RU2035447C1

RU2035447C1 - Method of synthesis of 2,6-difluoro-n-alkylbenzenes

Info

Publication number: RU2035447C1
Application number: SU5050176/04A
Authority: RU
Inventors: Е.В. Малыхин; В.Н. Маркова; Т.Н. Василевска; Т.Н. Василевская; Г.В. Боголепова; Е.М. Егоров; В.Д. Штейнгарц
Original assignee: Новосибирский институт органической химии СО РАН
Priority date: 1992-06-30
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1995-05-20

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: reagent 1: 1,3-difluorobenzene. Reagent 2: alkyl (methyl, ethyl, n-butyl) chloride. Reaction conditions: alkylation in the presence of sodium amide in liquid ammonia medium. Synthesized 2,6-difluoro-n-alkylbenzenes were used for synthesis of herbicides and insecticides. EFFECT: improved method of synthesis, decreased cost of chloroalkyls.

Description

Изобретение относится к способу получения известного (Ia) и новых (Iб,в) соединений 2,6-дифтор-н-алкилбензолов общей формулы I, которые могут найти применение в синтезе N-ароил-N'-арилмочевиндействующих веществ гербицидов и инсектицидов, например дифлубензурона, хлорфлуразона, СМЕ-134, XRD-473 [1]

R=Me(a), Et(б), H-Ви(в)
Близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения соединения (Ia) [2] заключающийся в последовательном действии на м-дифторбензол эквивалента амида натрия в среде жидкого аммиака (8%-ный раствор м-дифторбензола) при -33^оС в течение 0,5 ч и иодистого метила (1,3 эквивалента) в течение 2 ч. Целевой продукт выделяют перегонкой остатка реакционной массы после испарения аммиака, промывания ее водой и сушки прокаленным сернокислым магнием. Выход соединения (Ia) составляет 70% Дополнительно 6% продукта выделяют экстракцией промывных вод хлористым метиленом, осушения экстракта, его упаривания и перегонки остатка. Полученное этим способом соединение (Ia) содержит 95% основного вещества (анализ методом ГЖХ).The invention relates to a method for producing the known (Ia) and new (IB, c) compounds of 2,6-difluoro-n-alkylbenzenes of the general formula I, which can be used in the synthesis of N-aroyl-N'-arylurea active substances of herbicides and insecticides, for example diflubenzuron, chlorflurazone, CME-134, XRD-473 [1]

R = Me (a), Et (b), H-Vi (c)
Closest as to technical essence and attainable result is a method for producing a compound (Ia) [2] comprising successive action on the m-difluorobenzene equivalent of sodium amide in liquid ammonia (8% solution of m-difluorobenzene) at -33 ^{° C} for 0 , 5 hours and methyl iodide (1.3 equivalents) for 2 hours. The target product is isolated by distillation of the remainder of the reaction mass after evaporation of ammonia, washing with water and drying with calcined magnesium sulfate. The yield of compound (Ia) is 70%. An additional 6% of the product is isolated by extraction of washing water with methylene chloride, draining the extract, evaporating it and distilling the residue. Compound (Ia) obtained by this method contains 95% of the basic substance (GLC analysis).

Основными недостатками прототипа являются: применение в качестве алкилирующего агента дорогостоящего и малодоступного иодистого метила; получение только простейшего представителя 2,6-дифторалкилбензолов, тогда как возможность получения гомологического ряда соединений формулы (I) не установлена. The main disadvantages of the prototype are: the use as an alkylating agent of expensive and inaccessible methyl iodide; obtaining only the simplest representative of 2,6-difluoroalkylbenzenes, while the possibility of obtaining a homologous series of compounds of formula (I) has not been established.

