08-20

Abstract

Сущность: производные хлорзамещенного бензофенона, в качестве которого используют 2-амино-5-хлор-бензофенон, 2-N-метиламино-5-хлор-бензофенон и метахлорбензофенон суспенидируют в низшем спирте. Затем проводят восстановление боргидридом натрия при 30-70^o С. При этом мольное соотношение производное хлорзамещенного бензоенон: боргидрид натрия составляет 0,02:0,006-0,01. Полученную реакционную смесь обрабатывают 0,1-1,0 N соляной кислотой или 3-15%-ным водным раствором уксусной кислоты с последующим выделением целевого продукта. 4 табл.

Description

Изобретение относится к способам получения хлорзамещенных бензгидролов, которые могут быть использованы в качестве промежуточного продукта для получения биологически активных соединений, в частности при промышленном освоении оригинального отечественного антиконвульсанта-галодифа (мета-хлорбензгидрилмочевины), разрешенного к медицинскому применению фармкомитетом СССР.

Известен способ получения незамещенного бензгидрола с количественным выходом путем восстановления бензфенона боргидридом натрия в присутствии катализатора монофазового переноса -N-додецил-N-метилэфидриний бромида [1]
Недостатком вышеприведенного способа получения является то, что используемый в процессе катализатор фазового переноса исключительно малодоступен для промышленного освоения, а замена его на более доступные катализаторы фазового переноса не позволяет эффективно получить целевой продукт.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ получения орто-хлорбензгидрола [2] взятый за прототип, который заключается в том, что смесь 15 г (0,07 моль) орто-хлорбензфенона, 4,1 г (0,11 моль) боргидрида натрия и 200 мл (2,64 моль) безводного изопропилового спирта кипятят 2 часа, смесь упаривают, остаток растворяют в эфире, промывают раствором соляной кислоты и водой до рН 7, упаривают и получают орто-хлорбензгидрол с выходом 76%
К недостаткам прототипа следует отнести многооперационность, относительно невысокий выход целевого продукта, а также применение эфира, который представляет собой известную опасность, особенно для промышленного освоения.

Задачей заявляемого изобретения является увеличение выхода целевого продукта и упрощение способа его получения.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе [3] включающем процесс восстановления хлорзамещенных бензфенонов боргидридом натрия при нагревании в среде спирта, главными отличительными признаками является то, что процесс восстановления проводят в суспензии хлорзамещенного бензофенона и спирта при 30-70^oC, а разложение комплекса боргидрида натрия с хлорзамещенными бензофенонами осуществляют 0,1N-1N раствором соляной кислоты или 3-15% -ным раствором уксусной кислоты, причем в качестве хлорзамещенного бензофенона берут 2-амино-5-хлорбензофенон, 2-N-метиламино-5-хлорбензофенон и мета-хлорбензофенон, при следующих мольных соотношениях реагентов: хлорзамещенный бензофенон:боргидрид натрия:спирт 0,02:(0,006-0,1):(0,5-0,9).

Общеизвестно, что 1 моль боргидрида натрия способен восстанавливать максимально 4 моля кетона, т. к. восстанавливающий реагент содержит 4 "активных" гидридных атома водорода. Анализ мольных соотношений орто-хлорбензофенона и боргидрида натрия по прототипу [3] показывает, что в данном случае использован большой избыток восстанавливающего реагента. Поскольку в заявляемом изобретении, в отличие от прототипа, использованы другие хлорзамещенные бензофеноны, которые существенно отличаются от объекта прототипа по своим физико-химическим свойствам, то перенесение условий прототипа на заявляемые хлорзамещенные бензофеноны не привело к удовлетворительным выходам целевых продуктов (55-64%).

