RU2057530C1

RU2057530C1 - Method of gaster ulcer treatment in experiment

Info

Publication number: RU2057530C1
Authority: RU
Inventors: Галина Ефимовна Самонина; Галина Николаевна Копылова; Игорь Петрович Ашмарин; Нино Автандиловна Нацвлишвили
Original assignee: Галина Ефимовна Самонина; Галина Николаевна Копылова; Игорь Петрович Ашмарин; Нино Автандиловна Нацвлишвили
Priority date: 1992-02-20
Filing date: 1992-02-20
Publication date: 1996-04-10

Abstract

FIELD: experimental and clinical medicine. SUBSTANCE: method involves the use of antidepressant of sydnoneimine order sydnophen in combination with amino acid arginine as prophylactic and medicinal agent for prevention of ulcer damages in gaster and duodenal intestine mucosa of different etiology. EFFECT: increased effectiveness of prophylaxis. 4 dwg

Description

Изобретение относится к экспериментальной и клинической медицине и касается профилактики и лечения язвенной болезни. The invention relates to experimental and clinical medicine and for the prevention and treatment of peptic ulcer.

Язвенная болезнь чрезвычайно широко распространена и является одной из причин потери трудоспособности значительной части населения. Причины возникновения язвенной болезни многообразны и этиологическую роль могут играть как нарушения центральных нейрогенных, так и периферических механизмов. В этой связи разнообразны и подходы к профилактике и лечению этого заболевания, предусматривающие использование лекарственных препаратов, воздействующих на разные функции организма. Peptic ulcer is extremely widespread and is one of the causes of disability of a significant part of the population. The causes of peptic ulcer are manifold, and both central neurogenic and peripheral mechanisms can play an etiological role. In this regard, approaches to the prevention and treatment of this disease are diverse, involving the use of drugs that affect different functions of the body.

Известны способы лечения язвенной болезни, предусматривающие нейтрализацию или адсорбцию выделяющихся соляной кислоты и пепсина с помощью антацидных препаратов типа окиси магния, подавление секреции соляной кислоты с помощью холинолитиков типа атропина, пирензепина (гастроцепина) или блокаторов гистаминовых рецепторов, например, циметидина, ранитидина;
регуляция моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки с участием таких препаратов, как церукал;
стимулирование продукции желудочной слизи под воздействием препаратов типа карбоксилона натрия;
улучшение процессов кровообращения и регенерации в слизистой оболочке желудка при помощи солкосерила, простагландина и аналогичных препаратов.Known methods of treating peptic ulcer disease, which include neutralizing or adsorbing the released hydrochloric acid and pepsin using antacids such as magnesium oxide, suppressing the secretion of hydrochloric acid using anticholinergics such as atropine, pirenzepine (gastrocepin) or histamine receptor blockers, for example, cimetidine, ranitidine;
regulation of the motor function of the stomach and duodenum with the participation of drugs such as cerucal;
stimulation of the production of gastric mucus under the influence of drugs such as sodium carboxylone;
improvement of blood circulation and regeneration in the gastric mucosa with solcoseryl, prostaglandin and similar drugs.

Поскольку не всегда ясны патологические механизмы, приводящие к возникновению язвенной болезни, эффективное лечебное средство иногда приходится подбирать в индивидуальном порядке. Since the pathological mechanisms leading to the occurrence of peptic ulcer are not always clear, an effective therapeutic agent sometimes has to be selected individually.

Более близкой к предложенному по технической сущности способ лечения язвенной болезни заключается в воздействии на центральные механизмы регуляции посредством психотропных средств, обладающих антидепрессивной активностью, в частности, азафеном. Относительный недостаток ближайшего аналога (прототипа) предложенного способа состоит в невысокой эффективности предотвращения язвенных поражений слизистой оболочки желудка. Closer to the proposed technical essence, a method of treating peptic ulcer is to influence the central mechanisms of regulation by means of psychotropic drugs with antidepressant activity, in particular, azafen. The relative disadvantage of the closest analogue (prototype) of the proposed method is the low efficiency of preventing ulcerative lesions of the gastric mucosa.