Оба указанных недостатка существенно снижают ценность способа в отношении его использования в практике: первый невысокая экономичность за счет использования СН₃I; второй отсутствие универсальности может иметь принципиальное значение в синтезе N-ароил-N'-арилмочевин, поскольку известно, что алкилароматические соединения с числом атомов углерода в алкильном фрагменте большим, чем один, более предпочтительны для синтеза соответствующих бензонитрилов по реакции окислительного аммонолиза [3] имея ввиду последующий гидролиз 2,6-дифторбензонитрила с получением 2,6-дифторбензамида ключевого полупродукта в синтезе БАВ [1]
Цель изобретения разработка универсального и экономичного способа получения 2,6-дифтор-н-алкилбензолов.Both of these disadvantages significantly reduce the value of the method with respect to its use in practice: the first low cost-effectiveness due to the use of CH ₃ I; the second lack of versatility can be of fundamental importance in the synthesis of N-aroyl-N'-arylureas, since it is known that alkyl aromatic compounds with more than one carbon atom in the alkyl fragment are more preferable for the synthesis of the corresponding benzonitriles by the oxidative ammonolysis reaction [3] having in view of the subsequent hydrolysis of 2,6-difluorobenzonitrile to obtain 2,6-difluorobenzamide of the key intermediate in the synthesis of biologically active substances [1]
The purpose of the invention is the development of a universal and economical method for producing 2,6-difluoro-n-alkylbenzenes.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы (I), заключающимся в действии эквивалента амида натрия на м-дифторбензол в среде жидкого аммиака и затем хлористого алкила формулы н-AlkCl(Alk Me, Et, н-Bu). The goal is achieved by the method of obtaining compounds of formula (I), which consists in the action of the equivalent of sodium amide on m-difluorobenzene in liquid ammonia and then alkyl chloride of the formula n-AlkCl (Alk Me, Et, n-Bu).

Для достижения поставленной цель к суспензии амида натрия в жидком аммиаке, полученной взаимодействием растворенного натрия с аммиаком в присутствии каталитических количеств FeCl₃ ˙ 6H₂O, добавляют м-дифторбензол при -33^оС и по прошествии 5-15 мин перемешивания в реакционную массу приливают хлористый алкил. Непрореагировавший амид натрия гасят хлористым аммонием и удаляют аммиак из реакционной массы самопроизвольным испарением. Конечный продукт соединение формулы (I) выделяют в индивидуальном состоянии путем перегонки с паром (Ia), расслаиванием разбавленной водой реакционной массы и перегонкой органической фазы (Iб), экстракцией реакционной массы хлористым метиленом с последующим упариванием экстракта и перегонкой продукта (Iв).To achieve this purpose, to a suspension of sodium amide in liquid ammonia prepared by reacting sodium with ammonia dissolved in the presence of catalytic amounts of FeCl ₃ ˙ 6H ₂ O, was added m-difluorobenzene at -33 ^{° C} and after 5-15 min of stirring, the reaction mass is poured alkyl chloride. Unreacted sodium amide is quenched with ammonium chloride and ammonia is removed from the reaction mass by spontaneous evaporation. The final product, the compound of formula (I) is isolated in an individual state by distillation with steam (Ia), separation of the reaction mixture with diluted water and distillation of the organic phase (Ib), extraction of the reaction mixture with methylene chloride, followed by evaporation of the extract and distillation of the product (Ic).

Отличительным признаком процесса является то, что для получения соединений формулы (I) раствор Nа-соли 2,6-дифторфенильного аниона в среде жидкого аммиака, полученный взаимодействием м-дифторбензола и амида натрия, обрабатывают хлористыми алкилами формулы н-AlkCl (н-AlkMe, Et, н-Bu). В отличие от йодистого метила в прототипе процесса н-AlkCl гораздо более доступны и дешевы. Возможность реализации заявляемого процесса не являлась очевидной, поскольку известно, что подвижность атома галогена в реакциях нуклеофильного замещения в алифатическом ряду резко уменьшается при переходе от йод- к хлорпроизводным, а также с увеличением длины алкильного фрагмента [4]
Новизна заявляемого способа состоит в установлении возможности получения гомологического ряда соединений формулы (I), при этом используется универсальная технология, а м-ДФБ доступен.A distinctive feature of the process is that to obtain the compounds of formula (I), the Na-salt solution of 2,6-difluorophenyl anion in liquid ammonia, obtained by the interaction of m-difluorobenzene and sodium amide, is treated with alkyl chloride of the formula n-AlkCl (n-AlkMe, Et, n-Bu). In contrast to methyl iodide, the prototype process of n-AlkCl is much more affordable and cheap. The possibility of implementing the inventive process was not obvious, since it is known that the mobility of a halogen atom in nucleophilic substitution reactions in the aliphatic series decreases sharply when passing from iodine to a chlorine derivative, as well as with an increase in the length of the alkyl fragment [4]
The novelty of the proposed method consists in establishing the possibility of obtaining a homologous series of compounds of formula (I), using universal technology, and m-DPF is available.

