RU2024523C1 - Method of synthesis of tetrahydro-[1,4]-benzodiazepine-2-thiones or their pharmaceutically acceptable acid additive salts or stereochemical isomers - Google Patents
Method of synthesis of tetrahydro-[1,4]-benzodiazepine-2-thiones or their pharmaceutically acceptable acid additive salts or stereochemical isomersInfo
- Publication number
- RU2024523C1 RU2024523C1 SU904743129A SU4743129A RU2024523C1 RU 2024523 C1 RU2024523 C1 RU 2024523C1 SU 904743129 A SU904743129 A SU 904743129A SU 4743129 A SU4743129 A SU 4743129A RU 2024523 C1 RU2024523 C1 RU 2024523C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- parts
- hours
- solution
- methyl
- mixture
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения тетрагидро [1,4]-бензодиазепин-2-тионов. The invention relates to organic synthesis and relates to a method for producing tetrahydro [1,4] benzodiazepin-2-thiones.
В журнале Eur. J. Med. Chem, 1978 г., 13, 53-59, описываются три тетрагидроимидазо[4,5,1-jk] [1,4] -бензодиазепины. Соединения согласно изобретению отличаются от них тем, что имидазогруппа замещена тиоксогруппой и тем, что указанные соединения проявляют противовирусное действие. In the magazine Eur. J. Med. Chem, 1978, 13, 53-59, describes three tetrahydroimidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepines. The compounds according to the invention differ from them in that the imidazo group is substituted with a thioxo group and in that these compounds exhibit an antiviral effect.
Изобретение касается получения тетрагидро[1,4]-бензодиазепин-2-тионов, имеющих формулу I
RR2 в которой R1 означает алкенил С3-С6 или замещенный циклоалкилом С3-С6алкил С1-С6;
R2 - атом водорода или алкил С1-С6;
R3 - атом водорода или алкил С1-С6;
R4 и R5 независимо друг от друга означают атом водорода, алкил С1-С6, атом галогена, циано-, нитрогруппу или трифторметил,
а также их аддитивных или стереохимических изомеров.The invention relates to the production of tetrahydro [1,4] benzodiazepin-2-thions having the formula I
R R 2 wherein R 1 is alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or substituted C 3 -C 6 alkyl, C 1 -C 6;
R 2 is a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl;
R 3 is a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl;
R 4 and R 5 independently of one another represent a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, a halogen atom, a cyano, nitro group or trifluoromethyl,
as well as their additive or stereochemical isomers.
В зависимости от характера различных заместителей, соединения формулы I могут содержать несколько асимметричных атомов углерода. Химическое обозначение соединений охватывает возможные стереохимически изомерные формы, в том числе диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Абсолютная конфигурация каждого хирального центра может быть показана стереохимическими обозначениями R и S, и это R и S обозначение соответствует правилам, описанным в Pure Appl. Chem, 1976, 45, 11-30. Depending on the nature of the various substituents, the compounds of formula I may contain several asymmetric carbon atoms. The chemical designation of the compounds covers possible stereochemically isomeric forms, including diastereoisomers and enantiomers of the basic molecular structure. The absolute configuration of each chiral center can be shown by the stereochemical designations R and S, and this R and S designation follows the rules described in Pure Appl. Chem, 1976, 45, 11-30.
Стереохимически изомерные формы соединений формулы I охватываются объемом изобретения. Stereochemically isomeric forms of the compounds of formula I are encompassed by the scope of the invention.
Чистые стереохимические изомерные формы соединений формулы I могут быть получены известными способами. Диастереозиомеры могут быть выделены физическими способами разделения, такими как избирательная кристаллизация и хроматография, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т. д.; и энантиомеры могут быть разделены путем избирательной кристаллизации их диастереоизомерных солей, образуемых с оптически активными кислотами. Чистые стереохимические изомерные формы могут быть также отделены от соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что осуществляется стереоспецифическая реакция. Pure stereochemical isomeric forms of the compounds of formula I can be obtained by known methods. Diastereosiomers can be isolated by physical separation methods, such as selective crystallization and chromatography, for example countercurrent distribution, liquid chromatography, etc .; and enantiomers can be resolved by selective crystallization of their diastereoisomeric salts formed with optically active acids. Pure stereochemical isomeric forms can also be separated from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of the appropriate starting materials, provided that a stereospecific reaction is carried out.
Соединения формулы I обладают основными свойствами и следовательно могут превращаться в их терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли путем обработки подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например соляной кислотой, бромистоводородной кислотой и другими, азотной кислотой, фосфорной кислотой и другими; органическими кислотами, например уксусной кислотой, пропановой кислотой, оксиуксусной кислотой, 2-оксипропановой кислотой, этандикислотой, пропандикислотой, бутандикислотой (Z)-2-бутандикислотой, (E)-2-бутандикислотой, 2-оксибу- тандикислотой, 2,3-диоксибутандикислотой, 2,3-диоксибутанкислотой, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, 4-метилбензолсульфокислотой, циклогексансульф- аминовой кислотой, 2-оксибензойной кислотой, 4-амино-2-оксибензойной кислотой, и т.д. И, наоборот, соль может быть превращена в свободное основание в результате обработки ее щелочью. Термин "фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли" охватывает также сольваты, с которыми могут быть образованы соединения формулы 1, и эти сольваты охватываются объемом изобретения. Примерами таких сольватов являются гидраты, алкоголяты и другие. В случае, когда указанный реагент формулы III представляет собой дисульфид углерода, реакция может также осуществляться в алканоле, таком как метанол, этанол, пропанол, и т. д. , в присутствии основания, такого как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, и т.д. или в дисульфиде углерода, cлужащем в качестве растворителя, и в присутствии подходящего основания, такого как алкилмагнийгалогенид, например этилмагнийбромид, такого как алкиллитий, например бутиллитий, такого как амин, например N,N-диэтилэтанамин, такого как карбодиимид, например N,N-дициклогексилкарбодиимид, и т.д. Кроме того, как возможный вариант последняя реакция может осущеставляться также в основном растворителе, таком как пиридин и др., в присутствии фосфита, такого как дифенилфосфит. The compounds of formula I have basic properties and therefore can be converted into their therapeutically active non-toxic acid addition salts by treatment with suitable acids, such as inorganic acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid and others, nitric acid, phosphoric acid and others; organic acids, for example, acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropanoic acid, ethanodic acid, propanedic acid, butanodic acid (Z) -2-butanodic acid, (E) -2-butanodic acid, 2-hydroxybutanedic acid, 2,3-dioxobutanedic acid , 2,3-dioxobutanoic acid, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 4-amino-2-hydroxybenzoic acid, and etc. Conversely, a salt can be converted into a free base by treatment with alkali. The term “pharmaceutically acceptable acid addition salts” also encompasses solvates with which compounds of
Соединение формулы I получают путем тионирования 4,5,6,7-тетрагидроимидазо/4,5,1-jk//1,4/-бензодиазепин-2-она
(1)
Промежуточные продукты формулы IV могут химически реагировать с галогенирующим реагентом, таким как фосфорилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, хлористый тионил, оксалилхлорид и др. реагенты, при желании при повышенной температуре, особенно при температуре флегмообразования реакционной смеси, и при желании в присутствии инертного к реагентам растворителя и в присутствии основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и другие. Полученный таким образом 2-галогено-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk//1,4/-бензодиазепин может быть далее превращен в соединения формулы I путем реакции с тиомочевиной или с тиосульфатом щелочного металла, например тиосульфатом натрия, в подходящем инертном к реагентам растворителе, таком как вода или алканол, например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол, 1,2-этандиол и т.д., при желании при повышенной температуре, особенно при температуре флегмообразования реакционной смеси.The compound of formula I is obtained by thionation of 4,5,6,7-tetrahydroimidazo / 4,5,1-jk // 1,4 / -benzodiazepin-2-one
(1)
Intermediates of formula IV can chemically react with a halogenating reagent such as phosphoryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, thionyl chloride, oxalyl chloride and other reagents, if desired at elevated temperature, especially at reflux temperature of the reaction mixture, and if desired in the presence of an inert solvent reagents and in the presence of a base such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate and others. Thus obtained 2-halo-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5,1-jk // 1,4 / -benzodiazepine can be further converted into compounds of formula I by reaction with thiourea or with an alkali metal thiosulfate, for example sodium thiosulfate, in a suitable reagent inert solvent, such as water or alkanol, for example methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 1,2-ethanediol, etc., if desired at elevated temperature, especially at the reflux temperature of the reaction mixture.
При желании соединения формулы I могут быть также непосредственно получены из промежуточных продуктов формулы IV путем тионирования с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитио-2,4-дифосфатан-2,4-дисуль- фидом (реагентом Лавессона) в подходящем инертном к реагентам растворителе, таком как ароматический углеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол, биполярный апротонный растворитель, например, гексаметилфосфотриамид (НМРА) и другие растворители; или путем тионирования с пятисульфидом фосфора. If desired, compounds of formula I can also be directly prepared from intermediates of formula IV by thionation with 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithio-2,4-diphosphatan-2,4-disulfide (reagent Lawesson) in a suitable reagent inert solvent, such as an aromatic hydrocarbon, for example benzene, methylbenzene, dimethylbenzene, a bipolar aprotic solvent, for example hexamethylphosphotriamide (HMPA) and other solvents; or by thionation with phosphorus pentasulfide.
Затем при желании, превращают соединения формулы I в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или, наоборот, превращают кислотную соль в свободное основание посредством щелочи, и/или получают его стереохимически изомерные формы. Then, if desired, the compounds of formula I are converted into a therapeutically active non-toxic acid addition salt by treatment with an acid, or, conversely, the acid salt is converted to the free base by alkali, and / or its stereochemically isomeric forms are obtained.
Продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и при необходимости дополнительно очищены согласно общеизвестным методикам. The reaction products can be isolated from the reaction mixture and, if necessary, further purified according to well-known methods.
Промежуточные соединения и исходные продукты являются уже известными соединениями, которые могут быть получены согласно принятым методикам получения аналогичных соединений, и некоторые промежуточные соединения являются новыми продуктами. Intermediates and starting materials are already known compounds that can be prepared according to accepted procedures for the preparation of similar compounds, and some intermediates are new products.
Промежуточные соединения формулы IV, в которой R1, R2 и R3определены формулой I и (А) R4 и R5 каждый независимо друг от друга представляет собой С1-С6 алкил, галогено, циано, нитро, трифторметил, окси, С1-С6 алкилокси, амино-, или моно- или ди(С1-С6-алкил) амино, или в) R4 представляет собой водород и R5 предствляет собой циано, нитро, трифторметил, окси, С1-С6 алкилокси, амино, или моно- либо ди(С1-С6алкил) амино;
и указанные радикалы R4 и R5 представлены соответственно радикалами R4-a и R5-a; а также указанные промежуточные соединения, описываемые формулой (IV-a), являются новыми соединениями.Intermediates of formula IV in which R 1 , R 2 and R 3 are defined by formula I and (A) R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl, halo, cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxy , C 1 -C 6 alkyloxy, amino, or mono- or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino, or c) R 4 is hydrogen and R 5 is cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkyloxy, amino, or mono- or di (C 1 -C 6 alkyl) amino;
and said R 4 and R 5 radicals are represented by R 4-a and R 5-a radicals, respectively; and also said intermediates described by formula (IV-a) are novel compounds.