Для успешного протекания процесса восстановления 2-амино-5-хлорбензофенона, 2-N-метиламино-5-хлорбензофенона и мета-хлорбензофенона существенная роль отводится консистенции реакционной смеси, т.е. восстановление названных кетонов боргидридом натрия более успешно протекает в суспензии спирта, нежели в гомогенном растворе, как в прототипе. Так, например, если процесс восстановления хлорзамещенных бензофенонов проводить при значительных количествах спирта (табл. 1, синтезы 8-10), то наблюдается увеличение времени протекания реакции до 2-4 часов с одной стороны и некоторое падение выхода целевых продуктов, при этом реакционная смесь гомогенизируется. Снижение количества спирта ниже 0,5 молей на 0,02 моля хлорзамещенного бензофенона не позволяет осуществить реакцию восстановления, т.к. реакционная масса в данном случае представляет собой практически смесь сухих компонентов. Таким образом, наилучшие результаты по восстановлению хлорзамещенных бензофенонов боргидридом натрия в спирте достигаются в суспендированном состоянии.

Экспериментальные данные, приведенные в табл. 2, показывают влияние температуры реакции на время ведения процесса и выход целевого продукта. При температуре реакции ниже 30^oC (табл. 2, синтез 1) резко увеличивается время ведения процесса. Вместе с тем, по мере увеличения температуры реакции вплоть до 75^oC (табл. 2, синтезы 6-8), наблюдается некоторое снижение выхода целевых хлорзамещенных бензгидролов, в то время как в прототипе [3] аналогичный процесс проводят при кипении изопропилового спирта (81^oC). Снижение выхода целевых продуктов по мере увеличения температуры реакция восстановления обусловлено протеканием ряда побочных процессов, вызванных перегруппировкой исходных кетонов под воздействием такого мощного основания как комплексный гидрид натрия. Образование побочных продуктов обнаруживается методом ТСХ-анализа. Таким образом, процесс восстановления хлорзамещенных бензофенонов боргидридом натрия в спиртовой среде наиболее эффективно протекает при 30-70^oC.

Кроме того, в заявляемом способе получения значительно упрощается выделение целевых продуктов, т.к. после разложения комплекса боргидрида натрия с хлорзамещенными бензофенонами 0,1N-1N раствором соляной кислоты или 3-15%-ным раствором уксусной кислоты целевые хлорзамещенные бензгидролы выпадают в виде осадка, который затем на фильтре промывают теплой водой. При концентрации соответствующих кислот ниже 0,1N или 3% увеличивается время выделения целевых продуктов, а при концентрации кислот свыше 1N или 15% - разложение комплекса хлорзамещенного бензофенона с боргидридом натрия происходит очень бурно с выбросом реакционной массы.

Для успешного осуществления реакции восстановления хлорзамещенных бензофенонов немаловажная роль отводится соблюдению мольных соотношений реагентов. Так, например, снижение количества боргидрида натрия ниже 0,006 молей на 0,02 моля хлорзамещенного бензофенона (табл. 1, синтез 1) происходит снижение выхода целевого продукта (ниже, чем в прототипе), а увеличение расхода боргидрида натрия свыше 0,01 моля на 0,02 моля исходного кетона лишь удорожает процесс.

В табл. 3 приведены экспериментальные данные, которые свидетельствуют о том, что для восстановления хлорзамещенных бензофенонов боргидридом натрия, в качестве среды можно использовать ряд низших спиртов (метанол, этанол и 2-пропанол).

Экспериментальные значения, приведенные в табл. 4 (синтезы 1-5) иллюстрируют хорошую воспроизводимость способа получения при масштабировании синтеза хлорзамещенных бензгидролов, что является положительным доводом в пользу успешного освоения при промышленном освоении способа получения.

Таким образом, авторам и заявителю не известны такие способы получения хлорзамещенных бензгидролов, из которых следовало бы, что осуществление процесса восстановления боргидридом натрия в суспендированной среде спирта хлорзамещенных бензофенонов при температуре 30-70^oC с применением 0,1N-1N раствора соляной кислоты или 3-15%-ного раствора уксусной кислоты для разложения комплекса боргидрида натрия с хлорзамещенными бензофенонами проводило бы к образованию хлорзамещенных бензгидролов с высоким выходом (до 99%). Поэтому отличительные от прототипа признаки, по мнению авторов и заявителя, удовлетворяют условиям патентоспособности изобретения.

