RU2024108464A - Соединения и способы пропуска экзона 44 при мышечной дистрофии дюшенна - Google Patents
Соединения и способы пропуска экзона 44 при мышечной дистрофии дюшенна Download PDFInfo
- Publication number
- RU2024108464A RU2024108464A RU2024108464A RU2024108464A RU2024108464A RU 2024108464 A RU2024108464 A RU 2024108464A RU 2024108464 A RU2024108464 A RU 2024108464A RU 2024108464 A RU2024108464 A RU 2024108464A RU 2024108464 A RU2024108464 A RU 2024108464A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peg
- pkkkrkv
- cyclo
- side chain
- cit
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 21
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 title 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 9
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims 7
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical group NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims 1
- RTINQKRHLKCKBZ-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid;morpholine Chemical class NP(N)(O)=O.C1COCCN1 RTINQKRHLKCKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150015424 dmd gene Proteins 0.000 claims 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
Claims (121)
1. Соединение, содержащее носитель эндосомального высвобождения (EEV), конъюгированный с терапевтическим фрагментом, включающим антисмысловое соединение (AC), комплементарное целевой последовательности, содержащей по меньшей мере часть экзона 44 гена DMD в последовательности пре-мРНК; причем EEV включает в себя:
(a) циклический пептид формулы:
или ее протонированную форму,
где R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой H или боковую цепь, содержащую арильную или гетероарильную группу;
по меньшей мере два из R1, R2, R3 представляют собой боковую цепь фенилаланина;
AASC представляет собой аминокислотную боковую цепь;
R4 и R7 независимо представляют собой H или аминокислотную боковую цепь;
каждое m независимо является целым числом в пределах 0-3; и
q является целым числом в пределах 1-4;
(b) экзоциклический пептид (EP), содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков, причем 1 или 2 аминокислотных остатка содержат боковую цепь гуанидиновой группы или ее протонированную форму, или 2, 3 или 4 лизиновых остатка;
(c) линкер, содержащий:
(i) субъединицу -(OCH2CH2)z-, где z’ является целым числом от 1 до 23;
(ii) один или более аминокислотных остатков, таких как остаток глицина, β-аланина, 4-аминомасляной кислоты, 5-аминопентановой кислоты или 6-аминогексановой кислоты, или их комбинации; или
(iii) комбинации из (i) и (ii).
2. Соединение по п. 1, в котором AC включает фосфородиамидат-морфолиновый нуклеотид (PMO), содержащий 15-30 нуклеотидов.
3. Соединение по п. 1, в котором циклический пептид конъюгирован с 3'-концом AC, 5'-концом AC или остовом AC.
4. Соединение по п. 1, в котором линкер конъюгирует циклический пептид с AC.
5. Соединение по п. 1, в котором AC включает последовательность с по меньшей мере 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности с последовательностью, содержащей 5’-XGAAAACGCCGCCAXXXCXCAACAGAXCXG-3’, где X представляет собой U или T, или ее часть.
6. Соединение по п. 1, в котором AC включает последовательность с по меньшей мере 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности с последовательностью, содержащей 5’-AAA CGC CGC CAT TTC TCA ACA GAT C-3’ или 5’-T GTT CAG CTT CTG TTA GCC ACT G AT-3’.
7. Соединение по п. 6, в котором AC включает последовательность, состоящую по меньшей мере из 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 смежных нуклеотидов основной последовательности, содержащей: 5’- AAA CGC CGC CAT TTC TCA ACA GAT C-3’ или 5’-T GTT CAG CTT CTG TTA GCC ACT G AT-3’.
8. Соединение по п. 1, в котором AC имеет последовательность, содержащую:
a) 5’-GGCCAAACCTCGGCTTACTG AAAT-3’;
b) 5’-GGCCAAACCTCGGCTTACCTGAAAT-3’;
c) 5’-TGAAAACGCCGCCATTTCTCAACAGATCTG-3’;
d) 5’-TGAAAACGCCGCCATTTCTCAACAG-3’;
e) 5’-AAACGCCGCCATTTCTCAACAGATC-3’;
f) 5’-AACGCCGCCATTTCTCAACAGATCT-3’;
g) 5’-CCGCCATTTCTCAACAGATCTGTCA-3’;
h) 5’-TGTTCAGCTTCTGTTAGCCACTGAT-3’;
i) 5’-ACTGTTCAGCTTCTGTTAGCCACTG-3’; или
любую обратно комплементарную им последовательность.