Эти промежуточные соединения формулы IV могут быть получены согласно процедурам, описанным в ЕР-А-0336466. Так например, указанные промежуточные соединения формулы IV как известные, так и новые могут быть получены путем N-алкилирования промежуточного соединения формулы IV-в согласно известным процедурам N-алкилирования, как описано выше для превращения промежуточных соединений V в соединения формулы I.
These intermediates of formula IV can be prepared according to the procedures described in EP-A-0336466. For example, these intermediate compounds of formula IV, both known and new, can be prepared by N-alkylating an intermediate of formula IV-b according to known N-alkylation procedures as described above for the conversion of intermediates V into compounds of formula I.
IV
Промежуточные соединения формулы (IV) и (IV-в) могут быть получены из промежуточного соединения формулы (П-Н) путем реакции с химическим реагентом формулы (LVIII), в которой L представляет собой подходящую удаляемую группу. IV
Intermediates of formula (IV) and (IV-c) can be prepared from an intermediate of formula (PN) by reaction with a chemical reagent of formula (LVIII) in which L is a suitable leaving group.
Подходящие реагенты формулы (LVIII) представляют собой, например мочевину, ди(С1-С6 алкил) карбонат, дихлорид угольной кислоты, трихлорметилхлорформат, 1,1'-карбонилбис[1H-имидазол] , этилхлорформат и другие. Данная реакция может легко осуществляться согласно процедурам, описанным выше для превращения промежуточных соединений формулы II в соединения формулы I.
Suitable reagents of formula (LVIII) are, for example, urea, di (C 1 -C 6 alkyl) carbonate, carbonic acid dichloride, trichloromethyl chloroformate, 1,1'-carbonylbis [1H-imidazole], ethyl chloroformate and others. This reaction can be easily carried out according to the procedures described above for the conversion of intermediate compounds of formula II into compounds of formula I.
Во всех указанных реакционных схемах химическое обозначение промежуточных соединений охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, смеси ряда возможных стереохимически изомерных форм как таковых, например диастереоизомерные смеси, энантиомерные смеси, например рацемические и обогащенные энантиомерные смеси, и энантиомерно чистые изомерные формы основной молекулярной структуры. In all of these reaction schemes, the chemical designation of the intermediates encompasses a mixture of all possible stereochemically isomeric forms, mixtures of a number of possible stereochemically isomeric forms as such, for example diastereoisomeric mixtures, enantiomeric mixtures, for example racemic and enriched enantiomeric mixtures, and enantiomerically pure isomeric forms of the basic molecular structure.
Стереохимически изомерные формы промежуточных соединений, описанных в представленных выше реакционных схемах, и соединения формулы I могут быть получены хорошо известными в данной области способами. Так например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами разделения, такими как отгонка, избирательная кристаллизация, хроматографические методы разделения, например путем противоточного распределения, жидкостная хроматография и другие. Stereochemically isomeric forms of the intermediates described in the above reaction schemes and compounds of formula I can be prepared by methods well known in the art. For example, diastereoisomers can be separated by physical separation methods, such as distillation, selective crystallization, chromatographic separation methods, for example by countercurrent distribution, liquid chromatography and others.
Энантиомерно чистые промежуточные соединения легко могут быть получены из энантиомерно чистых изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что последующие реакции являются стереоспецифическими. Наиболее интересными энантиомерно чистыми исходными материалами для использования в указанных реакционных схемах, являются аминокислоты и/или их замещенные производные, имеющие формулу R1HNH-CHR2-COOR (XLY), и соответствующие аминоалканолы и/или их замещенные производные, имеющие формулу R1HNH-CHR2-CH(R3)OH (XIX).Enantiomerically pure intermediates can easily be obtained from enantiomerically pure isomeric forms of the corresponding starting materials, provided that the subsequent reactions are stereospecific. The most interesting enantiomerically pure starting materials for use in these reaction schemes are amino acids and / or their substituted derivatives having the formula R 1H NH-CHR 2 -COOR (XLY), and the corresponding aminoalkanols and / or their substituted derivatives having the formula R 1H NH-CHR 2 -CH (R 3 ) OH (XIX).
Как возможный вариант, энантиомерно чистые промежуточные соединения могут быть также получены путем разделения соответствующих рацематов путем, например, избирательной кристаллизации их диастереоизомерных солей оптически активными разделяющими средствами, путем хроматографического разделения диастереизомерных производных, путем хроматографического разделения рацемата с применением хиральной стационарной фазы, и т.д. Alternatively, enantiomerically pure intermediates can also be obtained by resolution of the corresponding racemates by, for example, selective crystallization of their diastereoisomeric salts by optically active resolving agents, by chromatographic separation of the diastereomeric derivatives, by chromatographic separation of the racemate using a chiral stationary phase, etc. .
Соединения формулы I и промежуточные соединения формулы IV-a обладают противовирусными и особенно противоретровирусными свойствами. До недавнего времени ретровирусы рассматривались как патогенные агенты для ряда заболеваний теплокровных животных, исключая человека, в отличии от вирусов, которые были известны в течение некоторого времени как причина большого числа заболеваний теплокровных животных, включая человека. Однако, после этого было установлено, что ретровирус, вирус человеческого иммунного дефицита, HIV, известный также как LAV, HTLV-III или ARV, является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИДА) у человека, ретровирусных инфекций, и лечение субъектов, страдающих от него, стало заслуживать наибольшего внимания. Вирус HIV заражает предпочтительно клетки человека Т-4 и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, особенно координацию иммунной системы. В результате зараженный пациент имеет постоянно уменьшающее число клеток Т-4, которые кроме того ведут себя аномальным образом. Ввиду этого система иммунной защиты не в состоянии бороться против инфекций и неоплазм, и зараженный HIV субъект обычно умирает при заражении условно-патогенными бактериями, в результате таких заболеваний как пневмония, рак, а не в результате прямой инфекции HIV. Другими заболеваниями, связанными с заражением HIV, являются тромбастения, саркома Капози и поражение центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующей демиелинизацией, приводящий в результате к слабоумию и таким симптомам как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дизориентировка. Кроме того, инфекционное заражение HIV связано с прогрессирующей невропатией, прогрессирующей распространенной лимфаденопатией (PGL) и связанным со спидом (AIDS) комплексом (ARC). Compounds of formula I and intermediates of formula IV-a possess antiviral and especially antiretroviral properties. Until recently, retroviruses were considered as pathogenic agents for a number of diseases of warm-blooded animals, excluding humans, in contrast to viruses that have been known for some time as the cause of a large number of diseases of warm-blooded animals, including humans. However, after this it was found that retrovirus, the human immune deficiency virus, HIV, also known as LAV, HTLV-III or ARV, is the etiological agent of Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) in humans, retroviral infections, and the treatment of subjects suffering from him, began to deserve the most attention. The HIV virus preferably infects human T-4 cells and destroys them or alters their normal function, especially the coordination of the immune system. As a result, the infected patient has a constantly decreasing number of T-4 cells, which in addition behave abnormally. Because of this, the immune defense system is not able to fight against infections and neoplasms, and the HIV-infected subject usually dies when infected with opportunistic bacteria, as a result of diseases such as pneumonia, cancer, and not as a result of direct HIV infection. Other diseases associated with HIV infection are thrombasthenia, Kaposi's sarcoma, and damage to the central nervous system, characterized by progressive demyelination, resulting in dementia and symptoms such as progressive dysarthria, ataxia, and disorientation. In addition, HIV infection is associated with progressive neuropathy, progressive disseminated lymphadenopathy (PGL), and AIDS-related complex (ARC).
Противовирусные, в частности противоретровирусные и особенно противо-HIV свойства соединений формулы (I) и промежуточных продуктов формулы IV-a подтверждают, что данные соединения и промежуточные соединения, являются ценными притивовирусными хемотерапевтическими средствами для профилактики или лечения теплокровных животных, страдающих от вирусных инфекций, в частности для лечения людей, зараженных вирусом HIV, особенно HIV-1. The antiviral, in particular antiretroviral and especially anti-HIV properties of the compounds of formula (I) and intermediates of formula IV-a confirm that these compounds and intermediates are valuable antiviral chemotherapeutic agents for the prevention or treatment of warm-blooded animals suffering from viral infections in in particular for treating people infected with HIV, especially HIV-1.
В результате противовирусных и особенно противоретровирусных свойств соединения формулы I и промежуточные соединения формулы IV-a, их фармацевтически пригодные соли и их стереохимически изомерные формы используются для лечения теплокровных животных, зараженных вирусами, в частности ретровирусами, или для профилактики этих теплокровных животных. Примерами ретровирусных инфекций человека являются HIV, в частности HIV-1 и HTLV-1 (человеческий Т-лимфотропный вирус типа I), вызывающие лейкемию и лимфому. В качестве ретровирусной инфекции животных можно назвать FeLV (кошачий вирус лейкемии), который вызывает лейкемию и иммунный дефицит. Состояния, которые могут быть предотвращены или которые могут поддаваться лечению соединениями, отвечающими настоящему изобретению, особенно состояния, связанные с HIV и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД (AIDS), связанный со СПИДОМ комплекс (ARS), прогрессирующую распространенную лимфаденопатию (PGL), а также хронические CNS заболевания, вызванные ретровирусами, такие как вызванное HIV слабоумие и рассеянный склероз. As a result of the antiviral and especially antiretroviral properties, the compounds of formula I and intermediates of formula IV-a, their pharmaceutically acceptable salts and their stereochemically isomeric forms are used to treat warm-blooded animals infected with viruses, in particular retroviruses, or to prevent these warm-blooded animals. Examples of human retroviral infections are HIV, in particular HIV-1 and HTLV-1 (human type I T-lymphotropic virus), causing leukemia and lymphoma. FeLV (feline leukemia virus), which causes leukemia and immune deficiency, can be called animal retroviral infection. Conditions that can be prevented or that can be treated with compounds of the present invention, especially conditions associated with HIV and other pathogenic retroviruses, include AIDS (AIDS), AIDS-related complex (ARS), progressive common lymphadenopathy (PGL), and also chronic CNS diseases caused by retroviruses, such as HIV-induced dementia and multiple sclerosis.
