RU2022127345A - Соединения и способы нацеленного расщепления полипептидов быстропрогрессирующей фибросаркомы - Google Patents

Claims (96)

1. Бифункциональное соединение, характеризующееся химической структурой:

ULM-L-РТМ,

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где:

(i) где ULM представляет собой фрагмент связывания (VLM) с лигазой фон Гиппеля-Линдау (VHL) с химической структурой, представленной:

где:

R₁ представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;

R_14a представляет собой Н, метил или гидроксиметил;

R₁₅ представляет собой необязательно замещенный гетероарил;

R₃ представляет собой связь или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил;

где пунктирная линия означает участок присоединения химического линкерного фрагмента, соединяющего РТМ с ULM;

(ii) L представляет собой химический линкерный фрагмент, который представлен формулой:

где:

(A^L)_q представляет собой группу, соединенную с ULM или РТМ;

q представляет собой целое число от 1 до 20;

каждый A^L независимо выбран из CR^L1R^L2, О, NR^L3, СО, CR^L1=CR^L2, C≡С, С₃-₈циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 группами R^L1, С_3-8гетероциклила, необязательно замещенного 1-6 группами R^L1; и

каждый R^L1, R^L2 и R^L3 независимо выбран из Н, С_1-8алкила, ОС_1-8алкила, ОН, NH₂, галогена, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F и NO₂; и

(iii) РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на белок быстро прогрессирующей фибросаркомы (RAF), который характеризуется химической структурой, представленной РТМ-IIa:

где:

X_PTM1 представляет собой СН;

X_PTM2, X_PTM3, X_PTM4, X_PTM5 и X_PTM6 независимо представляют собой С или N;

R_PTM5a представляет собой

R_PTM5 выбран из группы, состоящей из:

каждый R_PTM6a и R_PTM6b независимо выбран из водорода или галогена;

R_PTM6 отсутствует;

R_PTM7, R_PTM8, R_PTM9, R_PTM10 или R_PTM11 независимо выбраны из водорода, галогена, метила, этила и ОСН₃; и

по меньшей мере один из R_PTM8, R_PTM9 или R_PTM10 модифицирован для ковалентного присоединения к химическому связывающему фрагменту (L),

где каждый гетероарил или гетероциклил содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.

2. Бифункциональное соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где R_PTM9 представляет собой ковалентно соединенное положение.

3. Бифункциональное соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где R_PTM5 выбран из:

4. Бифункциональное соединение по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где РТМ выбран из группы, состоящей из:

5. Бифункциональное соединение по п. 1 или 2, где РТМ представляет собой:

6. Бифункциональное соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где VLM выбран из группы, состоящей из:

7. Бифункциональное соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где химический связывающий фрагмент (L) выбран из группы, состоящей из:

где каждый m, n и о химического связывающего фрагмента независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, при условии, что если m, n или о равен нулю, то связь N-O или О-О отсутствует.

8. Бифункциональное соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где:

РТМ характеризуется химической структурой

VLM характеризуется химической структурой, выбранной из

где

означает точку присоединения химического связывающего фрагмента (L);

каждый A^L независимо выбран из CR^L1R^L2, О, NR^L3, СО, С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 группами R_L1, и С_3-8гетероциклила, необязательно замещенного 1-6 группами R^L1; и

каждый R^L1, R^L2 и R^L3 независимо выбран из Н, галогена, С_1-8алклила, ОН, NH₂, CN, CF₃, CHF₂ и CH₂F.

9. Бифункциональное соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где q равен 5.

10. Бифункциональное соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где q равен 4.

11. Бифункциональное соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где соединение выбрано из:

12. Бифункциональное соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где соединение выбрано из:

13. Бифункциональное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер, где соединение выбрано из:

14. Применение соединения по любому из пп. 1-13 для лечения у субъекта заболевания или нарушения, связанного с накоплением и агрегацией BRaf, где заболевание или нарушение представляет собой:

(a) злокачественную опухоль;

(b) кардио-фацио-кожный синдром;

(c) нейрофиброматоз 1 типа;

(d) синдром Костелло;

(e) синдром Нунан; или

(f) синдром лентиго, электрокардиографических патологий, глазного гипертелоризма, легочного стеноза, аномальных гениталий, замедленного роста, тугоухости (LEOPARD), связанный с накоплением и агрегацией RAF.

15. Применение по п. 14, где заболевание или нарушение представляет собой злокачественную опухоль.

16. Применение по п. 15, где злокачественная опухоль представляет собой почечноклеточную карциному, рак поджелудочной железы, колоректальный рак; рак легкого; рак яичника; рак щитовидной железы; пилоидную астроцитому, рак предстательной железы; рак желудка; печеночноклеточную карциному или меланому.