RU2021132112A - Производные изохромена в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3- киназ - Google Patents

Claims (98)

1. Соединение формулы (I):

(I)

в которой:

каждый R, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из: OR₇, галогена, (C₁-C₆)алкила;

R₁ и R₂, одинаковые или различные, в каждом случае представляют собой независимо (C₁-C₆)алкил,

R₃ и R₄, одинаковые или различные, в каждом случае представляют собой независимо H или (C₁-C₆)алкил;

или

R₁ и R₂, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероциклический радикал, в котором, по меньшей мере, один дополнительный кольцевой атом углерода в указанном гетероциклическом радикале необязательно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, выбранным из N, NH, S или O, и необязательно имеет, по меньшей мере, одну группу -оксо (=O) заместителя; указанный гетероциклический радикал дополнительно необязательно замещен (C₁-C₆)алкильной группой, и R₃ и R₄ представляют собой H;

или

R₃ и R₂, взятые вместе, образуют 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий атом N; указанный гетероциклический радикал дополнительно необязательно замещен (C₁-C₆)алкильной группой, R₁ представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, и R₄ представляет собой H;

R₅ представляет собой OR₇;

R₆ выбран из группы, состоящей из: H, OR₇, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)гидроксиалкила;

R₇ выбран из группы, состоящей из: H, (C₁-C₆)алкила;

p равно нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 4,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором абсолютная конфигурация у углерода (⃰) представляет собой (S) или (R) относительно стереогенного центра, представленного в формуле (Ia) атомом углерода, помеченным звездочкой (⃰):

(Ia)

3. Соединение по любому одному из пп.1 или 2,

в котором:

R₁ и R₂, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-метилпиперазин-1-ильную группу;

R₃ и R₄ представляют собой Н;

R, R₅, R₆ и p такие, как определено в п.1;

или его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по любому одному из пп.1 или 2,

в котором:

R₃ и R₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклический радикал, содержащий атом N; указанный гетероциклический радикал дополнительно замещен (C₁-C₆)алкильной группой, которая представляет собой метил; R₁ представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, которая представляет собой метил, и R₄ представляет собой H; и

R, R₅, R₆ и p такие, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по любому одному из пп.1 или 2,

в котором:

R₁ и R₂ представляют собой (C₁-C₆)алкил, который представляет собой метил,

R₃ и R₄ представляют собой независимо H или (C₁-C₆)алкил, который представляет собой метил; и

R, R₅, R₆ и p такие, как определено в п.1;

или его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по любому одному из пп.1-5, в котором:

R представляет собой H;

R₅ представляет собой ОН;

R₆ представляет собой H;

или его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, которое выбрано из списка, состоящего из:

3-{1-[4-Амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]этил}-4-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-1Н-изохромен-1-она;

3-(1-(4-Амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она;

3-{1-[4-Амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]этил}-4-{4-хлор-3-[(диметиламино)метил]фенил}-1Н-изохромен-1-она;

3-{1-[4-Амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]этил}-4-{3-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]фенил}-1H-изохромен-1-она;

3-{1-[4-Амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]этил}-4-{4-фтор-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-1Н-изохромен-1-она;

3-(1-(4-Амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-фтор-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-изохромен-1-она;

3-(1-(4-Амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-(1-(диметиламино)этил)фенил)-1H-изохромен-1-она

или их фармацевтически приемлемых солей.

8. Соединение по п.1, которое выбрано из списка, состоящего из:

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-изохромен-1-она гидробромида;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-изохромен-1-она гидрохлорид;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она геми-1,5-нафталиндисульфонат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она гемисульфат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она тозилат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она мезилат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она 2-нафталинсульфонат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она изетионат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она малеат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она эзилат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-изохромен-1-она гемипамоат;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она ксинафоата;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она салицилата;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1H-изохромен-1-она бензоата.

9. Соединение по п.1, которое выбрано из списка, состоящего из:

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1H-изохромен-1-она гидробромида;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она гидрохлорида;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она мезилата;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она 2-нафталинсульфоната;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1Н-изохромен-1-она малеата;

(R) и/или (S)-3-(1-(4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1H-изохромен-1-она эзилатов.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как определено по любому одному из пп.1-9, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как определено по любому одному из пп.1-9, в комбинации с одним или более активными ингредиентами.

12. Соединение по любому одному из пп.1-9 для применения в качестве лекарственного средства.

13. Соединение, как определено по любому одному из пп.1-9, предназначенное для лечения респираторного нарушения, обусловленного механизмами ферментов PI3K, выбранного из идиопатического хронического кашля, кашлевого варианта астмы, кашля, ассоциированного с опухолью грудной клетки или раком легких, вирусного или поствирусного кашля, синдрома кашля верхних дыхательных путей (UACS), кашля, вызванного синдромом постназального затекания, кашля, ассоциированного с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (как кислотный, так и некислотный рефлюкс), астмы, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и интерстициального заболевания легких.

14. Соединение по п.13, где нарушение, обусловленное механизмами ферментов PI3K, представляет собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких ХОБЛ.

15. Соединение по п.13, где нарушение, обусловленное механизмами ферментов PI3K, представляет собой идиопатический фиброз легких (ИФЛ), кашель и хронический кашель.

16. Соединения формулы (II)

II

в которой

когда R отсутствует, p=0, R₃ и R₄ представляют собой H, K=R” представляет собой метоксипиридин; и R₁ и R₂ такие, как определено в п.1.

17. Применение соединений формулы (II)

II

в которой

когда R отсутствует, p=0, R₃ и R₄ представляют собой H, K=R” представляет собой метоксипиридин; и R₁ и R₂ такие, как определено в п.1.

или

когда K=I; p, R, R₁, R₂, R₃, R₄ такие, как определено в п.1;

в качестве интермедиата для получения соединений формулы (I), как описано в п.1.

18. Способ, в котором соединения формулы (II), используемые по п.17, подвергаются последующим стадиям снятия защиты или сочетания; необязательно с последующей заключительной стадией хирального разделения для получения соединений по п.1.

19. Фармацевтический состав для ингаляции по п.10 в форме сухого порошка, в котором присутствует носитель, содержащий крупные частицы одного или более фармацевтически приемлемых эксиципиентов, и дополнительно необязательно присутствует вспомогательное вещество со смазывающими или антиадгезивными свойствами.

20. Фармацевтический состав по п.19, в котором крупные частицы имеют массовый диаметр от 30 до 500 микрон.

21. Ингалятор сухого порошка, заполненный фармацевтическим составом, как опрелено по п.19 или 20.

22. Набор, содержащий фармацевтический состав, как определено по п.19 или 20, и ингалятор сухого порошка.

23. Фармацевтический состав для ингаляции по п.10 в форме не содержащего пропеллент фармацевтического состава, в котором указанное соединение или его соль растворены или суспендированы в водном наполнителе, необязательно содержащем дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты.

24. Набор, содержащий фармацевтический состав, как определено по п.23, и небулайзер.