9. Соединение по п. 1, в котором линкер имеет формулу
,
где x’ является целым числом в пределах 1-23,
y является целым числом в пределах 1-5;
z’ является целым числом в пределах 1-23;
* представляет собой точку присоединения к AASC; и
M представляет собой связывающую группу
10. Соединение по п. 9, в котором M содержит , или
, где t’ является целым числом от 0 до 10.
11. Соединение по п. 1, в котором R4 и R7 независимо представляют собой аминокислотную боковую цепь цитруллина или серина.
12. Соединение по п. 1, в котором:
(i) экзоциклический пептид содержит 1 или 2 аминокислотных остатка, включающих боковую цепь, содержащую гуанидиновую группу или ее протонированную форму;
(ii) экзоциклический пептид содержит 2, 3 или 4 лизиновых остатка; и
(iii) экзоциклический пептид содержит по меньшей мере 2 аминокислотных остатка с гидрофобной боковой цепью, например, где гидрофобная боковая цепь выбрана из валина, пролина, аланина, лейцина, изолейцина и метионина.
13. Соединение по п. 1, в котором EP имеет структуру Ac-PKKKRKV.
14. Соединение по п. 1, в котором циклический пептид содержит
или ее протонированную форму,
где один из R1, R2, R3 представляет собой H;
два из R1, R2 и R3 представляют собой CH2Ph;
R4 и R7 независимо представляют собой H или аминокислотную боковую цепь;
AASC представляет собой аминокислотную боковую цепь;
q равно 1, 2, 3 или 4; и
каждое m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3.
15. Соединение по п. 1, в котором циклический пептид содержит
или ее протонированную форму,
где R1, R2 и R3 представляют собой -CH2Ph;
R4 и R7 независимо представляют собой H или аминокислотную боковую цепь;
AASC представляет собой аминокислотную боковую цепь;
q равно 1, 2, 3 или 4; и
каждое m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3.
16. Соединение по п. 1, в котором циклический пептид содержит
,
или ее протонированную форму,
где R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой боковую цепь, содержащую арильную или гетероарильную группу;
по меньшей мере два из R1, R2, R3 представляют собой боковую цепь фенилаланина;
AASC представляет собой аминокислотную боковую цепь;
R4 и R7 независимо представляют собой H или аминокислотную боковую цепь серина или цитруллина;
q равно 1, 2, 3 или 4; и
каждое m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3.
17. Соединение по п. 1, в котором циклический пептид выбран из Ff-Nal-GrGrQ; Ff-Nal-GRGRQ; FfFGRGRQ; FGFGRGRQ; GfFGrGrQ; FGFGRRRQ и FGFRRRRQ.
18. Соединение по п. 1, в котором EEV имеет формулу
Ac-PKKKRKV-PEGx-K(цикло[FGFGRGRQ])-PEGy-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEGx-K(цикло[FGFGRGRQ])-PEGy-OH;
Ac-PKKKRKV-PEGx-K(цикло[GfFGrGrQ])-PEGy-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEGx-K(цикло[GfFGrGrQ])-PEGy-OH;
Ac-PKKKRKV-PEGx-K(цикло[FfFGRGRQ])-PEGy-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEGx-K(цикло[FfFGRGRQ])-PEGy-OH;
Ac-PKKKRKV-PEGx-K(цикло[Ff-Nal-GrGrQ])-PEGy-K(N3)-NH2; или
Ac-PKKKRKV-PEGx-K(цикло[Ff-Nal-GrGrQ])-PEGy-OH;
перед конъюгированием с терапевтическим фрагментом.