Цель изобретения повышение эффективности защиты слизистой оболочки желудка от язвенных поражений. The purpose of the invention is to increase the effectiveness of protecting the gastric mucosa from ulcerative lesions.

Поставленная цель достигается в результате использования психотропных препаратов с антидепрессивной активностью, являющихся производными сиднониминового ряда, в сочетании с аминокислотой аргинином. The goal is achieved as a result of the use of psychotropic drugs with antidepressant activity, which are derivatives of the sydnonimine series, in combination with the amino acid arginine.

Типичным представителем психотропных средств такого рода можно считать препарат сиднофен, разрешенный в установленном порядке к применению в медицинской практике. A typical representative of psychotropic drugs of this kind can be considered the drug Sidnofen, which is approved in the established order for use in medical practice.

Проведенными исследованиями впервые было установлено, что психотропный препарат сиднофен, обладающий антидепрессивной активностью и являющийся производным сиднониминовой структуры, проявляет способность предотвращать образование и развитие повреждений слизистой оболочки желудка при возникновении или в процессе течения язвенной болезни. Этот препарат проявил высокую протекторную активность в случаях экспериментальной язвенной болезни, индуцированной внутрижелудочным введением этанола животным (этаноловая модель) или иммобилизационно-холодовым стрессом (иммобилизационно-холодовая модель). Вместе с тем, сиднофен оказался неэффективным в защите слизистой оболочки желудка от язвенных поражений при моделировании язвенной болезни введением индометацина блокатора синтеза простагландинов (индометациновая модель). Было установлено, что выраженный протекторный эффект обусловлен одновременным воздействием препарата на центральные регуляторные механизмы и механизмы периферические. Предположительно центральное действие объясняется антидепрессивной активностью, в результате чего может быть достигнута нормализация регуляторных механизмов вегетативной нервной системы, периферическое ваголитическим действием и увеличением защитных свойств за счет повышения кровоснабжения. Studies have found for the first time that the psychotropic drug sidnofen, which has antidepressant activity and is a derivative of the sydnonimine structure, shows the ability to prevent the formation and development of damage to the gastric mucosa during or during the course of peptic ulcer disease. This drug showed high protective activity in cases of experimental peptic ulcer induced by intragastric administration of ethanol to animals (ethanol model) or immobilization-cold stress (immobilization-cold model). At the same time, sydnofen proved to be ineffective in protecting the gastric mucosa from peptic ulcers when modeling peptic ulcer by the administration of indomethacin a prostaglandin synthesis blocker (indomethacin model). It was found that the pronounced protective effect is due to the simultaneous effect of the drug on central regulatory mechanisms and peripheral mechanisms. Presumably, the central effect is explained by antidepressant activity, as a result of which normalization of the regulatory mechanisms of the autonomic nervous system, peripheral vagolytic action and an increase in protective properties due to increased blood supply can be achieved.

Неэффективность сиднофена и его аналогов в случае индометациновой модели язвенной болезни предположительно может быть объяснена тем, что язвенные повреждения в этом случае обусловлены ухудшением микроциркуляции в слизистой оболочке желудка. The inefficiency of sydnophene and its analogues in the case of the indomethacin model of peptic ulcer can presumably be explained by the fact that peptic ulcer damage in this case is caused by a deterioration in microcirculation in the gastric mucosa.

В этой связи очевидно, что нейтротропные препараты с антидепрессивной активностью, являющиеся производными сиднониминовой структуры, не являются универсальными антиульцерогенными средствами и в ряде случаев могут не проявлять лечебного и профилактического эффекта. In this regard, it is obvious that neutrotropic drugs with antidepressant activity, which are derivatives of the sydnonimine structure, are not universal anti-ulcerogenic agents and in some cases may not show a therapeutic and prophylactic effect.

