RU2021130601A - NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND APPLICATION - Google Patents

NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND APPLICATION Download PDF

Info

Publication number
RU2021130601A
RU2021130601A RU2021130601A RU2021130601A RU2021130601A RU 2021130601 A RU2021130601 A RU 2021130601A RU 2021130601 A RU2021130601 A RU 2021130601A RU 2021130601 A RU2021130601 A RU 2021130601A RU 2021130601 A RU2021130601 A RU 2021130601A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nucleotide sequence
seq
nucleotides
nucleotide
sequence shown
Prior art date
Application number
RU2021130601A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Хунъянь ЧЖАН
Шань ГАО
Дайву КАН
Тао Лю
Original Assignee
Сучжоу Рибо Лайф Сайенс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сучжоу Рибо Лайф Сайенс Ко., Лтд. filed Critical Сучжоу Рибо Лайф Сайенс Ко., Лтд.
Publication of RU2021130601A publication Critical patent/RU2021130601A/en

Links

Claims (217)

1. МиРНК, содержащая смысловую цепь и антисмысловую цепь, причем каждый нуклеотид в миРНК независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеотид, причем смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность I, и антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность II; нуклеотидная последовательность I и нуклеотидная последовательность II обратнокомплементарны, что позволяет образовывать двухцепочечную область;1. An miRNA containing a sense strand and an antisense strand, wherein each nucleotide in the miRNA is independently a modified or unmodified nucleotide, the sense strand containing the nucleotide sequence I and the antisense strand containing the nucleotide sequence II; the nucleotide sequence of I and the nucleotide sequence of II are reverse complementary, which allows the formation of a double-stranded region; причем смысловая цепь и антисмысловая цепь имеют одинаковую или разную длину, где смысловая цепь содержит 19-23 нуклеотида в длину, и антисмысловая цепь содержит 19-26 нуклеотидов в длину; иwherein the sense strand and the antisense strand are the same or different lengths, wherein the sense strand is 19-23 nucleotides in length and the antisense strand is 19-26 nucleotides in length; And нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4:
Figure 00000001
Figure 00000001
 в которых Z3 выбран из A, U, G или С, и Z4 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z3; илиwherein Z 3 is selected from A, U, G, or C and Z 4 is the first nucleotide at the 5' end of the antisense strand complementary to Z 3 ; or нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 64:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 63 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 64:
Figure 00000002
Figure 00000002
 в которых Z7 выбран из A, U, G или С, и Z8 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z7; илиwherein Z 7 is selected from A, U, G or C and Z 8 is the first nucleotide at the 5' end of the antisense strand complementary to Z 7 ; or нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 123, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 124:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 123 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 124:
Figure 00000003
Figure 00000003
 в которых Z11 выбран из A, U, G или С, и Z12 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z11; илиin which Z 11 is selected from A, U, G or C, and Z 12 is the first nucleotide at the 5'-end of the antisense chain, complementary to Z 11 ; or нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 183, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 184:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 183 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 184:
Figure 00000004
Figure 00000004
 в которых Z15 выбран из A, U, G или С, и Z16 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z15; илиin which Z 15 is selected from A, U, G or C, and Z 16 is the first nucleotide at the 5' end of the antisense strand, complementary to Z 15 ; or нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 243, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 244:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 243 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 244:
Figure 00000005
Figure 00000005
 в которых Z19 выбран из A, U, G или С, и Z20 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z19; илиin which Z 19 is selected from A, U, G or C, and Z 20 is the first nucleotide at the 5' end of the antisense strand, complementary to Z 19 ; or нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 303, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 304:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 303 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 304:
Figure 00000006
Figure 00000006
 в которых Z23 выбран из A, U, G или С, и Z24 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z23; илиin which Z 23 is selected from A, U, G or C, and Z 24 is the first nucleotide at the 5' end of the antisense strand, complementary to Z 23 ; or нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 363, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 364:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 363 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 364:
Figure 00000007
Figure 00000007
 в которых Z27 выбран из A, U, G или С, и Z28 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z27; илиin which Z 27 is selected from A, U, G or C, and Z 28 is the first nucleotide at the 5' end of the antisense strand, complementary to Z 27 ; or нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 423, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 424:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 423 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 424:
Figure 00000008
Figure 00000008
 в которых Z31 выбран из A, U, G или С, и Z32 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z31; илиin which Z 31 is selected from A, U, G or C, and Z 32 is the first nucleotide at the 5' end of the antisense strand, complementary to Z 31 ; or нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 483, и нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 484:nucleotide sequence I contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 483 and nucleotide sequence II contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 484:
Figure 00000009
Figure 00000009
 в которых Z35 выбран из A, U, G или С, и Z36 представляет собой первый нуклеотид на 5'-конце антисмысловой цепи, комплементарный Z35;in which Z 35 is selected from A, U, G or C, and Z 36 is the first nucleotide at the 5'-end of the antisense strand, complementary to Z 35 ; предпочтительно Z3 представляет собой U, и Z4 представляет собой А; или Z7 представляет собой U, и Z8 представляет собой А; или Z11 представляет собой А, и Z12 представляет собой U; или Z15 представляет собой U, и Z16 представляет собой А; или Z19 представляет собой U, и Z20 представляет собой А; или Z23 представляет собой G, и Z24 представляет собой С; или Z27 представляет собой А, и Z28 представляет собой U; или Z31 представляет собой U, и Z32 представляет собой А; или Z35 представляет собой А, и Z36 представляет собой U.preferably Z 3 is U and Z 4 is A; or Z 7 is U and Z 8 is A; or Z 11 is A and Z 12 is U; or Z 15 is U and Z 16 is A; or Z 19 is U and Z 20 is A; or Z 23 is G and Z 24 is C; or Z 27 is A and Z 28 is U; or Z 31 is U and Z 32 is A; or Z 35 is A and Z 36 is U. 2. МиРНК по п. 1, в которой смысловая цепь дополнительно содержит нуклеотидную последовательность III, антисмысловая цепь дополнительно содержит нуклеотидную последовательность IV, и нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV независимо имеют длину от 1 до 4 нуклеотидов; нуклеотидная последовательность III соединена с 5'-концом нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 или SEQ ID NO: 483; нуклеотидная последовательность IV соединена с 3'-концом нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 или SEQ ID NO: 484; нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV имеют одинаковую длину и являются обратнокомплементарными;2. MiRNA according to claim 1, wherein the sense strand further comprises a nucleotide sequence III, the antisense strand further comprises a nucleotide sequence IV, and the nucleotide sequence III and the nucleotide sequence IV are independently 1 to 4 nucleotides in length; nucleotide sequence III is joined to the 5' end of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 or SEQ ID NO: 483; nucleotide sequence IV is joined to the 3' end of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 or SEQ ID NO: 484; nucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are of the same length and are reverse complementary; предпочтительно нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 1, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иpreferably the nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1, and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой U; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is U; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CU; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UCU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UCU; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UUCU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UUCU; or нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 61, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иthe nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 61 and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой G; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is G; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AG; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AG; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AAG; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AAG; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GAAG; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GAAG; or нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 121, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иthe nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 121 and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой U; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is U; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GU; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AGU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AGU; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GAGU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GAGU; or нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 181, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иthe nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 181 and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой U; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is U; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UU; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CUU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CUU; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GCUU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GCUU; or нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 241, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иthe nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 241 and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой А; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is A; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой АА; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AA; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AAA; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AAA; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой СААА; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CAAA; or нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 301, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иthe nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 301 and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой А; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is A; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GA; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GA; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CGA; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CGA; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UCGA; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UCGA; or нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 361, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иthe nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 361 and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой G; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is G; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CG; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CG; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GCG; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GCG; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AGCG; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AGCG; or нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 421, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иthe nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 421 and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой А; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is A; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GA; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GA; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AGA; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AGA; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UAGA; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UAGA; or нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 481, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; иthe nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 481 and differs from it by no more than 3 nucleotides; And нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 1 нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой U; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 1 nucleotide long, and the base of nucleotide sequence III is U; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 2 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 2 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CU; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 3 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой ACU; илиnucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 3 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is ACU; or нуклеотидная последовательность III и нуклеотидная последовательность IV обе имеют длину 4 нуклеотида, и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GACU.nucleotide sequence III and nucleotide sequence IV are both 4 nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GACU. 3. МиРНК по п. 1 или 2, в которой антисмысловая цепь дополнительно содержит нуклеотидную последовательность V; нуклеотидная последовательность V имеет длину 1-3 нуклеотида и соединена с 3'-концом антисмысловой цепи с образованием 3'-липкого конца антисмысловой цепи;3. MiRNA according to claim 1 or 2, in which the antisense chain additionally contains the nucleotide sequence V; the V nucleotide sequence is 1-3 nucleotides in length and is fused to the 3' end of the antisense strand to form the 3' overhang of the antisense strand; предпочтительно нуклеотидная последовательность V имеет длину 2 нуклеотида;preferably the nucleotide sequence of V is 2 nucleotides long; предпочтительно нуклеотидная последовательность V представляет собой 2 последовательных тиминовых дезоксирибонуклеотида или 2 последовательных урацильных рибонуклеотида; или нуклеотидная последовательность V является комплементарной нуклеотидам в соответствующих положениях целевой мРНК;preferably the nucleotide sequence of V is 2 consecutive thymine deoxyribonucleotides or 2 consecutive uracil ribonucleotides; or the V nucleotide sequence is complementary to the nucleotides at the corresponding positions in the target mRNA; более предпочтительно смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6:more preferably, the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 5 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 6:
Figure 00000010
Figure 00000010
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 7, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 8:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 7 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 8:
Figure 00000011
Figure 00000011
 в которых Z4 представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи; Z3 выбран из A, U, G или С, и Z4 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z3;in which Z 4 represents the first nucleotide from the 5' end of the antisense strand; Z 3 is selected from A, U, G or C, and Z 4 is a nucleotide complementary to Z 3 ; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 65, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 66:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 65 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 66:
Figure 00000012
Figure 00000012
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 67, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 68:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 67 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 68:
Figure 00000013
Figure 00000013
 в которых Z8 представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи; Z7 выбран из A, U, G или С, и Z8 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z7;in which Z 8 represents the first nucleotide from the 5' end of the antisense strand; Z 7 is selected from A, U, G or C, and Z 8 is a nucleotide complementary to Z 7 ; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 125, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 126:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 125 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 126:
Figure 00000014
Figure 00000014
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 127, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 128:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 127 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 128:
Figure 00000015
Figure 00000015
 в которых Z12 представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи; Z11 выбран из A, U, G или С, и Z12 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z11.in which Z 12 represents the first nucleotide from the 5' end of the antisense strand; Z 11 is selected from A, U, G or C, and Z 12 is a nucleotide complementary to Z 11 . или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 185, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 186:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 185 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 186:
Figure 00000016
Figure 00000016