Поскольку аммиак после проведения процесса испаряют из реакционной массы, имеется возможность регенерировать его или поглощать водой. В заявляемом процессе показана возможность его переконденсации и повторного использования без ущерба для качества получаемых соединений. Since ammonia is evaporated from the reaction mass after the process, it is possible to regenerate it or absorb it with water. In the inventive process shows the possibility of its condensation and reuse without compromising the quality of the resulting compounds.

П р и м е р 1. В круглодонную стеклянную колбу емкостью 1 л, снабженную лопастной мешалкой, термометром и газоотводной трубкой, помещают 500 мл жидкого аммиака, 0,33 г хлористого железа и 23,3 г металлического натрия, порциями по 1-2 г с интервалом 5 мин. После образования амида натрия прибавляют 88,9 г м-дифторбензола по каплям. Реакционную массу перемешивают в течение 15 мин, затем прибавляют по каплям 55,5 мл жидкого хлористого метилена и выдерживают при перемешивании 20 мин. Гашение непрореагировавшего амида натрия осуществляют добавлением 10,7 г твердого хлористого аммония к реакционной массе. Отгоняют аммиак самопроизвольным испарением. Остаток перегоняют с паром. Полученный дистиллят расслаивают в делительной воронке, нижний органический слой сушат гранулированным CaCl₂ и перегоняют. Получают 85,0 г (выход 84,5% ) 2,6-дифтортолуола (СОВ 99,0% 0,7% дифторэтилбензола, 0,3% высококипящих примесей), т. кип. 110-112^оС, плотность 1,062 г/см³, n_D ²⁰ 1,4518.PRI me R 1. In a round-bottomed glass flask with a capacity of 1 l, equipped with a paddle stirrer, a thermometer and a vent pipe, place 500 ml of liquid ammonia, 0.33 g of iron chloride and 23.3 g of sodium metal, in portions of 1-2 g with an interval of 5 minutes After the formation of sodium amide, 88.9 g of m-difluorobenzene are added dropwise. The reaction mass is stirred for 15 minutes, then 55.5 ml of liquid methylene chloride are added dropwise and the mixture is kept under stirring for 20 minutes. Quenching of unreacted sodium amide is carried out by adding 10.7 g of solid ammonium chloride to the reaction mass. Ammonia is distilled off by spontaneous evaporation. The residue is distilled with steam. The resulting distillate is layered in a separatory funnel, the lower organic layer is dried with granular CaCl ₂ and distilled. 85.0 g (yield 84.5%) of 2,6-difluorotoluene (COB 99.0% 0.7% difluoroethylbenzene, 0.3% high boiling impurities) are obtained, i.e. 110-112 ^C., density 1.062 g / cm ^3, n _D ²⁰ 1.4518.

П р и м е р 2. Эксперимент проводят с использованием тех же количеств реагентов аналогично описанному в примере 1 с использованием 435 мл возвратного аммиака из предшествующих экспериментов и 65 мл свежего аммиака. Получают 83,6 г (выход 83,1%) 2,6-дифтортолуола (СОВ 99,4% 0,6% высококипящих примесей). PRI me R 2. The experiment is carried out using the same amounts of reagents as described in example 1 using 435 ml of return ammonia from previous experiments and 65 ml of fresh ammonia. 83.6 g (yield 83.1%) of 2,6-difluorotoluene (COB 99.4% 0.6% of high boiling impurities) are obtained.