Однако было установлено, что при сочетании упоминаемых нейротропных средств с аргинином антиульцерогенный эффект проявляется при экспериментальной язвенной болезни, моделируемой разными используемыми методами, в том числе и при индометациновой модели. However, it was found that with the combination of the mentioned neurotropic agents with arginine, the anti-ulcerogenic effect is manifested in experimental peptic ulcer disease modeled by various methods used, including the indomethacin model.

Кроме того, защитный эффект комбинации сиднониминового нейролептика и аргинина в случае этаноловой модели язвенной болезни более выражен, чем защитный эффект, обеспечиваемый только сиднониминовым нейролептиком или только аргинином. In addition, the protective effect of the combination of sydnonimine antipsychotic and arginine in the case of the ethanol model of peptic ulcer is more pronounced than the protective effect provided only by the sydnonimine neuroleptic or only arginine.

На фиг. 1 представлена антиульцерогенная активность сиднофена, аргинина и их сочетания при индометациновой модели язвенного поражения желудка. In FIG. 1 shows the anti-ulcerogenic activity of sidnofen, arginine, and their combination in the indomethacin model of gastric ulcer.

Сиднофен вводился экспериментальным крысам в дозе 15 мг/кг, аргинин в дозе 300 мг/кг, а в случае сочетанного воздействия эти дозы суммировались. Sidnofen was administered to experimental rats at a dose of 15 mg / kg, arginine at a dose of 300 mg / kg, and in the case of combined exposure, these doses were summarized.

По оси ординат (см. фиг. 1) показана величина уменьшения тяжести повреждения слизистой оболочки желудка, выраженная в процентах к тяжести повреждения слизистой у контрольных животных. ОФ743 сиднофен; А аргинин. The ordinate axis (see Fig. 1) shows the magnitude of the decrease in the severity of damage to the gastric mucosa, expressed as a percentage of the severity of damage to the mucosa in control animals. OF743 Sydnophen; And arginine.

Полученные результаты показывают, что сиднофен практически не оказал влияния на тяжесть повреждения, аргинин уменьшил этот показатель на 11% а комбинация сиднофена и аргинина снизила тяжесть повреждения слизистой оболочки на 45%
Экспериментальным путем было установлено, что эффективность сочетания сиднофена и аргинина в условиях индометациновой модели язвенной болезни в определенной степени зависит от соотношения дозировок используемых препаратов.The results show that sydnophene had practically no effect on the severity of the damage, arginine reduced this indicator by 11% and the combination of sydnophene and arginine reduced the severity of damage to the mucous membrane by 45%
It was experimentally established that the effectiveness of the combination of sydnophen and arginine in the indomethacin model of peptic ulcer to a certain extent depends on the ratio of dosages of the drugs used.

Для фиг. 2 представлена антиульцерогенная активность препарата, содержащего сиднофен и аргинин, при их различном соотношении в условиях индометациновой модели язвенного поражения желудка. For FIG. Figure 2 shows the anti-ulcerogenic activity of a preparation containing sydnophen and arginine, with their different ratios in the conditions of the indomethacin model of gastric ulcer.

Сиднофен вводили экспериментальным крысам в дозе 15 мг/кг, дозировка аргинина менялась и показана на оси абсцисс (см. фиг. 2). На оси ординат отложена величина уменьшения тяжести повреждения слизистой желудка по сравнению с тяжестью повреждений у контрольных животных. ОФ743 сиднофен, А аргинин. Sidnofen was administered to experimental rats at a dose of 15 mg / kg, the dosage of arginine was changed and shown on the abscissa axis (see Fig. 2). On the ordinate axis, the magnitude of the decrease in the severity of damage to the gastric mucosa is postponed compared to the severity of damage in control animals. OF743 Sydnophen, A arginine.

Представленные результаты показывают, что максимальную активность проявляет препарат, содержащий 15 мг/кг сиднофена и 200 мг/кг аргинина. The presented results show that the maximum activity is shown by a preparation containing 15 mg / kg of sydnophen and 200 mg / kg of arginine.