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 187, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 188:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 187 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 188:
Figure 00000017
Figure 00000017
 в которых Z16 представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи; Z15 выбран из A, U, G или С, и Z16 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z15;in which Z 16 represents the first nucleotide from the 5' end of the antisense strand; Z 15 is selected from A, U, G or C, and Z 16 is a nucleotide complementary to Z 15 ; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 245, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 246:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 245 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 246:
Figure 00000018
Figure 00000018
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 247, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 248:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 247 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 248:
Figure 00000019
Figure 00000019
 в которых Z20 представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи; Z19 выбран из A, U, G или С, и Z20 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z19;in which Z 20 represents the first nucleotide from the 5' end of the antisense strand; Z 19 is selected from A, U, G or C, and Z 20 is a nucleotide complementary to Z 19 ; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 305, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 306:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 305 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 306:
Figure 00000020
Figure 00000020
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 307, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 308:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 307 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 308:
Figure 00000021
Figure 00000021
 в которых Z24 представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи; Z23 выбран из A, U, G или С, и Z24 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z23.in which Z 24 represents the first nucleotide from the 5' end of the antisense strand; Z 23 is selected from A, U, G or C, and Z 24 is a nucleotide complementary to Z 23 . или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 365, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 366:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 365 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 366:
Figure 00000022
Figure 00000022
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 367, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 368:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 367 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 368:
Figure 00000023
Figure 00000023
 в которых Z28 представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи; Z27 выбран из A, U, G или С, и Z28 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z27.in which Z 28 represents the first nucleotide from the 5' end of the antisense strand; Z 27 is selected from A, U, G or C, and Z 28 is a nucleotide complementary to Z 27 . или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 425, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 426:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 425 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 426:
Figure 00000024
Figure 00000024
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 427, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 428:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 427 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 428:
Figure 00000025
Figure 00000025
 в которых Z32 представляет собой первый нуклеотид 5'-конца антисмысловой цепи; Z31 выбран из A, U, G или С, и Z32 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z31;in which Z 32 represents the first nucleotide of the 5' end of the antisense strand; Z 31 is selected from A, U, G or C, and Z 32 is a nucleotide complementary to Z 31 ; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 485, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 486:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 485 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 486:
Figure 00000026
Figure 00000026
 или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 487, и антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 488:or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 487 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 488:
Figure 00000027
Figure 00000027