19. Соединение по п. 1, в котором EEV имеет формулу
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FGFGRGRQ])-PEG2-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FGFGRGRQ])-PEG12-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FGFGRGRQ])-PEG2-OH; или
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FGFGRGRQ])-PEG12-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[GfFGrGrQ])-PEG2-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[GfFGrGrQ])-PEG12-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[GfFGrGrQ])-PEG2-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[GfFGrGrQ])-PEG12-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfFGRGRQ])-PEG2-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfFGRGRQ])-PEG12-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfFGRGRQ])-PEG2-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfFGRGRQ])-PEG12-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG2-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG2-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[Ff-Ф-Cit-r-Cit-r-Q])-PEG12-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-K(цикло[FfФ-R-r-Cit-rQ])-PEG12-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-K(цикло[FfФ-Cit-r-R-rQ])-PEG12-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-K(цикло[FfФR-cit-R-cit-Q])-PEG12-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfФ-Cit-r-Cit-rQ])-PEG2-k(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfФ-Cit-r-Cit-rQ])-PEG4-k(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-K(цикло[FfФ-Cit-r-Cit-rQ])-PEG12-k(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfФ-Cit-r-Cit-r-Q])-PEG12-k(N3)-NH2; или
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfФ-Cit-r-Cit-r-Q])-PEG12-K(N3)-NH2;
перед конъюгированием с терапевтическим фрагментом.
20. Соединение по п. 1, в котором EEV имеет формулу
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FGFGRGRQ])-PEG12-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FGFGRGRQ])-PEG2-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[GfFGrGrQ])-PEG12-OH;
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[GfFGrGrQ])-PEG2-K(N3)-NH2;
Ac-PKKKRKV-K(цикло[Ff-Nal-RrRrQ])-PEG12-K(N3)-NH2:
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[FfFGRGRQ])-PEG2-K(N3)-NH2
Ac-PKKKRKV-K(цикло([Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-K(N3)-NH2; или
Ac-PKKKRKV-PEG2-K(цикло[Ff-Nal-GrGrQ])-PEG12-OH;
перед конъюгированием с терапевтическим фрагментом.
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/239,671 | 2021-09-01 | ||
| US63/239,645 | 2021-09-01 | ||
| US63/290,960 | 2021-12-17 | ||
| US63/292,685 | 2021-12-22 | ||
| US63/298,565 | 2022-01-11 | ||
| US63/268,580 | 2022-02-25 | ||
| US63/268,577 | 2022-02-25 | ||
| US63/362,294 | 2022-03-31 | ||
| US63/362,423 | 2022-04-04 | ||
| US63/337,560 | 2022-05-02 | ||
| US63/354,456 | 2022-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2024108464A true RU2024108464A (ru) | 2024-04-18 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2014515762A5 (ru) | ||
| US5656611A (en) | Polynucleotide compositions | |
| JP5249016B2 (ja) | タキサン類の高分子結合体 | |
| MX2009002859A (es) | Enlazadores biodegradables a base de ester impedido para suministro de oligonucleotidos. | |
| US8153110B2 (en) | Environment-responding siRNA carrier using disulfide-cross-linked polymeric micelle | |
| CA2437983A1 (en) | Transporters comprising spaced arginine moieties | |
| JP2002542341A5 (ru) | ||
| US20060204472A1 (en) | Multifunctional dendrimers and hyperbranched polymers as drug and gene delivery systems | |
| JP2014505685A5 (ru) | ||
| SI2068907T1 (en) | Pegylated sugars and glycopeptides are associated with glycerol | |
| JP2005511533A (ja) | 標的デリバリ用デントリマ | |
| CA2482458A1 (en) | Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier | |
| AU698210B2 (en) | Polyamide-oligonucleotide derivatives, their preparation and use | |
| AU7664396A (en) | Discrete-length polyethylene glycols | |
| RU2009114154A (ru) | Полимерные пролекарства с направленной доставкой, содержащие полифункциональные линкеры | |
| KR20080013883A (ko) | 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 | |
| DK2351844T3 (da) | Præparater til forøgelse af transport- og antisense-effektivitet af nukleinsyreanalog i celler | |
| WO2008010463A1 (fr) | Conjugué polymère d'une combrétastatine | |
| US20230000999A1 (en) | Compositions and methods for nucleic acid delivery | |
| WO2018091544A1 (en) | Substances for targeting various selected organs or tissues | |
| EP3141243A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| RU2024108464A (ru) | Соединения и способы пропуска экзона 44 при мышечной дистрофии дюшенна | |
| JP2009542582A5 (ru) | ||
| IL309001A (en) | Antisense compounds and methods for targeting CUG repeats | |
| US20100093094A1 (en) | Triazine dendrimers and methods of making and using the same for nucleic acid transport |