Хорошо видно, что при более низкой дозе аргинина (до 200 мг/кг) антиульцерогенная активность не проявляется, так как эффект комбинации сиднофена и аргинина не отличается от эффекта, обеспечиваемого только аргинином. Важно отметить и тот факт, что при самостоятельном использовании только аргинина его эффективность заметно снижается при увеличении дозы аргинина свыше 200 мг/кг. It is clearly seen that at a lower dose of arginine (up to 200 mg / kg), anti-carcinogenic activity does not occur, since the effect of the combination of sidnofen and arginine does not differ from the effect provided only by arginine. It is important to note the fact that with the independent use of only arginine, its effectiveness decreases markedly with an increase in the dose of arginine over 200 mg / kg.

Изложенное позволяет заключить, что максимальный протекторный эффект комбинации сиднофена и аргинина обусловливается не суммарным, а синергидным эффектом в определенном диапазоне концентраций. The foregoing allows us to conclude that the maximum protective effect of the combination of sidnofen and arginine is determined not by the total, but by the synergistic effect in a certain concentration range.

Ранее аргинин как таковой для лечения язвенной болезни не применялся и сведений об усилении аргинином антиульцерогенной активности нейролептиков сиднониминового ряда не имелось. Previously, arginine as such for the treatment of peptic ulcer was not used, and there was no information on the increase in arginine's anti-carcinogenic activity of the neuroleptics of the sydnonimine series.

Некоторая антиульцерогенная активность самого аргинина и усиление им антиульцерогенной активности нейролептиков сиднониминовой природы может быть связано с тем, что аргинин увеличивает кровоснабжение слизистой, улучшает процессы регенерации, увеличивает выделение слизи, хотя усиление протекторного эффекта сиднофена может быть обусловлено и совсем другими причинами. Some anti-carcinogenic activity of arginine itself and its increased anti-carcinogenic activity of sydnoniminein antipsychotics may be due to the fact that arginine increases blood supply to the mucous membrane, improves regeneration processes, and increases mucus secretion, although the increased protective effect of sidnofen can be due to completely different reasons.

Более выраженный антиульцерогенный эффект комбинации сиднофена с аргинином по сравнению с аналогичными эффектами сиднофена и аргинина имеет место и в условиях этаноловой модели язвенной болезни. A more pronounced anti-ulcerogenic effect of the combination of sydnophen with arginine in comparison with the similar effects of sydnophen and arginine occurs in the ethanol model of peptic ulcer.

На фиг. 3 представлена антиульцерогенная активность сиднофена и его комбинации с аргинином при этаноловой модели язвенного поражения желудка. На оси абсцисс обозначены отдельные серии экспериментов, на осях ординат: слева тяжесть поражения (ТП) и язвенный индекс (ЯИ) справа частота поражения (ЧП). In FIG. Figure 3 shows the anti-ulcerogenic activity of Sydnophene and its combination with arginine in the ethanol model of gastric ulcer. Separate series of experiments are indicated on the abscissa axis, on the ordinate axes: on the left is the severity of the lesion (TP) and the ulcer index (UI) on the right is the frequency of the lesion (PE).

Доза сиднофена менялась (I 2,5 мг/кг, III 12,5 мг/кг; V 25 мг/кг), доза аргинина была постоянна 200 мг/кг (II, IV, VI в комбинации с сиднофеном в дозе 2,5; 12,5 и 25 мг/кг, соответственно). В оптимальной дозировке 12,5 мг/кг сиднофен уменьшал тяжесть поражения до 0,7 балла (III), а в комбинации с аргинином до 0,3 балла (IV), контроль (VII) 2,4 балла. Более чем вдвое уменьшалась и частота повреждений при использовании этой комбинации по сравнению со случаем использования только сиднофена. The dose of sydnophen changed (I 2.5 mg / kg, III 12.5 mg / kg; V 25 mg / kg), the dose of arginine was constant 200 mg / kg (II, IV, VI in combination with sydnophen at a dose of 2.5 ; 12.5 and 25 mg / kg, respectively). At the optimal dosage of 12.5 mg / kg, Sydnophene reduced the severity of the lesion to 0.7 points (III), and in combination with arginine to 0.3 points (IV), control (VII) 2.4 points. The frequency of damage when using this combination was more than halved compared with the case of using only Sydnophen.

