RU2023134860A

RU2023134860A - Ингибиторы мутации her2

Info

Publication number: RU2023134860A
Application number: RU2023134860A
Authority: RU
Inventors: Брайан Дэниел ЭЛЛИС; Эрик Джеймс ХИКЕН; Эллен Рут Лэйрд; Николас Чарльз ЛАЗЗАРА; Брэдли Джон НЬЮХАУС; Спенсер Филлип ПАДЖК; Рейчел Зоуи РОУЗЕН; Расселл Эндрю ШЕЛП
Original assignee: Аррэй Байофарма Инк.
Priority date: 2021-06-26
Filing date: 2022-06-23
Publication date: 2024-04-19

Claims

1. Соединение Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

А выбран из углерода и азота, где R³ может быть связан с А, когда он представляет собой углерод;

R¹ выбран из группы, состоящей из -L¹-R⁵, -NR⁶R⁷, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила;

R² представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N, О и S, где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и С₁-С₃ алкила;

каждый R³ независимо выбран из галогена, метила, дифторметила и трифторметила;

R⁴ представляет собой водород, хлор или метокси;

L¹ выбран из группы, состоящей из связи, CHR⁸, О, NR⁸ и S;

L² выбран из NH и О;

R⁵ представляет собой 4-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где гетероцикл замещен одним R⁶, и где гетероцикл может быть необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, грет-бутила, дифторметила, трифторметила, метоксиметила, этинила, циклопропила и циклобутила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из циано, 1-проп-2-ен-1-она, 1-(2-фторпроп-2-ен-1-она), 1-(2-метилпроп-2-ен-1-она), N-(N-метилакриламида), 1-бут-2-ин-1-она, винилсульфонила и (бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанона;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой или метил; и

n равен 0, 1 или 2.

2. Соединение или соль по п. 1, отличающееся тем, что R⁴представляет собой водород.

3. Соединение или соль по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и метила и n равен 1 или 2.

4. Соединение или соль по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что R² выбран из группы, состоящей из

5. Соединение или соль по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R² выбран из группы, состоящей из и

6. Соединение или соль по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R¹ выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олата, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2,5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида, проп-2-ен-1-она, 9-акрилоил-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-7-ила, 4-акрилоил-3-циклопропилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,6-диметилпиперидин-4-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6-метилпиперидин-3-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ила, 2-(бут-2-иноил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-метилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-7-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1-ила, 4-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-(бут-2-иноил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-6-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2,5]октан-6-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2,2,1]гептан-5-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2,2,1]гептан-6-ила, 8-(2-фторакрилоил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ила, 1-(бут-2-иноил)азепан-4-ила, 7-акрилоил-7-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2,2,2]октан-5-ила, 3-акрилоил-3-азабицикло[3,2,1]октан-8-ила, 8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ила, 3-акрилоил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ила, 4-циано-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 3-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ила, 4-акрилоил-3-изопропилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-6-ила, 1-акрилоилазетидин-3-ила, 4-акрилоил-4,7-диазаспиро[2,5]октан-7-ила, 6-акрилоил-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-ила, 4-акрилоил-3-(трет-бутил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5,5-диметилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)метила, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)этила, 1-акрилоил-5-циклопропилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-циклобутилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ила, 2-акрилоил-2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ила, 5-акрилоил-5,8-диазаспиро[3,5]нонан-8-ила, 5-(бут-2-иноил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-этинилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3,2,2]нонан-3-ила, 4-метакрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, N-(1-пирролидин-3-ил)-N-метилакриламида, 4-метакрилоилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3,2,1]октан-2-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3,2,1]октан-3-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2,2,2]октан-6-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[с]пиррол-4-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3,2,1]октан-6-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-ила.

7. Соединение Формулы (III)

R² представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N, О и S, где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C₁-C₃ алкила;

каждый R³ независимо выбран из галогена и метила;

R⁵ представляет собой 4-9-членный гетероцикл содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где гетероцикл замещен одним R⁶, и где гетероцикл может быть необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, грет-бутила, дифторметила, трифторметила, метоксиметила, этинила, циклопропила и циклобутила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из 1-проп-2-ен-1-она, 1-(2-фторпроп-2-ен-1-она), 1-(2-метилпроп-2-ен-1-она) и 1-бут-2-ин-1-она;

n равен 1 или 2.

8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R² выбран из группы, состоящей из

9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероцикл присоединен через атом азота кольца, где гетероцикл замещен R⁶ и где гетероцикл может быть необязательно замещен 1 или 2 метильными группами.

10. Соединение по п. 8 или 9, отличающееся тем, что R⁶представляет собой 1-проп-2-ен-1-он.

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из Примеров 1-460 или их фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

15. Применение соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения рака.

16. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака.

17. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

18. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Способ по п. 18, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного противоракового терапевтического агента.

20. Способ по п. 19, где дополнительный противораковый терапевтический агент выбран из группы, состоящей из трастузумаба, пертузумаба, маргетуксимаба, t-dml, сацитузумаба, говитекана-хзий, нератиниба, лапатиниба, тукатиниба, палбоциклиба, рибоциклиба, абемациклиба, эверолимуса, алпелисиба, олапариба, талазопариба, циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила, винорелбина, доксорубицина, паклитаксела, доцетаксела, блеомицина, винбластина, дакарбазина, мустина, винкристина, прокарбазина, преднизолона, этопозида, цисплатина, карбоплатина, эпирубицина, капецитабина, фолиниевой кислоты и оксалиплатина, цемиплимаба, ниволумаба, пембролизумаба, авелумаба, дурвалумаба, атезолизумаба, аминоглутетимида, тестолактона, анастрозола, летрозола, эксеместана, ворозола, форметана, фадрозола, ATD, 6-ОХО, фулвестранта, сунитиниба, сорафениба, бевацизумаба и их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.