Ввиду противовирусного и особенно противоретровирусного действия соединения согласно изобретению могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических препаратов для ввода в организм. Для приготовления фармацевтических композиций, отвечающих данному изобретению, эффективное количество данного соединения, в форме его основной или кислотной соли, служащего в качестве активного ингредиента, тщательно перемешивается с фармацевтически пригодным носителем, который (носитель) может иметь большое разнообразие форм в зависимости от желаемой для ввода в организм формы препарата. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции имели унифицированную дозированную форму, пригодную для ввода в организм, предпочтительно орально, через прямую кишку, подкожно или парэнтерально. Так например, при приготовлении композиций в дозированной форме для орального ввода в организм может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, например вода, гликоли, масла, спирты и другие, которые приняты для орального ввода жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или могут использоваться твердые носители, такие как крахмал, сахара, каолин, смазки, связующие, дизентегрирующие агенты и другие в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости ввода в организм таблетки и капсулы являются самыми предпочтительными дозированными формами для орального ввода и в этом случае используются фармацевтические носители. Для композиций, вводимых парэнтерально, в качестве носителя обычно используется стерильная вода, по меньшей мере в значительной части, хотя для придания растворимости могут быть включены и другие ингредиенты. Due to the antiviral and especially antiretroviral effect, the compounds of the invention can be formulated in various pharmaceutical formulations for administration to the body. For the preparation of pharmaceutical compositions of the invention, an effective amount of the compound, in the form of its basic or acid salt serving as an active ingredient, is thoroughly mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, which (carrier) can have a wide variety of forms, depending on what is desired for administration into the body of the drug form. It is desirable that these pharmaceutical compositions have a unit dosage form suitable for administration to the body, preferably orally, through the rectum, subcutaneously or parenterally. For example, in the preparation of compositions in a dosage form for oral administration to the body, any conventional pharmaceutical medium may be used, for example, water, glycols, oils, alcohols and others that are used for oral administration of liquid preparations, such as suspensions, syrups, elixirs and solutions; or solid carriers such as starch, sugars, kaolin, lubricants, binders, disintegrating agents and others in the case of powders, pills, capsules and tablets may be used. Due to their ease of administration, tablets and capsules are the most preferred oral dosage forms, in which case pharmaceutical carriers are used. For compositions administered parenterally, sterile water is usually used as a carrier, at least in large part, although other ingredients may be included to impart solubility.
Могут быть получены, например, инъекционно вводимые растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть получены также инъекционно вводимые суспензии, в случае чего могут использоваться также подходящие жидкие носители, суспензирующие агенты и другие вещества. В композициях, пригодных для подкожного ввода, носитель при желании включает агент усиления пенетрации и/или подходящий смачивающий агент, при желании в комбинации с подходящими присадками любого типа, вводимыми в незначительных пропорциях, которые (присадки) не вызывают значительного повреждающего воздействия на кожу. Указанные присадки могут облегчать ввод препарата в кожу и/или могут помогать приготовлению желаемых композиций. Эти композиции могут быть введены в организм различными путями, например трансдермально, как локально, так и с нанесением мази. Кислотно аддитивные соли I и IV-a ввиду их повышенной водорастворимости в сравнении с соответствующей основной формой по всей вероятности более пригодны в препарате в виде водной композиции. Особенно желательно приготовление указанных фармацевтических композиций в единичной дозированной форме для облегчения ввода и равномерности дозирования. Единичная дозированная форма, как она определена в описании заявки и в формуле изобретения, относится к физически дискретным дозированным единицам, пригодным в качестве унифицированных дозировок, причем каждая такая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы получить желаемый терапевтический эффект в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных единичных форм являются таблетки (включая простые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, вводимые путем инъекции растворы или суспензии, препараты, вводимые по чайной ложке, препараты, вводимые по столовой ложке, их сегрегированные разделенные дозы. Injectable solutions, for example, may be prepared in which the carrier comprises saline solution, glucose solution or a mixture of saline and glucose solution. Injectable suspensions may also be prepared, in which case appropriate liquid carriers, suspending agents and other substances may also be used. In compositions suitable for subcutaneous administration, the carrier, if desired, includes a penetration enhancing agent and / or a suitable wetting agent, if desired in combination with suitable additives of any type, introduced in small proportions, which (additives) do not cause significant harmful effects on the skin. These additives may facilitate the administration of the drug to the skin and / or may assist in the preparation of the desired compositions. These compositions can be introduced into the body in various ways, for example transdermally, both locally and with the application of an ointment. Acid addition salts I and IV-a, due to their increased water solubility in comparison with the corresponding basic form, are most likely more suitable in the preparation in the form of an aqueous composition. It is especially desirable to prepare said pharmaceutical compositions in unit dosage form to facilitate administration and uniform dosage. A unit dosage form, as defined in the application description and in the claims, refers to physically discrete dosage units suitable as unitary dosages, each unit containing a predetermined amount of the active ingredient, calculated so as to obtain the desired therapeutic effect in combination with the required pharmaceutical carrier. Examples of such unit dosage forms are tablets (including plain or coated tablets), capsules, pills, powder sachets, injectable solutions or suspensions, teaspoon-administered preparations, tablespoon-administered preparations, segregated divided doses thereof .
Соединения по изобретению можно использовать для лечения вирусных заболеваний теплокровных животных, страдающих этими вирусными заболеваниями, путем ввода в организм эффективного против вируса количества соединения формулы I или промежуточного продукта формулы IV-a, их фармацевтически пригодной кислотно-аддитивной соли или их стереоизомерной формы. Специалисты по лечению вирусных заболеваний смогут легко определить эффективное противовирусное количество в результате проведения испытания, которое описано в данной заявке. Обычно эффективное количество данного соединения должно составлять 0,01-20 мг/кг массы тела, и особенно 0,1-5 мг/кг массы тела. Может быть желательным ввод требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более разделенных доз и с подходящими интервалами в течение дня. Указанные разделенные дозы могут быть приготовлены в виде единичных дозированных форм, содержащих, например 1-1000 мг, и особенно 5-200 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму. The compounds of the invention can be used to treat viral diseases of warm-blooded animals suffering from these viral diseases by administering to the body an amount of a compound of formula I or an intermediate of formula IV-a effective against the virus, their pharmaceutically acceptable acid addition salt, or their stereoisomeric form. Specialists in the treatment of viral diseases can easily determine the effective antiviral amount as a result of the test, which is described in this application. Typically, an effective amount of this compound should be 0.01-20 mg / kg body weight, and especially 0.1-5 mg / kg body weight. It may be desirable to administer the desired dose in two, three, four or more divided doses and at suitable intervals throughout the day. These divided doses can be prepared in unit dosage forms containing, for example, 1-1000 mg, and especially 5-200 mg of the active ingredient per unit dosage form.
Нижеследующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения. Все части являются массовыми. The following examples serve to illustrate the present invention. All parts are bulk.
Экспериментальная часть
А. Получение промежуточных продуктов
П р и м е р 1. а) К перемешиваемой охлажденной (-12оС) смеси 9,10 ч. 2-амино-3-нитробензойной кислоты, 6,95 ч. метил-L- α-аланин моногидрохлорида, 13,50 ч. моногидрата 1-окси-1Н-1,2,4-бензотриазола и 178 частей тетрагидрофурана добавляют порциями 5,05 ч N-метилморфолина и затем, через 5 мин в атмосфере аргона 10,3 ч. N,N′-метантетраилбис [циклогексанамина]. Перемешивание продолжают в течение 5,5 ч при -12оС и в течение 15 ч при комнатной температуре. После охлаждения в течение получаса при 0оС реакционную смесь фильтруют. Фильтрат упаривают и осадок распределяют в делительной воронке между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO3. Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO3, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток растирают с гексаном, фильтруют и высушивают, получая в результате 13,08 части (97,9%) (-)-метил-(S)-2-[(2-амино-3-нитробензоил)амино] пропаноата (промежуточное соединение I) с темп. плавл. 132,9оС.experimental part
A. Preparation of Intermediates
PRI me
в) Смесь 12,58 ч. промежуточного продукта 1, 3,50 ч. палладиевого катализатора на угле (10%) и 158 ч этанола гидрируют в аппарате Парра в течение 4 ч при комнатной температуре и давлении 3,1˙ 105 Па. Катализатор отфильтровывают на диатомовой земле и фильтрат упаривают. Маслянистый остаток нагревают в вакууме (3,3˙ 103 Па) при 150оС в течение 10 мин и при 202оС в течение 40 мин при перемешивании. После охлаждения измельченный твердый материал растирают с этанолом. Полученный продукт отфильтровывают и промывают этанолом и 1,1'-оксибисэтаном. Выход: 5,58 ч. (57,7%) (+)- (S)-9-амино-3,4-дигидро-3-метил-1Н-бензодиазепин-2,5-она (промежуточное соединение 2).c) A mixture of 12.58 parts of intermediate 1, 3.50 parts of palladium-carbon catalyst (10%) and 158 parts of ethanol is hydrogenated in a Parr apparatus for 4 hours at room temperature and a pressure of 3.1 × 10 5 Pa. The catalyst was filtered on diatomaceous earth and the filtrate was evaporated. The oily residue was heated in vacuo (3,3˙ 10 3 Pa) at 150 ° C for 10 minutes and at 202 ° C for 40 minutes with stirring. After cooling, the crushed solid material is triturated with ethanol. The resulting product was filtered and washed with ethanol and 1,1'-hydroxybisethane. Yield: 5.58 parts (57.7%) (+) - (S) -9-amino-3,4-dihydro-3-methyl-1H-benzodiazepin-2,5-one (intermediate 2).
с) К суспензии 5,55 ч. литийалюминийгидрида в 154,5 ч. 1,4 диоксана в атмосфере аргона при 25оС добавляют 5,00 ч. промежуточного соединения (2). Реакционную смесь кипятят в течение 5 ч. с обратным холодильником. После охлаждения до 10оС к ней последовательно добавляют 5,55 ч. воды, 9,16 ч. 15% -ного раствора NaOH и 16,65 ч. воды. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем фильтруют. Осадок последовательно промывают 178 ч. горячего тетрагидрофурана и 133 ч. горячего дихлорметана. Объединенные фильтраты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток выливают в раствор 3,76 ч. N-метилморфолина в 133 ч. дихлорметана. Полученную смесь добавляют к раствору 4,82 ч. трихлорметилформиата в 160 ч. дихлорметана в течение 15 мин при 0оС, в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 10 мин при 0оС реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют путем упаривания. К остатку добавляют 70 ч. 15%-ного водного раствора 1,4-диоксана и смесь нагревают на паровой бане в атмосфере азота в течение 45 мин, затем охлаждают и подвергают экстракции дихлорметаном (дважды, порциями по 66,5 ч. ). Водный слой фильтруют и подщелачивают концентрированным раствором NH4OH. Выпадающий осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды, высушивают и дважды растирают с 6,24 ч. 2-пропанола, получая в результате 1,59 ч. (31,2%) (+)-(S)-4,5,6,7-тетрагидро-5-метилимидазо[4,5,1-jk] [1,4]бензодиазепин-2(1Н)- она.Темп. плавл. 206,5оС (промежуточное соединение 3).c) To a suspension of 5.55 hours. lithium aluminum hydride in 154.5 parts. 1,4 dioxane under argon at 25 ° C was added 5.00 hours. Intermediate (2). The reaction mixture is boiled for 5 hours under reflux. After cooling to 10 ° C were successively added thereto 5.55 hours. Water, 9.16 hr. Of a 15% NaOH solution and 16.65 hours. The water. The mixture was stirred for 2 hours and then filtered. The precipitate was washed successively with 178 parts of hot tetrahydrofuran and 133 parts of hot dichloromethane. The combined filtrates were dried, filtered and evaporated. The residue was poured into a solution of 3.76 parts of N-methylmorpholine in 133 parts of dichloromethane. The resulting mixture was added to a solution of 4.82 hours. Trihlormetilformiata 160 h. Dichloromethane for 15 min at 0 ° C under argon. After stirring for 10 min at 0 C. The reaction mixture was warmed to room temperature and concentrated by evaporation. To the residue was added 70 parts of a 15% aqueous solution of 1,4-dioxane, and the mixture was heated in a steam bath under nitrogen for 45 minutes, then cooled and extracted with dichloromethane (twice, in 66.5 parts each). The aqueous layer was filtered and basified with a concentrated solution of NH 4 OH. The precipitate is filtered off, washed with a small amount of cold water, dried and triturated twice with 6.24 parts of 2-propanol, resulting in 1.59 parts (31.2%) (+) - (S) -4.5, 6,7-tetrahydro-5-methylimidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepin-2 (1H) - she. Temp. melted 206.5 about C (intermediate compound 3).