Иными словами, как и в случае индометациновой модели, аргинин усиливал антиульцерогенную активность сиднофена. In other words, as in the case of the indomethacin model, arginine enhanced the anti-carcinogenic activity of Sydnophene.

По сравнению с классическими противоязвенными лекарственными препаратами сиднониминовые антидепрессанты в сочетании с аргинином проявляют более высокую активность и при этом дают менее выраженные побочные эффекты. Compared to classical antiulcer drugs, sydnonimine antidepressants in combination with arginine are more active and give less pronounced side effects.

На фиг. 4 отражено сопоставление противоязвенного действия гастроцепина (1), атропин сульфата (2) и комбинации сиднофена с аргинином (3). По оси ординат величина уменьшения повреждений слизистой оболочки желудка при этаноловой модели язвообразования в к повреждению у контрольных животных. Дозы пирензепина, атропин сульфата и сиднофена 15 мг/кг, аргинина 200 мг/кг. Хорошо видно, что широко используемый в настоящее время в клинике гастроцепин уменьшал повреждения всего на 37% а комбинация сиднофена с аргинином на 83%
Таким образом, по защитной функции слизистой оболочки желудка от язвенных поражений предложенный препарат имеет преимущества и обеспечивает с одной стороны снижение воздействия агрессивных факторов (уменьшает выделение соляной кислоты и пепсина), а с другой стороны потенциирует антиульцерогенный эффект защитных факторов каждого компонента композиции.In FIG. Figure 4 shows a comparison of the antiulcer action of gastrocepin (1), atropine sulfate (2) and the combination of sydnophen with arginine (3). On the ordinate axis, the magnitude of the decrease in damage to the gastric mucosa during the ethanol model of ulcer formation is to damage in control animals. Doses of pirenzepine, atropine sulfate and sydnophen 15 mg / kg, arginine 200 mg / kg. It is clearly seen that the gastrocepin currently widely used in the clinic reduced damage by only 37% and the combination of sydnophen with arginine by 83%
Thus, according to the protective function of the gastric mucosa from ulcerative lesions, the proposed preparation has advantages and provides, on the one hand, a reduction in exposure to aggressive factors (reduces the release of hydrochloric acid and pepsin), and on the other hand, the anti-ulcerogenic effect of the protective factors of each component of the composition potentiates.

Необходимо отметить, что выраженный антиульцерогенный эффект достигался при дозах сиднониминовых антидепрессантов на порядок ниже дозировок, необходимых для проявления антидепрессивной активности. It should be noted that a pronounced anti-ulcerogenic effect was achieved at doses of sydnonimine antidepressants an order of magnitude lower than the dosages necessary for the manifestation of antidepressant activity.

Во всех работах по изучению центрального действия сиднофена у крыс в условиях внутривенного введения показано, что его минимальное психостимулирующее действие проявляется в условиях внутривенного введения в дозах не менее 2 мг/кг массы животного. Экспериментами было установлено, что протекторное противоязвенное действие проявляется уже при дозе 0,01 мг/кг массы животного, т.е. почти на три порядка в меньшей дозе, причем в условиях внутримышечного (а не внутривенного) введения. In all studies on the central action of sydnophen in rats under intravenous administration, it was shown that its minimal psychostimulating effect is manifested under intravenous administration in doses of at least 2 mg / kg of animal weight. It was established by experiments that the tread anti-ulcer effect is already manifested at a dose of 0.01 mg / kg of animal weight, i.e. almost three orders of magnitude in a lower dose, and under conditions of intramuscular (and not intravenous) administration.