 в которых Z36 представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи; Z35 выбран из A, U, G или С, и Z36 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z35;in which Z 36 represents the first nucleotide from the 5' end of the antisense strand; Z 35 is selected from A, U, G or C, and Z 36 is a nucleotide complementary to Z 35 ; еще более предпочтительно миРНК представляет собой любую из siFXIa1, siFXIa2, siFXIb1, siFXIb2, siFXIc1, siFXIc2, siFXId1, siFXId2, siFXIe1, siFXIe2, siFXIf1, siFXIf2, siFXIg1, siFXIg2, siFXIh1, siFXIh2, siFXIi1 и siFXIi2.even more preferably, the siRNA is any of siFXIa1, siFXIa2, siFXIb1, siFXIb2, siFXIc1, siFXIc2, siFXId1, siFXId2, siFXIe1, siFXIe2, siFXIf1, siFXIf2, siFXIg1, siFXIg2, siFXIh1, siFXIh2, si FXIi1 and siFXIi2. 4. МиРНК по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что по меньшей мере один нуклеотид в смысловой цепи или антисмысловой цепи представляет собой модифицированный нуклеотид и/или по меньшей мере одна фосфатная группа представляет собой фосфатную группу с модифицированной(-ыми) группой(-ами).4. MiRNA according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that at least one nucleotide in the sense strand or antisense strand is a modified nucleotide and/or at least one phosphate group is a phosphate group with modified group(s). 5. МиРНК по любому из пп. 1-4, в которой каждый нуклеотид в смысловой цепи и антисмысловой цепи независимо представляет собой модифицированный фтором нуклеотид или нуклеотид с нефторной модификацией;5. MiRNA according to any one of paragraphs. 1-4, wherein each nucleotide in the sense strand and the antisense strand is independently a fluorine-modified or non-fluorine-modified nucleotide; предпочтительно модифицированные фтором нуклеотиды расположены в нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 или SEQ ID NO: 483, и нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 или SEQ ID NO: 484; и, в направлении от 5'-конца к 3'-концу, по меньшей мере, нуклеотиды в положениях 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 или SEQ ID NO: 483, представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды; и, в направлении от 5'-конца к 3'-концу, по меньшей мере, нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 или SEQ ID NO: 484, представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды;preferably, the fluorine-modified nucleotides are located in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO : 363, SEQ ID NO: 423 or SEQ ID NO: 483, and the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244 , SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 or SEQ ID NO: 484; and, in the 5' to 3' direction, at least nucleotides at positions 7, 8, and 9 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423, or SEQ ID NO: 483 are fluorine-modified nucleotides; and, in the 5' to 3' direction, at least nucleotides at positions 2, 6, 14, and 16 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424, or SEQ ID NO: 484, are fluorine-modified nucleotides; более предпочтительно в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 7, 8 и 9 или в положениях 5, 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 или SEQ ID NO: 483, в смысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, и нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи представляют собой нуклеотиды с нефторной модификацией; и, в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 или в положениях 2, 6, 8, 9, 14 и 16 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 или SEQ ID NO: 484, в антисмысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, и нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи представляют собой нуклеотиды с нефторной модификацией;more preferably in the 5' to 3' direction, the nucleotides at positions 7, 8 and 9 or at positions 5, 7, 8 and 9 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 or SEQ ID NO: 483, in the sense strand are fluorine-modified nucleotides , and nucleotides at other positions in the sense strand are non-fluorine modified nucleotides; and, in the 5' to 3' direction, the nucleotides at positions 2, 6, 14 and 16 or at positions 2, 6, 8, 9, 14 and 16 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 or SEQ ID NO: 484, in antisense strands are fluorine-modified nucleotides and nucleotides at other positions in the antisense strand are non-fluorine-modified nucleotides; предпочтительно каждый нуклеотид с нефторной модификацией независимо выбран из нуклеотида, образованного путем замещения 2'-гидроксила его рибозной группы группой, отличной от фтора, или аналога нуклеотида;preferably, each non-fluorine modified nucleotide is independently selected from a nucleotide formed by replacing the 2'-hydroxyl of its ribose group with a group other than fluorine or a nucleotide analog; более предпочтительно нуклеотид, образованный путем замещения 2'-гидроксила рибозной группы группой, отличной от фтора, представляет собой нуклеотид, выбранный из группы, состоящей из 