d) К перемешиваемой смеси 0,64 ч. промежуточного соединения (3), 0,5 ч. карбоната натрия, 0,52 ч. иодида калия и 9,4 ч. N,N-диметилформамида добавляют в атмосфере аргона при комнатной температуре 0,56 ч. 1-бром-3-метил-2-бутена. После перемешивания в течение 24 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток распределяют в делительной воронке между 32 ч. дихлорметана и 35 ч. раствора хлорида натрия. Водную фазу снова подвергают экстракции 32 ч. дихлорметана. Объединенные органические слои промывают 35 ч. раствора хлорида натрия, высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 6,5 ч. ацетонитрила. Кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают в течение 16 ч при 81оС в высоком вакууме, получая в результате 0,38 ч. (45%) (+)-(S)-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо [4,5,1-jk] [1,4] бензодиазепин-2(1Н)-она (промежуточное соединение 4). Т.пл. 136,4оС.d) To a stirred mixture of 0.64 parts of intermediate (3), 0.5 parts of sodium carbonate, 0.52 parts of potassium iodide and 9.4 parts of N, N-dimethylformamide are added under argon at
е) Суспензию 38,16 ч. промежуточного соединения (4) и 15 ч карбоната натрия в 578 ч. фосфорилхлорида перемешивают в течение 2 дней при 60оС в атмосфере азота. Избыток фосфорилхлорида отгоняют в вакууме при 30-50оС. Получаемый твердый материал охлаждают на ледяной бане и растворяют в 500 ч. воды. При энергичном перемешивании раствор подщелачивают путем медленного добавления 1000 мл насыщенного раствора NaHCO3. Полученный продукт трижды подвергают экстракции дихлорметаном порциями по 355 ч. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 27 ч. (66,5%) (S)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил) имидазо[4,5,1-jk] [1,4]-бензодиазепина (промежуточное соединение 5).e) A suspension of 38.16 hours. Intermediate (4) and 15 parts of sodium carbonate in 578 hours. The phosphoryl chloride was stirred for 2 days at 60 ° C under a nitrogen atmosphere. Excess of phosphoryl chloride was distilled off in vacuo at 30-50 C. The resulting solid material is cooled in an ice bath and dissolved in 500 hours. The water. With vigorous stirring, the solution was made alkaline by slowly adding 1000 ml of a saturated solution of NaHCO 3 . The resulting product was subjected to extraction with dichloromethane three times in 355 h portions. The combined extracts were washed with saturated NaHCO 3 and saturated NaCl, dried, filtered and evaporated, yielding 27 parts (66.5%) of (S) -2-chloro-4 , 5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepine (intermediate 5).
Аналогичным примеру Id образом получают (+)-(S)-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(2-метил-2-пропенил)имидазо [4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин 2(1Н)-он (промежуточное соединение 6). Т.пл. 152,4оС.In a similar manner to Id, (+) - (S) -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (2-methyl-2-propenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1] is obtained , 4] benzodiazepine 2 (1H) -one (intermediate 6). Mp 152.4 about S.
П р и м е р 2. а) Раствор 2,6 ч. метил-2-бром-3-нитробензоата, 1,75 ч. N-[(2-амино-1-метил)этил] бензометанамина и 1,06 ч. карбоната натрия в 8 ч. 1-бутанола перемешивают и кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют, к остатку добавляют 20 ч. воды и полученный продукт дважды подвергают экстракции 30 ч. трихлометана. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. Из маслянистого свободного основания получают хлористоводородную соль обычным способом. Полученную соль отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и высушивают. Выход 3,4 ч. (89,5%) гидрохлорида 3-нитро-2-[[2-метил-2-[(фенилметил)амино]этил]ами- но]бензоата (промежуточное соединение 7). Т.пл. 204оС.Example 2 a) A solution of 2.6 parts of methyl 2-bromo-3-nitrobenzoate, 1.75 parts of N - [(2-amino-1-methyl) ethyl] benzomethanamine and 1.06 including sodium carbonate in 8 parts of 1-butanol is stirred and boiled for 30 minutes under reflux. After this, the solvent is distilled off, 20 parts of water are added to the residue, and the obtained product is subjected to extraction twice with 30 parts of trichlomethane. The combined extracts were dried, filtered and evaporated. The hydrochloride salt is obtained from the oily free base in the usual manner. The salt obtained is filtered off, washed with 2-propanol and dried. Yield 3.4 parts (89.5%) of 3-nitro-2 - [[2-methyl-2 - [(phenylmethyl) amino] ethyl] amino] benzoate hydrochloride (intermediate 7). Mp 204 about S.
в) Смесь 3,8 ч. промежуточного соединения (7), 15 ч. 2 н. раствора гидроксида натрия и 4 ч. 2-пропанола перемешивают и кипятят в течение часа с обратным холодильником. К кипящей реакционной смеси добавляют затем раствор 3 ч. концентрированной соляной кислоты и 5 ч. воды. После охлаждения отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 80 ч. ледяной уксусной кислоты, получая в результате 3 ч. (82%) 3-нитро-2-[[[2-[(фенилметил)амино] -2-метил] этил] амино]-бензойной кислоты (промежуточное соединение 8). Т.пл. 227оС.c) A mixture of 3.8 parts of intermediate (7), 15 parts, 2 n. a solution of sodium hydroxide and 4 parts of 2-propanol are stirred and boiled for one hour under reflux. A solution of 3 parts of concentrated hydrochloric acid and 5 parts of water is then added to the boiling reaction mixture. After cooling, it is filtered off, washed with water and recrystallized from 80 parts of glacial acetic acid to give 3 parts (82%) of 3-nitro-2 - [[[2 - [(phenylmethyl) amino] -2-methyl] ethyl] amino] -benzoic acid (intermediate 8). Mp 227 about S.
с) Смесь 189,3 ч. промежуточного соединения 8,400 ч. тионилхлорида и 400 ч. метилбензола перемешивают и кипятят в течение 2 ч. с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют и остаток растворяют в 600 ч. метилбензола. Полученный раствор обрабатывают раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой после отделения высушивают над безводным карбонатом натрия, фильтруют и концентрируют до объема примерно 500 ч. При стоянии при комнатной температуре продукт частично выпадает в осадок. Его отфильтровывают (фильтрат отбрасывают), промывают последовательно 2-пропанолом и 1,1'-оксибисэтаном и высушивают, получая в результате первую фракцию 123,5 ч. сырого 2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-9-нитро-4-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин- 5-она. Из маточного раствора отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 160 ч. кипящего 2-пропанола и проводят кристаллизацию при комнатной температуре. Выпадающий в осадок продукт от- фильтровывают, промывают последовательно 2-пропанолом и 1,1'-оксибисэтаном и высушивают, получая в результате вторую, менее чистую фракцию 28 ч. 2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-9-нитро-4- (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-5-она. Обе сырые фракции перекристаллизовывают из этанола, получая в результате 137 ч. (85%) 2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-9-нитро-4-(фенилме- тил)-1Н-1,4- бензодиазепин-5-она (промежуточное соединение 9). Т.пл. 125оС.c) A mixture of 189.3 parts of intermediate 8,400 parts of thionyl chloride and 400 parts of methylbenzene was stirred and refluxed for 2 hours. After this, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in 600 parts of methylbenzene. The resulting solution is treated with a solution of sodium bicarbonate. After separation, the organic layer is dried over anhydrous sodium carbonate, filtered and concentrated to a volume of about 500 hours. When standing at room temperature, the product partially precipitates. It is filtered off (the filtrate is discarded), washed successively with 2-propanol and 1,1'-hydroxybisethane and dried, resulting in the first fraction of 123.5 parts of
d) К перемешиваемой и кипятящейся с обратным холодильником суспензии 14 ч. литийалюминийгидрида в 40 ч. бензола и 50 ч. тетрагидрофурана добавляют раствор 20,2 ч. промежуточного соединения (9) в 200 ч. тетрагидрофурана и смесь продолжают перемешивать и кипятить с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем измельченным льдом и разлагают путем последовательного добавления воды, 15%-ного раствора гидроксида натрия и снова воды. Неорганический продукт отфильтровывают и фильтрат упаривают. К остатку добавляют 40 ч. метилбензола и полученный раствор упаривают досуха, получая в результате 19,8 ч. (87,6%) 9-амино-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-4-) (фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-5-она в виде красной маслянистой жидкости (промежуточное соединение 10), которую без дополнительной очистки используют на последующей стадии. d) To a suspension of 14 parts of lithium aluminum hydride in 40 parts of benzene and 50 parts of tetrahydrofuran, stirred and refluxing, a solution of 20.2 parts of intermediate (9) in 200 parts of tetrahydrofuran is added and the mixture is continued to mix and reflux for 2.5 hours. The reaction mixture is cooled, then with crushed ice and decomposed by successive addition of water, a 15% sodium hydroxide solution and again water. The inorganic product was filtered off and the filtrate was evaporated. 40 parts of methylbenzene were added to the residue and the resulting solution was evaporated to dryness, resulting in 19.8 parts (87.6%) of 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-) (phenylmethyl ) -1H-1,4-benzodiazepin-5-one in the form of a red oily liquid (intermediate 10), which is used without further purification in the next step.