Что касается практических рекомендаций по использованию сиднофена и аргинина в клинической медицине, то оптимальная дозировка препарата должна обеспечивать содержание сиднофена на уровне разрешенной терапевтической дозы или ниже ее, а дозировка аргинина должна быть на уровне физиологической потребности организма в этой аминокислоте. As for practical recommendations on the use of sydnophene and arginine in clinical medicine, the optimal dosage of the drug should ensure that the content of sydnophene is at or below the permitted therapeutic dose, and the dosage of arginine should be at the level of the physiological need of the body for this amino acid.

Целесообразно назначать сиднофен и аргинин в виде комплексного препарата, но возможен их одновременный прием по отдельности. It is advisable to prescribe sidnofen and arginine in the form of a complex preparation, but they can be taken simultaneously separately.

П р и м е р 1. Экспериментальные крысы были разделены на четыре группы по 5 животных и у всех животных моделировали язвенное поражение слизистой оболочки желудка, вводя внутрижелудочно абсолютный этанол в количестве 1 мл/100 г массы. PRI me R 1. Experimental rats were divided into four groups of 5 animals and all animals were simulated ulcerative lesions of the gastric mucosa, introducing intragastrically absolute ethanol in an amount of 1 ml / 100 g of weight.

Животным контрольной группы за 24 ч и за 1 ч до введения этанола внутримышечно вводили по 0,2 мл физиологического раствора, а опытным животным или по 0,2 мл раствора сиднофена (25 мг/кг), или по 0,2 мл раствора аргинина (200 мг/кг), или по 0,2 мл раствора суммы этих препаратов. Animals of the control group 24 hours and 1 hour before the introduction of ethanol were injected intramuscularly with 0.2 ml of physiological saline, and experimental animals with 0.2 ml of sydnophene solution (25 mg / kg), or 0.2 ml of arginine solution ( 200 mg / kg), or 0.2 ml of a solution of the sum of these drugs.

Средняя величина повреждения слизистой оболочки у животных контрольной группы составила 150 мм, у животных, получавших только сиднофен 28 мм, в животных, получавших только аргинин 80 мм; у животных, получавших суммарный препарат сиднофена и аргинина 5 мм. The average mucosal damage in animals of the control group was 150 mm, in animals that received only sidnofen 28 mm, in animals that received only arginine 80 mm; in animals treated with a total preparation of 5 mm sydnophen and arginine.

П р и м е р 2. Экспериментальные животные были разделены на 4 группы по 5 животных в каждой группе и у всех животных моделировали язвенное поражение слизистой оболочки желудка подкожным введением индометацина (30 мг/кг). PRI me R 2. The experimental animals were divided into 4 groups of 5 animals in each group and in all animals the ulcerative lesion of the gastric mucosa was simulated by subcutaneous administration of indomethacin (30 mg / kg).

Животным контрольной группы по 24 ч и за 1 ч до введения индометацина внутримышечно вводили по 0,2 мл физиологического раствора, а опытным животным или 0,2 мл раствора сиднофена (15 мг/кг), или по 0,2 мл раствора аргинина (200 мг/кг), или по 0,2 мл раствора суммы этих препаратов. Animals of the control group 24 hours and 1 hour before the administration of indomethacin were injected intramuscularly with 0.2 ml of physiological saline, and experimental animals with 0.2 ml of sydnophene solution (15 mg / kg), or 0.2 ml of arginine solution (200 mg / kg), or 0.2 ml of a solution of the sum of these drugs.

Средняя величина повреждения слизистой оболочки у животных контрольной группы составила 120 мм, у животных, получавших только сиднофен 80 мм, у животных, получавших только аргинин 23 мм, у животных, получавших суммарный препарат сиднофена и аргинина 10 мм. The average mucosal damage in animals of the control group was 120 mm, in animals that received only sydnophen 80 mm, in animals that received only arginine 23 mm, in animals that received a total preparation of sydnophen and arginine 10 mm.

Claims

METHOD FOR TREATING STOMACH ULCER IN EXPERIMENT by administering an antidepressant drug, characterized in that sydnofen is administered in combination with arginine.