Пример 1.

В коническую колбу (V 300 мл) помещают 4,64 г (0,02 моль) 2-амино-5-хлорбензофенона и 30 мл (0,5 моль) этанола и встряхивают содержимое колбы до образования мелкой суспензии. Затем в суспензию загружают 0,25 г (0,008 моль) боргидрида натрия и колбу помещают на встряхиватель и встряхивают при 45^oC в течение 1 часа. Конец реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии по исчезновению 2-амино-5-хлорбензофенона. После окончания процесса восстановления, в реакционную смесь наливают 15 мл 0,1N HCl, при этом смесь бурно пенится и начинает интенсивно выпадать снежно-белый осадок, который отфильтровывают, промывают на фильтре слегка подщелоченной водой до рН= 7. Осадок сушат и получают 4,61 г 2-амино-5-хлорбензгидрола, что составляет 98,5% в расчете на 2-амино-5-хлорбензофенон.

2-амино-5-хлорбензгидрол:
Вычислено, С 66,81; Н 5,19; N 6,00;
Найдено, C 66,54; H 5,21; N 6,05.

ИК-спектр: 3348 (

)см^-1; 3455 см^-1 (ν_OH); ПМР-спектр (ДМСО-d₆: 4,98 м.д. (СН); 5,60 м.д. (ОН); 5,82 м.д. (NH₂; спектр ЯМР¹³C: 53,62 м.д. (СН).

Пример 2.

Способ получения 2-метиламино-5-хлорбензгидрола аналогичен примеру 1. Получают 4,92 г. 2-метиламино-5-хлорбензгидрола, что составляет 99,2% в расчете на 2-метиламино-5-хлорбензофенон.

2-метиламино-5-хлорбензгидрол:
Вычислено, C 67,87; H 5,71; N 5,66;
Найдено, 67,78; 5,59;
ИК-спектр: 3296 (ν_NH)см^-1; 3,466 см^-1 (ν_OH): ПМР-спектр (ДМСО-d₆: 5,10 м.д. (СН); 5,92 м.д. (ОН); 3,48 м.д. (СН₃).

Пример 3.

Способ получения мета-хлорбензгидрола аналогичен примеру 1. Из 4,33 (0,02 моль) мета-хлорбензофенона получают 3,67 г мета-хлорбензгидрола, что составляет 84% в расчете на исходный кетон. Т_пл составляет 36-37^oC.

Вычислено, C 71,39; H 5,08
Найдено, C 71,21; H 5,43
ИК-спектр: 3485 см^-1 (OH)
Пример 4.

Синтез 2-амино-5-хлорбензгидрола проводят аналогично примеру 1. После окончания процесса восстановления в полученную смесь небольшими порциями (3-4 мл) вносят 20 мл 10%-го водного раствора уксусной кислоты. Выделение целевого продукта проводят как в примере 1. Получают 4,7 г (99%) целевого продукта.

ЛИТЕРАТУРА
1. Авторское свидетельство N 510890 (СССР). А.Г.Печенкин, Л.Г.Тигнибидина, В.К.Горшкова, А.С.Саратиков.

2. Colonno S. Fornasier R. // Synthesis, 1975, p. 531.

3. Патент N 4120687 (США), опубл. в 1978 г. ТТТ1 ТТТ2

Claims

Способ получения 2-амино-З-хлорбензгидрола, 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрола и метахлорбензгидрола, отличающийся тем, что производное хлорзамещенного бензофенона, в качестве которого используют 2-амино-З-хлорбензофенон, 2-N-метиламино-5-хлорбензофенон или метахлорбензофенон, суспендируют в низшем спирте и подвергают восстановлению боргидридом натрия при температуре 30-70^oС и мольном соотношении производное хлорзамещенного бензофенона боргидрид натрия, равном 0,02 -(0,006-0,01) с последующей обработкой реакционной среды 0,1-1,0 N водным раствором соляной кислоты или 3-15%-ным водным раствором уксусной кислоты и выделением целевого продукта.