е) Смесь 19,8 ч. промежуточного соединения (10) и 7,2 ч. мочевины нагревают при 210-220оС до прекращения вспенивания и образования газообразного аммиака (примерно в течение 10 мин). Реакционную смесь охлаждают до примерно 100оС и кипятят со 120 ч. 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор отделяют декантированием от маслянистого остатка, который обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают, подщелачивают гидроксидом аммония и подвергают экстракции один раз 75 и один раз 150 ч. трихлорметана. Объединенные экстракты высушивают и упаривают. Остаток растирают в 24 ч. 2-пропанола, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола, а затем из 4-метил-2-пентатнона, получая в результате 2,5 ч. (11,5%) 4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(фенилметил)имидазо-[4,5,1-jk][1,4] бензодиазепин-2(1Н)-она (промежуточное соединение II). Темп. плавл. 205оС.e) A mixture of 19.8 hours. The intermediate (10) and 7.2 hours. The urea was heated at 210-220 ° C until the termination of foaming and formation of ammonia gas (about 10 min). The reaction mixture was cooled to about 100 ° C and boiled with 120 h. 1N. hydrochloric acid solution. The solution was separated by decantation from the oily residue, which was treated with activated carbon and filtered. The filtrate is cooled, alkalinized with ammonium hydroxide and subjected to extraction once 75 and once 150 parts of trichloromethane. The combined extracts were dried and evaporated. The residue was triturated in 24 parts of 2-propanol, filtered and recrystallized from ethanol and then from 4-methyl-2-pentatnone, resulting in 2.5 parts (11.5%) 4,5,6,7-tetrahydro -5-methyl-6- (phenylmethyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepin-2 (1H) -one (intermediate II). Pace. melted 205 about S.
f) Смесь 8 ч. промежуточного соединения (II), 1 ч. 10%-ного палладиевого катализатора на угле в 80 ч. ледяной уксусной кислоты гидрируют при примерно 38оС. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и уксусную кислоту отгоняют. Остаток растворяют в 75 ч. воды и раствор подщелачивают 30 ч. концентрированного раствора гидроксида аммония. Продукт кристаллизуют при комнатной температуре, отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 20 ч. 2-пропанола, получая в результате 3,7 ч. (66,8% ) 4,5,6,7-тетрагидро- 5-метилимидазо-[4,5,1-jk] [1,4] бензодиазепин-2- (1Н)-она (промежуточное соединение 12). Темп. плавл. 190,5оС.f) A mixture of 8 hours. The intermediate compounds (II), 1 hr. 10% palladium on carbon catalyst in 80 hours. The glacial acetic acid was hydrogenated at about 38 C. After the calculated amount of hydrogen, the catalyst was filtered off and acetic acid was distilled off. The residue was dissolved in 75 parts of water and the solution was alkalinized with 30 parts of a concentrated solution of ammonium hydroxide. The product is crystallized at room temperature, filtered off, washed with water and recrystallized from 20 parts of 2-propanol, resulting in 3.7 parts (66.8%) of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo [4 , 5.1-jk] [1,4] benzodiazepin-2- (1H) -one (intermediate 12). Pace. melted 190.5 about S.
д) К перемешиваемому раствору 1,0 ч. промежуточного соединения (12), 0,816 ч. иодида калия и 0,782 ч. карбоната натрия в 56,4 ч. N,N-диметилформамида добавляют по каплям раствор 0,88 ч. 1-бром-3-метил-2-бутена в 14 ч. N, N-диметилформамида. После перемешивания в течение 22,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме при примерно 70оС. Остаток дважды распределяют в делительной воронке между 130 ч. дихлорметана и 100 ч. смеси воды и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (объемное соотношение 50:50). Объединенные водные слои подвергают экстракции 78 ч. дихлорметана. Дихлорметановые слои объединяют и проводят из них экстракцию 100 ч. насыщенного раствора хлорида натрия. Экстракт высушивают и концентрируют в вакууме при температуре около 40оС. Остаток дважды перекристаллизовывают из 16 ч. ацетонитрила. Полученный продукт охлаждают в течение 45 мин при 0-5оС, кристаллы отфильтровывают, промывают 4 ч. холодного (0-5оС) ацетонитрила и сушат в течение ночи в вакууме при 78оС. В результате получают 0,805 ч. (60,3% ) (±)-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)-имидазо- [4,5,1-jk] [1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-она (промежуточное соединение 13). Т.пл. 158,0оС.d) To a stirred solution of 1.0 parts of intermediate (12), 0.816 parts of potassium iodide and 0.782 parts of sodium carbonate in 56.4 parts of N, N-dimethylformamide, a solution of 0.88 parts of 1-bromo is added dropwise. -3-methyl-2-butene in 14 parts of N, N-dimethylformamide. After stirring for 22.5 hours at room temperature the reaction mixture was concentrated in vacuo at about 70 ° C. The residue was twice partitioned between 130 parts of dichloromethane and 100 parts of a mixture of water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (volume ratio 50..: fifty). The combined aqueous layers were extracted with 78 parts of dichloromethane. The dichloromethane layers are combined and 100 parts of a saturated solution of sodium chloride are extracted from them. The extract was dried and concentrated in vacuo at a temperature of about 40 ° C. The residue is recrystallized twice from 16 hours. The acetonitrile. The resulting product was cooled for 45 minutes at 0-5 ° C, crystals were filtered, washed 4 hours. The cold (0-5 ° C) acetonitrile and dried overnight under vacuum at 78 C. There was thus obtained 0.805 h. (60 , 3%) (±) -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] -benzodiazepin-2 (1H) -one (intermediate 13). Mp 158.0 about S.
h) Суспензию 1,0 ч. промежуточного соединения 13 в 8,25 ч. фосфорилхлорида нагревают в течение 15 ч при 90оС в атмосфере азота. Реакционную смесь затем упаривают и остаток распределяют в делительной воронке между насыщенным раствором NaHCO3 и дихлорметаном. Водный слой подвергают реэкстракции дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают последовательно насыщенным раствором NaHCO3 и NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 1,05 ч. (98,3%) 2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо [4,5,1-jk] [1,4]-бензодиазепина (промежуточное соединение 14).h) A suspension of 1.0 h. The intermediate 13 in 8.25 hours. The phosphoryl chloride was heated for 15 hours at 90 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then evaporated and the residue was partitioned between a saturated NaHCO 3 solution and dichloromethane in a separatory funnel. The aqueous layer is back-extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed successively with saturated NaHCO 3 and NaCl, dried, filtered and evaporated, yielding 1.05 parts (98.3%) of 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl- 6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepine (intermediate 14).
П р и м е р 3. а) Смесь 41,49 ч. 6-хлор-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диона и 31,40 ч. метил-L-α-аланин моногидрохлорида в 108 ч. пиридина кипятят в течение 10 ч. с обратным холодильником в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем охлаждают и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Выпадающий осадок отфильтровывают и промывают этанолом, получая в результате 24,77 ч. (52,5%) (S)-7-хлор-3,4-дигидро-3-метил-1Н-1,4-бензодиазепин 2,5-диона (промежуточное соединение 15). PRI me
в) 24,55 ч. промежуточного соединения 15 добавляют порциями при 0оС в атмосфере аргона к 142 ч. азотной кислоты. После выдержки в течение 3,5 ч при 0оС раствор медленно при перемешивании, добавляют к 450 ч льда. Выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при комнатной температуре, получая в результате 27,84 ч. (93,9%) (S)-7-хлор-3,4-дигидро-3-метил-9-нитро-1Н-бензодиазепин-2,5-диона (промежуточное соединение 16).c) 24.55 h. The intermediate 15 was added portionwise at 0 ° C under argon for 142 h. The nitric acid. After aging for 3.5 h at 0 C, the solution slowly with stirring, was added to 450 parts of ice. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried at room temperature to obtain 27.84 parts (93.9%) of (S) -7-chloro-3,4-dihydro-3-methyl-9-nitro-1H- benzodiazepine-2,5-dione (intermediate 16).
с) К охлажденной (0оС) суспензии 18,2 ч. литийалюминийгидрида в 261 ч. 1,2-диметоксиэтана добавляют порциями 16,14 ч. промежуточного соединения 16 в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0оС и затем в течение еще 40 ч при температуре кипения. После охлаждения до 0оС к ней добавляют смесь 18,2 ч. воды и 48,1 ч. тетрагидрофурана, 21,1 ч. 15%-ного раствора NaOH и 54,6 ч. воды. Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и фильтруют. Осадок кипятят в течение 5 мин в тетрагидрофуране и смесь снова фильтруют. Объединенные фильтры высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 399 ч. дихлорметана. После высушивания и фильтрования раствор смешивают с 18,2 ч. N-метилморфолина и всю массу добавляют по каплям при 0оС в атмосфере аргона к смеси 11,9 ч. трихлорметилхлорформиата и 665 ч. дихлорметана. Смесь упаривают и остаток растворяют в 150 мл смеси воды и 1,4-диоксана, взятых в соотношение 85:15. Смесь нагревают в течение 2 ч на паровой бане в атмосфере азота. После охлаждения твердый материал отфильтровывают и растворяют в 80 ч. воды. Раствор подщелачивают NH4OH и перемешивают в течение 45 мин. Образующийся продукт отфильтровывают и последовательно перекристаллизовывают из ацетонитрила и 2-пропанола, получая в результате 2,28 ч. (16%) (+)-(S)-9-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метилимидазо[4,5,1-jk] [1,4] бензодиазепин-2(1Н)-она (промежуточное соединение 17). Темп. плавл. 202,2оС [α]D 20 = +72,6о (с = = 0,98% в метаноле).c) To a cooled (0 ° C) suspension of 18.2 hours. lithium aluminum hydride in 261 hours. 1,2-dimethoxyethane were added portionwise 16.14 hours. The intermediate 16 under an argon atmosphere. The mixture was stirred for 2 hours at 0 C and then for a further 40 hours at reflux temperature. After cooling to 0 ° C the mixture was added thereto 18.2 hours. The water and 48.1 hours. The tetrahydrofuran was 21.1 hours. 15% aqueous NaOH solution, and 54.6 hours. The water. The mixture was stirred for one hour at room temperature and filtered. The precipitate was boiled for 5 min in tetrahydrofuran and the mixture was filtered again. The combined filters are dried, filtered and evaporated. The residue was dissolved in 399 parts of dichloromethane. After drying and filtration, the solution is mixed with 18.2 hours. N-methylmorpholine and the whole was added dropwise at 0 ° C under argon to a mixture of 11.9 hours. Trichloromethyl chloroformate and 665 hours. The dichloromethane. The mixture was evaporated and the residue was dissolved in 150 ml of a mixture of water and 1,4-dioxane taken in a ratio of 85:15. The mixture is heated for 2 hours in a steam bath under nitrogen. After cooling, the solid material is filtered off and dissolved in 80 parts of water. The solution was made basic with NH 4 OH and stirred for 45 minutes. The resulting product is filtered off and successively recrystallized from acetonitrile and 2-propanol, resulting in 2.28 parts (16%) of (+) - (S) -9-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepin-2 (1H) -one (intermediate 17). Pace. melted 202.2 C. [α] D 20 = 72.6 o (c = 0.98% in methanol).
d) К перемешиваемой смеси 2,99 ч. промежуточного соединения (17), 2,00 ч. карбоната натрия, 2,08 ч. иодида калия и 37,6 ч. N,N-диметилформамида добавляют 2,24 ч. 1-бром-3-метил-2-бутена в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 4 дней при комнатной температуре реакционную смесь упаривают и остаток распределяют в делительной воронке между водой и дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток дважды перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, промывают холодным ацетонитрилом и высушивают, получая в результате 1,74 ч. (45,2%) (+)-(S)-9-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6(3-метил-2-бутенил) имидазо[4,5,1-jk] [1,4] бензодиазепин-2(1Н)-она (промежуточное соединение 18). Т.пл. 135,6оС.d) To a stirred mixture of 2.99 parts of intermediate (17), 2.00 parts of sodium carbonate, 2.08 parts of potassium iodide and 37.6 parts of N, N-dimethylformamide, 2.24 parts of 1- bromo-3-methyl-2-butene in an argon atmosphere. After stirring for 4 days at room temperature, the reaction mixture was evaporated and the residue was partitioned in a separatory funnel between water and dichloromethane. The organic layer was washed with saturated NaCl, dried, filtered and evaporated. The residue was recrystallized twice from acetonitrile. The product is filtered off, washed with cold acetonitrile and dried, yielding 1.74 parts (45.2%) of (+) - (S) -9-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6 (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepin-2 (1H) -one (intermediate 18). Mp 135.6 about S.