П р и м е р 3. К 150 мл жидкого аммиака в двугорлой колбе емкостью 300 мл, снабженной мешалкой, добавляют при перемешивании 3,35 г натрия и 0,01 г хлористого железа. После исчезновения синей окраски по каплям прибавляют в течение 5 мин 15,9 г м-дифторбензола и в течение 20 мин 12,6 г хлористого этила. После испарения аммиака к остатку добавляют 150 мл воды, отделяют в делительной воронке нижний органический слой, который сушат сульфатом магния и фильтруют. Получают 16,9 г 2,6-дифторэтилензола (СОВ 95% м-дифторбензол 4% ) с выходом 85% Перегонкой получают 15,5 г продукта с т. кип. 129-130^оС, содержащего 99% основного вещества (данные ГЖХ). Найдено, C 67,9; H 4,72; F 26,8. C₈H₈F₂. Вычислено, C 67,6; H 5,05; F 26,7. Спектр ПМР (р-р в ацетоне-d₆), δ, м. д. 1,19 (триплет, J 7,5 Гц, СН₃), 2,70 (квартет, J 7,5 Гц, СН₂), 6,96 и 7,27 (мультиплеты, протоны ароматического кольца). Соотношение интенсивностей сигналов 3:2:2:1.Example 3. To 150 ml of liquid ammonia in a two-necked flask with a capacity of 300 ml equipped with a stirrer, 3.35 g of sodium and 0.01 g of iron chloride are added with stirring. After the blue color disappeared, 15.9 g of m-difluorobenzene and 12.6 g of ethyl chloride were added dropwise over 5 minutes. After evaporation of ammonia, 150 ml of water is added to the residue, the lower organic layer is separated in a separatory funnel, which is dried with magnesium sulfate and filtered. 16.9 g of 2,6-difluoroethylenezole (COB 95% m-difluorobenzene 4%) are obtained with a yield of 85%. 15.5 g of product are obtained by distillation. 129-130 ^about With containing 99% of the basic substance (GLC data). Found, C, 67.9; H 4.72; F 26.8. C ₈ H ₈ F ₂ . Calculated, C 67.6; H 5.05; F 26.7. PMR spectrum (solution in acetone-d ₆ ), δ, ppm 1.19 (triplet, J 7.5 Hz, CH ₃ ), 2.70 (quartet, J 7.5 Hz, CH ₂ ) , 6.96 and 7.27 (multiplets, protons of the aromatic ring). The ratio of signal intensities is 3: 2: 2: 1.

П р и м е р 4. К суспензии амида натрия, приготовленной аналогично описанному в примере 3 из 0,7 г натрия в 100 мл жидкого аммиака, прибавляют 3,0 г м-дифторбензола и через 10 мин 5,4 г 1-хлорбутана. После испарения аммиака при постоянном перемешивании добавляют 70 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом 3х50 мл. Сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют на ректификационной колонке, остаток перегоняют в вакууме водоструйного насоса, собирая фракцию с т. кип. 63-73^оС. Получают 4,0 г 2,6-дифторбутилбензола. Выход 89,5% (СОВ > 99%). Найдено, C 69,6; H 6,90; F 22,4. C₁₀H₁₂F₂. Вычислено, C 70,6; H 7,06; F 22,3. Спектр ПМР (без растворителя), δ, м.д. 0,8-1,6 (β, γ-СН₂, СН₃), 2,6 (триплет, J 7,0 Гц α-СН₂), 6,3-7,1 (мультиплет, протоны ароматич. кольца).PRI me R 4. To a suspension of sodium amide prepared analogously to that described in example 3 from 0.7 g of sodium in 100 ml of liquid ammonia, add 3.0 g of m-difluorobenzene and after 10 minutes, 5.4 g of 1-chlorobutane . After evaporation of ammonia with constant stirring, add 70 ml of water and extracted with methylene chloride 3x50 ml. It is dried with magnesium sulfate, the solvent is distilled off on a distillation column, the residue is distilled in a vacuum of a water-jet pump, collecting a fraction with so on. 63-73 ° ^C. 4.0 g of 2,6-diftorbutilbenzola. Yield 89.5% (COB> 99%). Found, C, 69.6; H 6.90; F 22.4. C ₁₀ H ₁₂ F ₂ . Calculated, C 70.6; H 7.06; F 22.3. PMR spectrum (without solvent), δ, ppm 0.8-1.6 (β, γ-CH ₂ , CH ₃ ), 2.6 (triplet, J 7.0 Hz α-CH ₂ ), 6.3-7.1 (multiplet, aromatic ring protons )

Таким образом, предлагаемый способ получения соединений формулы (I) обладают по сравнению с прототипом следующими преимуществами:
универсальностью, поскольку позволяет в рамках одной технологии осуществить синтез гомологического ряда соединений формулы (I);
экономичностью, поскольку предполагает использование более дешевых и доступных хлористых алкилов.Thus, the proposed method for producing compounds of formula (I) have the following advantages compared to the prototype:
universality, since it allows the synthesis of a homologous series of compounds of formula (I) within the framework of one technology;
economical, since it involves the use of cheaper and affordable alkyl chloride.

Claims

METHOD FOR PRODUCING 2,6-DIPTOR-N-ALKYLBENZENES of the general formula 2,6-F ₂ C ₆ H ₃ -Alk-H (h-Alk Me, Et, h-Bu) by alkylation of 1,3-difluorobenzene with halide alkyl in the presence of an amide sodium in liquid ammonia, characterized in that the corresponding h-AlkCl is used as halide alkyl.