RU2022102775A - Фармацевтический препарат - Google Patents

Claims (59)

1. Твердый препарат, содержащий микронизированный 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил }-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель, при этом 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 20 до 80% (мас./мас), в пересчете на общую массу твердого препарата.

2. Твердый препарат по п. 1, в котором 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил присутствует в виде его сульфата, фосфата, мезилата, безилата, тозилата, фумарата, моногидрата моногидрохлорида или малеата, предпочтительно моногидрата моногидрохлорида.

3. Твердый препарат по п. 1 или 2, в котором 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил имеет средний размер частиц, который характеризуется значением d50 в диапазоне от 5 мкм до 80 мкм, предпочтительно от 5 мкм до 50 мкм и более предпочтительно от 5 мкм до 25 мкм.

4. Твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-3, в котором наполнитель представляет собой сахар, сахарный спирт или фосфат дикальция.

5. Твердый препарат по п. 4, в котором наполнитель представляет собой сахарный спирт, при этом сахарный спирт представляет собой сорбит и/или маннит, предпочтительно маннит.

6. Твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-5, в котором твердый препарат дополнительно содержит связующее вещество.

7. Твердый препарат по п. 6, в котором связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, поливинилацетат, сополимер винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, крахмальную пасту, такую как паста кукурузного крахмала, или производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза.

8. Твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-7, в котором твердый состав дополнительно содержит смазывающее вещество.

9. Твердый препарат по п. 8, в котором смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, стеариновую кислоту или фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты и двухвалентных катионов, предпочтительно стеарат магния.

10. Твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-9, при этом твердый препарат имеет средний размер частиц, который характеризуется значением d50 в диапазоне от 50 мкм до 1 мм, предпочтительно от 60 мкм до 800 мкм и более предпочтительно от 70 до 600 мкм.

11. Фармацевтический препарат, содержащий твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-10.

12. Фармацевтический препарат по п. 11, который представляет собой фармацевтический препарат для перорального введения.

13. Фармацевтический препарат по п. 11 или 12, который представляет собой препарат с немедленным высвобождением.

14. Фармацевтический препарат по одному или нескольким пп. 11-13, представляющий собой капсулу, которая содержит твердый препарат и по выбору одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

15. Фармацевтический препарат по п. 14, представляющий собой капсулу, которая содержит от 40 до 100% (мас./мас.) твердого препарата по одному из пп. 1-10; и от 0 до 60% (мас./мас.) по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, предпочтительно выбранного из наполнителя, скользящего вещества, разрыхлителя и смазывающего вещества, в пересчете на общую массу всех материалов, содержащихся в капсуле.

16. Фармацевтический препарат по одному или нескольким пп. 11-13, представляющий собой таблетку, и который вдобавок к фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам, присутствующим в твердом препарате, по выбору содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из наполнителя, разрыхлителя, скользящего вещества и смазывающего вещества.

17. Фармацевтический препарат по п. 16, представляющий собой таблетку, содержащую твердый препарат по одному из пп. 1-10 и по выбору дополнительные вспомогательные вещества, при этом таблетка в пересчете на общую массу содержит:

i) от 20 до 80% (мас./мас.) 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 10 до 70% (мас./мас.) наполнителя;

iii) от 0 до 20% (мас./мас.) связующего вещества;

iv) от 0 до 20% (мас./мас.) разрыхлителя;

v) от 0 до 5% (мас./мас.) смазывающего вещества;

vi) от 0 до 7,5% (мас./мас.) скользящего вещества; и

vii) всего от 0 до 20% (мас./мас.) одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

18. Фармацевтический препарат по п. 16 или 17, представляющий собой таблетку, содержащую твердый препарат по одному из пп. 1-10 и по выбору дополнительные вспомогательные вещества, при этом таблетка в пересчете на общую массу содержит:

i) от 30 до 70% (мас./мас.) 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 20 до 60% (мас./мас.) наполнителя;

iii) от 0 до 10% (мас./мас.) связующего вещества;

iv) от 0,25 до 10% (мас./мас.) разрыхлителя;

v) от 0 до 4% (мас./мас.) смазывающего вещества;

vi) от 0 до 5% (мас./мас.) скользящего вещества; и

vii) всего от 0 до 10% (мас./мас.) одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

19. Фармацевтический препарат по пп. 16, 17 или 18, который представляет собой таблетку, содержащую:

i) от 35 до 60% (мас./мас.) 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 40 до 60% (мас./мас.) наполнителя;

iii) от 0 до 5% (мас./мас.) связующего вещества;

iv) от 0,5 до 5% (мас./мас.) разрыхлителя;

v) от 0,25 до 3% (мас./мас.) смазывающего вещества;

vi) от 0 до 2% (мас./мас.) скользящего вещества; и

vii) всего от 0 до 10% (мас./мас.) одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

20. Фармацевтический препарат по одному или нескольким пп. 16-19, в котором наполнитель представляет собой маннит, связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлитель выбран из кросповидона, карбокси крахмалгликолята, карбоксиметилцеллюлозы и их солей и производных, особенно кроскармеллозы натрия, смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, сложных эфиров глицерина и жирных кислот и стеарилфумарата натрия и/или скользящее вещество выбрано из коллоидного диоксида кремния и его производных.

21. Способ получения твердого препарата по одному из пп. 1-10, где способ включает в себя сухое гранулирование.

22. Способ получения твердого препарата по п. 21, включающий в себя:

(а) смешивание 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и наполнителя, и по выбору одного или нескольких других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;

(б) сухое гранулирование смеси, полученной на стадии (а), для образования твердого препарата и

(в) по выбору измельчение.

23. Способ получения твердого препарата по п. 21 или 22, где сухое гранулирование представляет собой валковое уплотнение.

24. Способ получения фармацевтического препарата, представляющего собой таблетку, содержащую твердый препарат по одному из пп. 1-10, включающий в себя:

(а) осуществление способа по п. 21, 22 или 23 для образования твердого препарата;

(б) смешивание твердого препарата и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;

(в) таблетирование смеси, полученной на стадии (б); и

(г) по выбору покрытие пленкой таблеток, полученных на стадии (в).

25. Способ получения фармацевтического препарата, который представляет собой капсулу, содержащую твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-10, включающий в себя:

(а) осуществление способа по пп. 21, 22 или 23 для образования твердого препарата;

(б) по выбору смешивание твердого препарата и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; и

(в) наполнение твердого препарата, полученного на стадии (а) или смеси, полученной на стадии (б) в капсулы.

26. Фармацевтический препарат по одному или нескольким пп. 11-20 для применения в лечении рака по выбору совместно с лучевой терапией.

27. Фармацевтический препарат для применения в лечении рака по п. 26, где лечение дополнительно включает в себя химиотерапию.

28. Фармацевтический препарат для применения в лечении рака по п. 26 или 27, где лечение дополнительно включает в себя иммунотерапию.