е) Суспензию 2,5 ч. промежуточного соединения 18 и 0,87 ч. карбоната натрия в 33 ч. фосфорилхлорида перемешивают в течение 24 ч при 90оС в атмосфере азота. Избыток фосфорилхлорида отгоняют в вакууме. Образующееся в результате твердое вещество охлаждают на ледяной бане и растворяют в воде. При энергичном перемешивании смесь подщелачивают, медленно добавляя к ней насыщенный раствор NaHCO3. Продукт экстрагируют дихлорметаном (трижды порциями по 44,3 ч.) и объединенные экстракты промывают последовательно насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 2,57 ч. (97,0%) (S)-2,9-дихлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо [4,5,1-jk] [1,4] бензодиазепина (промежуточное соединение 19).e) A suspension of 2.5 h. The intermediate 18 and 0.87 h. The sodium carbonate in 33 hours. The phosphoryl chloride was stirred for 24 hours at 90 ° C under a nitrogen atmosphere. Excess phosphoryl chloride is distilled off in vacuo. The resulting solid is cooled in an ice bath and dissolved in water. With vigorous stirring, the mixture was alkalinized by slowly adding to it a saturated solution of NaHCO 3 . The product is extracted with dichloromethane (three times in 44.3 parts each) and the combined extracts are washed successively with saturated solutions of NaHCO 3 and NaCl, dried, filtered and evaporated, yielding 2.57 parts (97.0%) (S) -2 , 9-dichloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepine (intermediate 19 )
Аналогичным образом получают (S)-2,8-дихлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-ме-тил-2-бутенил)имидазо [4,5,1-jk] [1,4]бензодиазепина (промежуточное соединение 23). In a similar manner, (S) -2,8-dichloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] is obtained [1,4] benzodiazepine (intermediate 23).
П р и м е р 4. а) К охлажденной (-35оС) смеси 7,4 ч. промежуточного соединения 3 и 395 ч. ацетонитрила добавляют 24,8 ч. ангидрида (1,1-диметилэтокси) муравьиной кислоты и 0,45 ч. N,N-диметил-4-пиридинамина. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 12 ч, послье чего упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью флеш-хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве подвижной фазы смеси CH2Cl2 и CH3OH в соотношении 99:1. Нужную фракцию элюата упаривают и остаток перемешивают в течение 3 ч со смесью 79 ч. метанола и 1,5 ч. карбоната калия. Растворитель затем отгоняют и остаток распределяют в делительной воронке между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 6,4 ч. (57,5%) (1,1-диметилэтил)-(S)-1,2,4,5,6,7-гексагидро-5-метил-2-оксоимидазо [4,5,1-jk] [1,4]бензодиазепин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 20).EXAMPLE EXAMPLE 4 a) To a cooled (-35 ° C) mixture of 7.4 hours. The intermediate 3 and 395 hours. The acetonitrile was added 24.8 hours. The anhydride (1,1-dimethylethoxy) formic acid and 0 45 parts of N, N-dimethyl-4-pyridinamine. The mixture was allowed to stand at room temperature for 12 hours, after which it was evaporated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column using a mixture of CH 2 Cl 2 and CH 3 OH in the ratio 99: 1 as the mobile phase. The desired eluate fraction was evaporated and the residue was stirred for 3 hours with a mixture of 79 parts of methanol and 1.5 parts of potassium carbonate. The solvent is then distilled off and the residue is distributed in a separatory funnel between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, dried, filtered and evaporated, yielding 6.4 parts (57.5%) of (1,1-dimethylethyl) - (S) -1,2,4,5,6,7-hexahydro 5-methyl-2-oxoimidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepine-6-carboxylate (intermediate 20).
е) Смешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона 5,43 ч. промежуточного соединения 20 и 224 ч. трихлорметана. После охлаждения до -35оС к смеси добавляют 2,29 ч. N-бромсукцинимида, выдерживают всю массу в течение 6 ч при этой температуре, затем дают ей нагреться до комнатной температуры и оставляют стоять в течение 12 ч. Реакционную смесь затем упаривают и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии LC; RP). Нужную фракцию элюента упаривают, получая в результате 2,10 ч. (30,7%) (1,1-диметил)-(-)-(S)-8-бром-1,2,4,5,6,7-гексагидро-5- метил-2-оксоимидазо[4,5,1-jk] [1,4] бензодиазепин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 21). Т.пл. 228,6оС; [α]D 25 = -60,0о (конц. = 0,30 в метаноле).f) 5.43 parts of intermediate 20 and 224 parts of trichloromethane are mixed at room temperature under argon. After cooling to -35 ° C was added to a mixture of 2.29 h. N-bromosuccinimide, the whole mass was kept for 6 hours at this temperature, then allowed to warm to room temperature and left to stand for 12 hours. The reaction mixture was then concentrated and the residue was purified by LC column chromatography; RP). The desired eluent fraction was evaporated, yielding 2.10 parts (30.7%) (1,1-dimethyl) - (-) - (S) -8-bromo-1,2,4,5,6,7 -hexahydro-5-methyl-2-oxoimidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepine-6-carboxylate (intermediate 21). Mp 228.6 about C; [α] D 25 = -60.0 about (conc. = 0.30 in methanol).
f) К 2,96 ч. охлажденной (0оС) трифторуксусной кислоты добавляют 2,0 ч. промежуточного соединения 21 в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 2 ч при 0оС смесь упаривают. К остатку добавляют последовательно 18,8 ч. N,N-диметилформамида, 0,86 ч. 1-бром-3-метил-2-бутена, 3,0 ч. карбоната натрия и 0,96 ч. иодида калия, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают. Остаток распределяют в делительной воронке между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают последовательно насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают в течение ночи в вакууме при 60оС, получая в результате 1,5 ч. (81,7%) (+)-(S)-8-бром-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-ме- тил-2-бутенил)имидазо [4,5,1-jk] [1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-она (промежуточное соединение 22). Т.пл. 125,2оС; [α]D 25= +12,6о (конц. =1% в СН3О).f) To 2.96 h. The cooled (0 ° C) trifluoroacetic acid was added 2.0 hours. The intermediate 21 under an argon atmosphere. After stirring for 2 hours at 0 C the mixture was evaporated. 18.8 parts of N, N-dimethylformamide, 0.86 parts of 1-bromo-3-methyl-2-butene, 3.0 parts of sodium carbonate and 0.96 parts of potassium iodide were successively added to the residue, the mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. The residue was partitioned between water and ethyl acetate in a separatory funnel. The organic layer was separated, washed successively with saturated solutions of NaHCO 3 and NaCl, dried, filtered and evaporated. The residue was recrystallized from acetonitrile. The product was filtered off and dried overnight in vacuo at 60 ° C, yielding 1.5 parts (81,7%) (+) - . (S) -8- bromo-4,5,6,7-tetrahydro- 5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepin-2 (1H) -one (intermediate 22). Mp 125.2 about C; [α] D 25 = +12.6 about (conc. = 1% in CH 3 O).
В. Получение целевых соединений
П р и м е р 5. К раствору 2,57 ч. промежуточного соединения 19 в 27,7 ч. этанола добавляют 1,21 ч. мочевины. После кипячения в течение 24 ч с обратным холодильником реакционную смесь упаривают и остаток распределяют в делительной воронке между насыщенным раствором NaHCO3 и дихлорметаном. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток дважды подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (флеш-хроматография; силикагель; CH2Cl2/CH3OH = 30:1; высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель; СН3СООС2Н5 (гексан = 4:6). Нужную фракцию элюата упаривают, получая в результате 0,34 ч. (13,3%) (+)-(S)-9-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)-имидазо [4,5,1,-jk] [1,4] бензодиазепин-2(1Н)-тиона (соединение I). Т.пл. 180,3оС; [α]D 20= +8,3о (с = 0,96% в метаноле).B. Preparation of target compounds
Example 5. To a solution of 2.57 parts of intermediate 19 in 27.7 parts of ethanol, 1.21 parts of urea was added. After refluxing for 24 hours, the reaction mixture was evaporated and the residue was partitioned between a saturated NaHCO 3 solution and dichloromethane in a separatory funnel. The organic layer was washed successively with saturated NaHCO 3 solution, water and saturated NaCl solution, dried, filtered and evaporated. The residue was purified twice by column chromatography (flash chromatography; silica gel; CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 30: 1; high performance liquid chromatography; silica gel; CH 3 COOC 2 H 5 (hexane = 4: 6). The desired fraction the eluate was evaporated, yielding 0.34 parts (13.3%) of (+) - (S) -9-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl- 2-butenyl) -imidazo [4,5,1, -jk] [1,4] benzodiazepin-2 (1H) -thione (compound I) mp 180.3 C;. [α] D 20 = +8.3 o (c = 0.96% in methanol).
Аналогичным образом получают (±)-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3- метил-2-бутенил)имидазо[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазе- пин-2(1Н)-тион (соединение 2). Темп. плавл. 128,0оС (с разложением);
(+)-(S)-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо- [4,5,1-jk] [1,4] -2(1Н)-тион (соединение 3); темп. плавл. 174,5оС; [α]D 20= +15,95оС (с = 1% в этаноле).In a similar manner, (±) -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazene is obtained pin-2 (1H) -thione (compound 2). Pace. melted 128.0 ° C (with decomposition);
(+) - (S) -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5,1-jk] [1,4] - 2 (1H) -thione (compound 3); pace. melted 174.5 about C; [α] D 20 = 15.95 ° C (c = 1% in ethanol).