2'-алкоксимодифицированных нуклеотидов, 2'-замещенных алкоксимодифицированных нуклеотидов, 2'-алкилмодифицированных нуклеотидов, 2'-аминомодифицированных нуклеотидов, 2'-замещенных аминомодифицированных нуклеотидов и 2'-дезоксинуклеотидов; и аналог нуклеотида представляет собой аналог, выбранный из группы, состоящей из изонуклеотида, LNA, ENA, сЕТ, UNA и GNA;more preferably, the nucleotide formed by replacing the 2'-hydroxyl of the ribose group with a group other than fluorine is a nucleotide selected from the group consisting of 2'-alkoxy-modified nucleotides, 2'-substituted alkoxy-modified nucleotides, 2'-alkyl-modified nucleotides, 2' -amino-modified nucleotides, 2'-substituted amino-modified nucleotides and 2'-deoxynucleotides; and the nucleotide analog is an analog selected from the group consisting of isonucleotide, LNA, ENA, cET, UNA, and GNA; еще более предпочтительно каждый нуклеотид с нефторной модификацией представляет собой метокси-модифицированный нуклеотид; и метокси-модифицированный нуклеотид относится к нуклеотиду образованному путем замещения 2'-гидроксила рибозной группы метоксигруппой.even more preferably, each non-fluorine-modified nucleotide is a methoxy-modified nucleotide; and methoxy-modified nucleotide refers to a nucleotide formed by replacing the 2'-hydroxyl of a ribose group with a methoxy group. 6. МиРНК по любому из пп. 1-5, в которой в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 5, 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 или SEQ ID NO: 483, в смысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, и нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 2, 6, 8, 9, 14 и 16 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 или SEQ ID NO: 484, в антисмысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, и нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; или6. MiRNA according to any one of paragraphs. 1-5, in which in the direction from the 5'end to the 3'end, the nucleotides at positions 5, 7, 8 and 9 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 or SEQ ID NO: 483, in the sense strand, miRNAs are fluorine-modified nucleotides, and nucleotides in other positions in the sense strand, miRNAs are methoxy-modified nucleotides; and in the 5' to 3' direction, the nucleotides at positions 2, 6, 8, 9, 14 and 16 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124 , SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 or SEQ ID NO: 484, in the antisense strand, miRNAs are fluorine-modified nucleotides, and nucleotides in the remaining positions in the antisense strand of siRNA are methoxy-modified nucleotides; or в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 5, 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 или SEQ ID NO: 483, в смысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, и нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 или SEQ ID NO: 484, в антисмысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, и нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; илиin the direction from the 5'end to the 3'end, nucleotides at positions 5, 7, 8 and 9 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 or SEQ ID NO: 483, in the sense strand, siRNAs are fluorine-modified nucleotides, and nucleotides at other positions in the sense strand miRNAs are methoxy-modified nucleotides; and in the 5'-to-3' direction, the nucleotides at positions 2, 6, 14 and 16 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO : 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 or SEQ ID NO: 484, in the antisense strand, miRNAs are fluorine-modified nucleotides, and nucleotides at other positions in the antisense miRNA chains are methoxy-modified nucleotides; or в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423 или SEQ ID NO: 483, в смысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, и нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 или SEQ ID NO: 484, в антисмысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, и нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды;in the direction from the 5'end to the 3'end, nucleotides at positions 7, 8 and 9 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 423, or SEQ ID NO: 483, in the sense strand, siRNAs are fluorine-modified nucleotides, and nucleotides at other positions in the sense strand of siRNAs are are methoxy-modified nucleotides; and in the 5'-to-3' direction, the nucleotides at positions 2, 6, 14 and 16 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO : 184, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 424 or SEQ ID NO: 484, in the antisense strand, miRNAs are fluorine-modified nucleotides, and nucleotides at other positions in the antisense miRNA chains are methoxy-modified nucleotides; предпочтительно