П р и м е р 6. а) К раствору 2,5 ч. промежуточного соединения 23 в 12,6 ч. этанола при 20оС добавляют 0,53 ч. тиомочевины. После кипячения в течение 1,5 ч с обратным холодильником при перемешивании реакционную смесь охлаждают до 0-5оС и фильтруют при 0оС. Остаток высушивают в вакууме при 30оС, получая в результате 1,70 ч. (75,4%) (-)-(S)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил) имидазо/4,5,1-jk)/1,4 бензодиазепин-2(1Н)-тион моно- гидрохлорида (соединение 17). Температура плавления 230оС [α]D 20 = -76,61о (с = 1% в СН3ОН).EXAMPLE Example 6 a) To a solution of 2.5 hours. The intermediate 23 in 12.6 hours. Ethanol at 20 ° C was added 0.53 h. Thiourea. After refluxing for 1.5 hours under reflux with stirring, the reaction mixture was cooled to 0-5 ° C and filtered at 0 C. The residue was dried in vacuo at 30 ° C, yielding 1.70 h. (75.4 %) (-) - (S) -8-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo / 4,5,1-jk) / 1,4 benzodiazepine-2 (1H) -thion of monohydrochloride (compound 17). Melting point 230 ° C [α] D 20 = -76.61 o (c = 1% in CH3OH).
в) 0,5 ч. соединения 17 распределяют в делительной воронке между дихлорметаном и водой. Всю смесь подщелачивают, органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Продукт высушивают в вакууме при 40оС, получая в результате 0,43 ч. (95,7%) (+)-(S)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил) имидазо[4,5,1-jk] [1,4]бензодиазепин-2(1Н)-тиона (соединение 22). Темп. плавл. 163,3оС; [α]D 25 = +9,37о (с = 1% в метаноле).c) 0.5 part of
П р и м е р 7. Смешивают в атмосфере аргона 1,16 ч. промежуточного соединения 6 и 1,65 ч. фосфорилхлорида и кипятят смесь в течение 5,5 ч с обратным холодильником. Избыток фосфорилхлорида отгоняют, добавляют 10 ч. воды и нейтрализуют смесь насыщенным водным раствором NaHCO3. Образующийся продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. К остатку добавляют 7,9 ч. этанола и 1,00 ч. тиомочевины и кипятят смесь в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем ее упаривают и остаток распределяют в делительной воронке между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH2Cl2/C2H5OH = 96:5). Нужную фракцию элюата упаривают, получая в результате 0,29 части (+)-(S)-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(2-метил-2-пропенил)имидазо [4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин-2(1Н)-тиона (соединение 6). Темп. плавл. 137,6оС; [α]D 25 = +26,2оС (конц. = 1,09% в СН3ОН).Example 7 1.16 parts of intermediate 6 and 1.65 parts of phosphoryl chloride are mixed in an argon atmosphere, and the mixture is refluxed for 5.5 hours. The excess phosphoryl chloride is distilled off, 10 parts of water are added and the mixture is neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The resulting product was extracted with dichloromethane and the extract was dried, filtered and evaporated. 7.9 parts of ethanol and 1.00 parts of thiourea were added to the residue, and the mixture was refluxed for 2 hours. Then it is evaporated and the residue is distributed in a separatory funnel between water and dichloromethane. The organic layer was separated, dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel; CH 2 Cl 2 / C 2 H 5 OH = 96: 5). The desired eluate fraction was evaporated, yielding 0.29 parts of (+) - (S) -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (2-methyl-2-propenyl) imidazo [4,5 , 1-jk] [1,4] benzodiazepine-2 (1H) -thione (compound 6). Pace. melted 137.6 about C; [α] D 25 = 26.2 ° C (conc. = 1.09% in CH3OH).
П р и м е р 8. К охлажденному (-78оС) раствору 1,18 ч. промежуточного соединения 22 в 100 ч. дихлорметана добавляют в атмосфере аргона 1,26 ч. ангидрида трифторуксусной кислоты, через 15 мин 0,61 ч. 2,6-диметилпиридина и еще через 15 мин 21,1 мл 1,1'-оксибисэтана, насыщенного HCl. Смесь перемешивают в течение по- лучаса и затем нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3. Образующийся продукт дважды экстрагируют дихлорметаном, порциями на 66,5 ч. и объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель; CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 98:2:0,1). Содержащую целевой продукт фракцию элюата упаривают и остаток растворяют в 7,9 ч. этанола. К раствору добавляют 2,0 ч. тиомочевины и смесь кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником, а затем упаривают. Остаток распределяют в делительной воронке между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют, последовательно промывают насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель; CH3COOC2H5/гексан = 25:75). Фракцию элюата, содержащую целевой продукт, упаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при 60оС, получая в результате 0,284 ч. (20,2%) (+)-(S)-8-бром-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил) имидазо [4,5,1-jk] [1,4] бензодиазепин-2(1Н)-тиона (соединение 19). Темп. плавл. 161,1оС; [α]D 25 = +4,6о (конц. = 1% в метаноле).EXAMPLE Example 8. To a cooled (-78 ° C) solution of 1.18 hours. The intermediate 22 in 100 h. Of dichloromethane is added under argon 1.26 hours. The trifluoroacetic anhydride, after 15 min 0.61
Все другие соединения, перечисленные в табл.1, могут быть получены по способу в соответствии с указанным примером. All other compounds listed in table 1 can be obtained by the method in accordance with the specified example.
С. Пример фармакологического испытания
П р и м е р 9. Для оценки в условиях "ин витро" противо-HIV агентов осуществляется быстрая чувствительная и автоматизированная процедура анализа. В качестве испытываемой клеточной линии служит трансформированная HIV-1 клеточная линия Т-4, то есть МТ-4, которая была описана ранее (Koganagi и др. , Int. J. Caneer, 36. 445-451, 1985 г.) как очень высоко чувствительная и возможная для инфекционного заражения. Конечной целью является ингибирование индуцированного HIV цитопатического (связанного с заболеванием клеток) эффекта. Жизнеспособность зараженных как HIV, так и Мок (Mock) клеток определяется спектрофотометрически путем восстановления непосредственно в данных условиях 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолбромида (МТТ). 50% Цитотоксическая доза (СД50 в мкг/мл) определяется как концентрация соединения, которая снижает поглотительную способность зараженного мок (Mock) контрольного образца на 50%. Процент защиты, обеспечиваемый данным соединением в зараженных HIV клетках рассчитывается по следующей формуле:
выражено в %. где (ODт)HIV - оптическая плотность, измеренная в зараженных HIV клетках при заданной концентрации испытываемого соединения: (ODc)HIV - оптическая плотность контрольных необработанных зараженных HIV клеток; (ODc)мocк - оптическая плотность контрольных необработанных зараженных мок клеток; все значения оптической плотности определены при 540 нм. Доза, обеспечивающая 50% защиты согласно указанной выше формуле определяется как 50% эффективная доза (ЕД50 в мкг/мл). Отношение CД50 к ЕД50 определяется как показатель избирательности (SI).C. Pharmacological Test Example
PRI me
expressed in%. where (OD t ) HIV is the optical density measured in HIV infected cells at a given concentration of the test compound: (OD c ) HIV is the optical density of control untreated HIV infected cells; (OD c ) mock - optical density of the control untreated infected mock cells; all optical density values were determined at 540 nm. A dose providing 50% protection according to the above formula is defined as a 50% effective dose (ED 50 in μg / ml). The ratio of DM 50 to ED 50 is defined as an indicator of selectivity (SI).
50% цитотоксическая (СД50), 50% эффективная доза (ЕД50) и показатель избирательности SI приведены в табл.2.50% cytotoxic (DM 50 ), 50% effective dose (ED 50 ) and SI selectivity are shown in Table 2.
Д. Примеры композиции
П р и м е р 9. Вводимые орально капли.D. Examples of composition
PRI me
500 ч. активного ингредиента растворяется в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80оС. После охлаждения до 30-40оС вводится 35 л полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивается. Затем вводится раствор 1750 ч. натрийсахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании вводится 2,5 л порошка какао и полиэтиленгликоль до объема 50 л, в результате чего получается раствор для капельного орального ввода, включающий 10 мг/мл активного ингредиента. Полученный раствор вводится в соответствующие емкости.500 h. Of the active ingredient is dissolved in 0.5 l of 2-hydroxypropanoic acid and 1.5 l of the polyethylene glycol at 60-80 C. After cooling to 30-40 ° C is introduced 35 l of polyethylene glycol and the mixture was thoroughly stirred. Then, a solution of 1750 parts of sodium saccharin in 2.5 L of purified water is introduced and 2.5 L of cocoa powder and polyethylene glycol are added with stirring to a volume of 50 L, resulting in a solution for drip oral administration containing 10 mg / ml of the active ingredient. The resulting solution is introduced into appropriate containers.
П р и м е р 10. Раствор для орального ввода. PRI me
9 ч. метил-4-оксибензоата и 1 ч. пропил-4-оксибензоата растворяются в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют сначала 10 ч. 2,3-диоксибутандионовой кислоты и затем 20 ч. активного ингредиента. Последний раствор смешивается с остальной частью первого раствора, и в него вводят 12 л раствора 1,2,3-пропантриола и 3 л сорбита концентрацией 70%. 40 ч. натрийсахарина растворяют в 0,5 л воды и вводят малиновую (2 мл) и крыжовниковую (2 мл) эссенцию. Последний раствор смешивается с первым, вводится вода до объема 20 л, и получается раствор для орального ввода, содержащий 5 мг активного ингредиента на чайную ложку (5 мл). Полученный раствор вводят в соответствующие емкости. 9 parts of methyl 4-hydroxybenzoate and 1 part of propyl 4-hydroxybenzoate are dissolved in 4 liters of boiling purified water. First, 10 parts of 2,3-dioxibutanedioic acid and then 20 parts of the active ingredient are dissolved in 3 l of this solution. The last solution is mixed with the rest of the first solution, and 12 liters of a solution of 1,2,3-propanetriol and 3 liters of sorbitol at a concentration of 70% are introduced into it. 40 parts of sodium saccharin are dissolved in 0.5 l of water and raspberry (2 ml) and gooseberry (2 ml) essence are introduced. The last solution is mixed with the first, water is injected to a volume of 20 l, and an oral solution is obtained containing 5 mg of the active ingredient per teaspoon (5 ml). The resulting solution is introduced into appropriate containers.
П р и м е р 11. Капсулы. PRI me
20 ч. активного ингредиента, 6 ч. натрийлаурилсульфата, 56 ч. крахмала, 56 ч. лактозы. 0,8 ч. коллоидной двуокиси кремния и 1,2 ч. стеарата магния тщательно перемешивают друг с другом. Затем полученной смесью заполняются 1000 подходящих отвержденных желатиновых капсул, каждая из которых будет содержать по 20 мг активного ингредиента. 20 parts of the active ingredient, 6 parts of sodium lauryl sulfate, 56 parts of starch, 56 parts of lactose. 0.8 parts of colloidal silicon dioxide and 1.2 parts of magnesium stearate are thoroughly mixed with each other. The resulting mixture is then filled with 1000 suitable cured gelatin capsules, each containing 20 mg of the active ingredient.
П р и м е р 12. Покрытые пленкой таблетки
Приготовление ядра таблетки.PRI me
Cooking a tablet core.
Смесь 100 ч. активного ингредиента, 570 ч. лактозы и 200 ч. крахмала тщательно перемешивается и затем увлажняется раствором 5 ч. натрийдодецилсульфата и 10 ч. поливинилпирролидона (Kollidon-K 90R) примерно в 200 мл воды. Смоченная порошкообразная смесь просеивается, высушивается и снова просеивается. Затем вводится 100 ч. микрокристаллической целлюлозы (Avice) и 15 ч. гидрогенизированного растительного масла (Sterotex). Весь объем смеси тщательно перемешивается и прессуется в таблетки, и получается 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.A mixture of 100 parts of active ingredient, 570 parts of lactose and 200 parts of starch is thoroughly mixed and then moistened with a solution of 5 parts of sodium dodecyl sulfate and 10 parts of polyvinylpyrrolidone (Kollidon-K 90 R ) in about 200 ml of water. The wetted powder mixture is sieved, dried and sieved again. Then 100 parts of microcrystalline cellulose (Avice ) and 15 parts of hydrogenated vegetable oil (Sterotex ) The entire volume of the mixture is thoroughly mixed and pressed into tablets, and 10,000 tablets are obtained, each of which contains 10 mg of the active ingredient.
Покрытие. Coating.
В раствор 10 ч. метилцеллюлозы (Metgael60 HG) в 75 мл денатурированного этанола вводят раствор 5 ч. этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps) в 150 мл дихлорметана. Затем в него вводится 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола, 10 ч. полиэтиленгликоля расплавляются и растворяются в 75 мл дихлорметана. Последний раствор вводится в первый и затем вводится 2,5 ч. октадеканоата магния. 5 ч. поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя (Opaspray K-1-2109) и вся смесь гомогенизируется. Эти ядра таблеток покрываются полученной таким путем смесью в аппаратуре для нанесения покрытия.Into a solution of 10 parts of methyl cellulose (Metgael60 HG ) in 75 ml of denatured ethanol a solution of 5 parts of ethyl cellulose (
П р и м е р 13. Инъекционный раствор
1,8 ч. метил-4-оксибензоата и 0,2 ч. пропил-4-оксибензоата растворяются примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекции. После охлаждения до температуры примерно 50оС вводят с одновременным перемешиванием 4 ч. молочной кислоты, 0,05 ч. пропиленгликоля и 4 ч. активного ингредиента.PRI me
1.8 parts of methyl 4-hydroxybenzoate and 0.2 parts of propyl 4-hydroxybenzoate are dissolved in about 0.5 l of boiling water for injection. After cooling to about 50 ° C introduced with stirring for 4 hours. Lactic acid, 0.05 parts. Propylene glycol and 4 h. Of active ingredient.
Раствор охлаждается до комнатной температуры и дополняется водой для инъекции до объема 1 л и в результате получается раствор, содержащий 4 мг/мл активного ингредиента. Этот раствор стерилизуется путем фильтрации (Фармакопея США, ХУП, стр. 811) и вводится в стерильные емкости. The solution is cooled to room temperature and supplemented with water for injection to a volume of 1 l and the result is a solution containing 4 mg / ml of the active ingredient. This solution is sterilized by filtration (US Pharmacopoeia, CLE, p. 811) and introduced into sterile containers.
П р и м е р 14. Свечи. PRI me
3 ч. активного ингредиента растворяются в растворе 3 ч. 2,3-диоксибутандионовой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. 12 ч. поверхностно-активного вещества (SPAN) и триглицериды (Witepsol 555) дополненные до объема 300 ч. , расплавляются вместе друг с другом. Последняя смесь тщательно перемешивается с первым раствором. Полученная таким путем смесь вливается в формы при 37-38оС и в результате получается 100 свечей, каждая из которых содержит по 30 мг/мл активного ингредиента.3 parts of the active ingredient are dissolved in a solution of 3 parts of 2,3-dioxibutanedioic acid in 25 ml of polyethylene glycol 400. 12 parts of a surfactant (SPAN ) and triglycerides (Witepsol 555 ) supplemented to a volume of 300 hours, are melted together. The last mixture is thoroughly mixed with the first solution. So obtained mixture was poured into molds at 37-38 C. and the result is 100 suppositories each containing 30 mg / ml of active ingredient.
П р и м е р 15. Инъекционный раствор. PRI me
60 ч. активного ингредиента и 12 ч. бензилового спирта тщательно перемешиваются и добавляется кунжутное масло до объема 1 л, и получается раствор, содержащий 60 мг/мл активного ингредиента. Этот раствор стерилизуется и вводится в стерильные емкости. 60 parts of the active ingredient and 12 parts of benzyl alcohol are thoroughly mixed and sesame oil is added to a volume of 1 liter, and a solution is obtained containing 60 mg / ml of the active ingredient. This solution is sterilized and introduced into sterile containers.
Сравнительные биологические данные. Comparative biological data.
Соединения 1,3,4,8 и 9, полученные согласно изобретению, и их структурные аналоги (соединения А-Е), испытывали по описанному тесту. Полученные данные по биологической активности соединений по изобретению и известных соединений представлены в табл.3.
Индекс СД50 означает величину 50% цитотоксичной дозы.The index of diabetes 50 means the value of 50% of the cytotoxic dose.
Индекс ЕД50 означает величину 50% эффективной антивирусной зоны.Index ED 50 means the value of 50% of the effective antiviral zone.
Индекс селективности SJ = - показатель относительной безопасности лекарства.Selectivity Index SJ = - an indicator of the relative safety of the drug.
Claims (1)
RR2
где R1-C3-C6-алкенил или замещенный C3-C6-циклоалкилом C1-C6-алкил;
R2 и R3 - независимо водород или C1-C6-алкил;
R4 и R5 - независимо друг от друга водород, C1-C6-алкил, галоген, циано-, нитро- или трифторметилрадикал,
или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или стереохимических изомеров, отличающийся тем, что 4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5-jk] [1,4]бензодиазепин-2-он общей формулы
где R1-R5 имеют указанные значения,
галоидируют и полученный 2-галоид-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5-jk] [1,4] -бензодиазепин подвергают взаимодействию с тиомочевиной в среде инертного органического растворителя и, в случае необходимости, полученный целевой продукт путем обработки его кислотой переводят в терапевтически активную нетоксичную кислую аддитивную соль или кислую соль, путем обработки ее щелочью переводят в свободное основание и/или получают его стереохимические изомеры.The method of obtaining tetrahydro [1,4] -benzodiazepin-2-thiones of the General formula
R R 2
where R 1 -C 3 -C 6 alkenyl or substituted C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl;
R 2 and R 3 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogen, cyano, nitro or trifluoromethyl radical,
or their pharmaceutically acceptable acid addition salts or stereochemical isomers, characterized in that 4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-jk] [1,4] benzodiazepin-2-one of the General formula
where R 1 -R 5 have the indicated meanings,
halogen and the obtained 2-halogen-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-jk] [1,4] benzodiazepine is reacted with thiourea in an inert organic solvent and, if necessary, the target product obtained by treating it with an acid is converted into a therapeutically active non-toxic acid addition salt or an acid salt, by treating it with alkali it is converted to the free base and / or its stereochemical isomers are obtained.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8920354.1 | 1989-09-08 | ||
GB898920354A GB8920354D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Antiviral tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-thiones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2024523C1 true RU2024523C1 (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=10662764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904743129A RU2024523C1 (en) | 1989-09-08 | 1990-02-22 | Method of synthesis of tetrahydro-[1,4]-benzodiazepine-2-thiones or their pharmaceutically acceptable acid additive salts or stereochemical isomers |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS9000854A3 (en) |
GB (1) | GB8920354D0 (en) |
HU (1) | HU207322B (en) |
RU (1) | RU2024523C1 (en) |
-
1989
- 1989-09-08 GB GB898920354A patent/GB8920354D0/en active Pending
-
1990
- 1990-02-22 HU HU913076A patent/HU207322B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 RU SU904743129A patent/RU2024523C1/en active
- 1990-02-22 CS CS90854A patent/CS9000854A3/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
P. Geneste. L. M. Kamenka. Y. Vidal Recherches en serie de L'imidaro-(4,5-jk) - benzodiazepine -1,4 et de L'imidazo - (1,5,4-ef)-benzodiazepine-1,5 Eur.L.Med. Chem. 1978-13, N 1, р.53-59. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU913076D0 (en) | 1992-10-28 |
CS275171B2 (en) | 1992-02-19 |
CS9000854A3 (en) | 1992-02-19 |
GB8920354D0 (en) | 1989-10-25 |
HU207322B (en) | 1993-03-29 |
HUT60742A (en) | 1992-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3384635A (en) | 1, 4-benzodiazepine derivatives | |
JP2001510842A (en) | New compounds | |
EP0042593A1 (en) | Aryloxy-propanol amines, process for their preparation and medicines containing these compounds | |
JP2588624B2 (en) | Antiviral tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thiones | |
EP0336466B1 (en) | Antiviral tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepin-2-ones | |
RU2024523C1 (en) | Method of synthesis of tetrahydro-[1,4]-benzodiazepine-2-thiones or their pharmaceutically acceptable acid additive salts or stereochemical isomers | |
US6201119B1 (en) | Antiretroviral tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2(thi) ones | |
Sathishkumar et al. | Synthesis, characterization and anti-inflammatory evaluation of novel substituted tetrazolodiazepine derivatives | |
US4916137A (en) | 5-(Substituted-amino)-8-(phenyl or substituted-phenyl)-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neural behavior disorders | |
EP0538297B1 (en) | Antiviral tetrahydroimidazo 1,4]benzodiazepin-2-(thio)ones | |
DE68911951T2 (en) | 5- (Substituted amino) -8- (phenyl or substituted phenyl) -3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-3-one. | |
EP0030015B1 (en) | Triazolobenzazepines, intermediates, process for their preparation and compositions containing them | |
US3891643A (en) | Pyrrolo{8 1,2,3-de{9 quinoxalin-2-(3H)-ones and related compounds | |
JPH05500053A (en) | Antiviral tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepines | |
EP0008045B1 (en) | (1,2)-annellated 7-phenyl-1,4-benzodiazepine derivatives and salts thereof, processes for their preparation and medicaments containing them | |
DD293119A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING TETRAHYDRO [1,4] BENZODIAZEPINE-2-THIONES | |
CS241471B2 (en) | Method of pyrimido-2-benzazepines production | |
PL163722B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepinothione-2 and method of obtaining novel derivatives of tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepinone-2 | |
HRP930480A2 (en) | Antiviral tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepine-2-thiones | |
HU199462B (en) | Process for producing pyrimido/4,5-a/quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
ZA200501354B (en) | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues | |
WO1995014693A1 (en) | Imidazolinobenzodiazepines |