миРНК представляет собой любую из: siFXIa1-M1, siFXIa1-M2, siFXIa1-М3, siFXIa2-M1, siFXIa2-M2, siFXIa2-M3, siFXIb1-M1, siFXIb1-M2, siFXIb1-M3, siFXIb2-M1, siFXIb2-M2, siFXIb2-M3, siFXIc1-M1, siFXIc1-M2, siFXIc1-M3, siFXIc2-M1, siFXIc2-M2, siFXIc2-M3, siFXId1-M1, siFXId1-M2, siFXId1-M3, siFXId2-M1, siFXId2-M2, siFXId2-M3, siFXIe1-M1, siFXIe1-M2, siFXIe1-M3, siFXIe2-M1, siFXIe2-M2, siFXIe2-M3, siFXIf1-M1, siFXIf1-M2, siFXIf1-M3, siFXIf2-M1, siFXIf2-M2, siFXIf2-M3, siFXIg1-M1, siFXIg1-M2, siFXIg1-M3, siFXIg2-M1, siFXIg2-M2, siFXIg2-M3, siFXIh1-M1, siFXIh1-M2, siFXIh1-M3, siFXIh2-M1, siFXIh2-M2, siFXIh2-M3, siFXIi1-M1, siFXIi1-M2, siFXIi1-M3, siFXIi2-M1, siFXIi2-M2 и siFXIi2-M3; илиpreferably the siRNA is any of: siFXIa1-M1, siFXIa1-M2, siFXIa1-M3, siFXIa2-M1, siFXIa2-M2, siFXIa2-M3, siFXIb1-M1, siFXIb1-M2, siFXIb1-M3, siFXIb2-M1, siFXIb2-M2 , siFXIb2-M3 siFXIc1-M1 siFXIc1-M2 siFXIc1-M3 siFXIc2-M1 siFXIc2-M2 siFXIc2-M3 siFXId2 -M3, siFXIe1-M1, siFXIe1-M2, siFXIe1-M3, siFXIe2-M1, siFXIe2-M2, siFXIe2-M3, siFXIf1-M1, siFXIf1-M2, siFXIf1-M3, siFXIf2-M1, siFXIf2-M2, siFXIf2-M3 , siFXIg1-M1 siFXIg1-M2 siFXIg1-M3 siFXIg2-M1 siFXIg2-M2 siFXIg2-M3 siFXIi1 -M1, siFXIi1-M2, siFXIi1-M3, siFXIi2-M1, siFXIi2-M2 and siFXIi2-M3; or миРНК представляет собой любую из: siFXIa1-M1S, siFXIa1-M2S, siFXIa1-M3S, siFXIa2-M1S, siFXIa2-M2S, siFXIa2-M3S, siFXIb1-M1S, siFXIb1-M2S, siFXIb1-M3S, siFXIb2-M1S, siFXIb2-M2S, siFXIb2-M3S, siFXIc1-M1S, siFXIc1-M2S, siFXIc1-M3S, siFXIc2-M1S, siFXIc2-M2S, siFXIc2-M3S, siFXId1-M1S, siFXId1-M2S, siFXId1-M3S, siFXId2-M1S, siFXId2-M2S, siFXId2-M3S, siFXIe1-M1S, siFXIe1-M2S, siFXIe1-M3S, siFXIe2-M1S, siFXIe2-M2S, siFXIe2-M3S, siFXIf1-M1S, siFXIf1-M2S, siFXIf1-M3S, siFXIf2-M1S, siFXIf2-M2S, siFXIf2-M3S, siFXIg1-M1S, siFXIg1-M2S, siFXIg1-M3S, siFXIg2-M1S, siFXIg2-M2S, siFXIg2-M3S, siFXIh1-M1S, siFXIh1-M2S, siFXIh1-M3S, siFXIh2-M1S, siFXIh2-M2S, siFXIh2-M3S, FXIi1-M1S, siFXIi1-M2S, siFXIi1-M3S, siFXIi2-M1S, siFXIi2-M2S, and siFXIi2-M3S; илиmiRNA is any of: siFXIa1-M1S, siFXIa1-M2S, siFXIa1-M3S, siFXIa2-M1S, siFXIa2-M2S, siFXIa2-M3S, siFXIb1-M1S, siFXIb1-M2S, siFXIb1-M3S, siFXIb2-M1S, siFXI b2-M2S, siFXIb2-M3S, siFXIc1-M1S, siFXIc1-M2S, siFXIc1-M3S, siFXIc2-M1S, siFXIc2-M2S, siFXIc2-M3S, siFXId1-M1S, siFXId1-M2S, siFXId1-M3S, siFXId2-M1S siFXId2-M2S, siFXId2- siFXIe1-M1S, siFXIe1-M2S, siFXIe1-M3S, siFXIe2-M1S, siFXIe2-M2S, siFXIe2-M3S, siFXIf1-M1S, siFXIf1-M2S, siFXIf1-M3S, siFXIf2-M1S, siFXIf2-M2S, si FXIf2-M3S, siFXIg1-M1S, siFXIg1-M2S, siFXIg1-M3S, siFXIg2-M1S, siFXIg2-M2S, siFXIg2-M3S, siFXIh1-M1S, siFXIh1-M2S, siFXIh1-M3S, siFXIh2-M1S, siFXIh2-M2S, siFXIh2-M3S, FXIi1- M1S, siFXIi1-M2S, siFXIi1-M3S, siFXIi2-M1S, siFXIi2-M2S, and siFXIi2-M3S; or миРНК представляет собой любую из: siFXIa1-M1P1, siFXIa1-M2P1, siFXIa1-M3P1, siFXIa2-M1P1, siFXIa2-M2P1, siFXIa2-M3P1, siFXIa1-M1SP1, siFXIa1-M2SP1, siFXIa1-M3SP1, siFXIa2-M1SP1, siFXIa2-M2SP1, siFXIa2-M3SP1, siFXIb1-M1P1, siFXIb1-M2P1, siFXIb1-M3P1, siFXIb2-M1P1, siFXIb2-M2P1, siFXIb2-M3P1, siFXIb1-M1SP1, siFXIb1-M2SP1, siFXIb1-M3SP1, siFXIb2-M1SP1, siFXIb2-M2SP1, siFXIb2-M3SP1, siFXIc1-M1P1, siFXIc1-M2P1, siFXIc1-M3P1, siFXIc2-M1P1, siFXIc2-M2P1, siFXIc2-M3P1, siFXIc1-M1SP1, siFXIc1-M2SP1, siFXIc1-M3SP1, siFXIc2-M1SP1, siFXIc2-M2SP1, siFXIc2-M3SP1, siFXId1-M1P1, siFXId1-M2P1, siFXId1-M3P1, siFXId2-M1P1, siFXId2-M2P1, siFXId2-M3P1, siFXId1-M1SP1, siFXId1-M2SP1, siFXId1-M3SP1, siFXId2-M1SP1, siFXId2-M2SP1, siFXId2-M3SP1, siFXIe1-M1P1, siFXIe1-M2P1, siFXIe1-M3P1, siFXIe2-M1P1, siFXIe2-M2P1, siFXIe2-M3P1, siFXIe1-M1SP1, siFXIe1-M2SP1, siFXIe1-M3SP1, siFXIe2-M1SP1, siFXIe2-M2SP1, siFXIe2-M3SP1, siFXIf1-M1P1, siFXIf1-M2P1, siFXIf1-M3P1, siFXIf2-M1P1, siFXIf2-M2P1, siFXIf2-M3P1, siFXIf1-M1SP1, siFXIf1-M2SP1, siFXIf1-M3SP1, siFXIf2-M1SP1, siFXIf2-M2SP1, siFXIf2-M3SP1, siFXIg1-M1P1, siFXIg1-M2P1, siFXIg1-M3P1, siFXIg2-M1P1, siFXIg2-M2P1, siFXIg2-M3P1, siFXIg1-M1SP1, siFXIg1-M2SP1, siFXIg1-M3SP1, siFXIg2-M1SP1, siFXIg2-M2SP1, siFXIg2-M3SP1, siFXIh1-M1P1, siFXIh1-M2P1, siFXIh1-M3P1, siFXIh2-M1P1, siFXIh2-M2P1, siFXIh2-M3P1, siFXIh1-M1SP1, siFXIh1-M2SP1, siFXIh1-M3SP1, siFXIh2-M1SP1, siFXIh2-M2SP1, siFXIh2-M3SP1, siFXIi1-M1P1, siFXIi1-M2P1, siFXIi1-M3P1, siFXIi2-M1P1, siFXIi2-M2P1, siFXIi2-M3P1, siFXIi1-M1SP1, siFXIi1-M2SP1, siFXIi1-M3SP1, siFXIi2-M1SP1, siFXIi2-M2SP1 и siFXIi2-M3SP1.siRNA is any of: siFXIa1-M1P1, siFXIa1-M2P1, siFXIa1-M3P1, siFXIa2-M1P1, siFXIa2-M2P1, siFXIa2-M3P1, siFXIa1-M1SP1, siFXIa1-M2SP1, siFXIa1-M3SP1, siFXIa2 -M1SP1, siFXIa2-M2SP1, siFXIa2-M3SP1, siFXIb1-M1P1, siFXIb1-M2P1, siFXIb1-M3P1, siFXIb2-M1P1, siFXIb2-M2P1, siFXIb2-M3P1, siFXIb1-M1SP1, siFXIb1-M2SP1, siFXIb1-M3SP1, si FXIb2-M1SP1, siFXIb2-M2SP1, siFXIb2- M3SP1, siFXIc1-M1P1, siFXIc1-M2P1, siFXIc1-M3P1, siFXIc2-M1P1, siFXIc2-M2P1, siFXIc2-M3P1, siFXIc1-M1SP1, siFXIc1-M2SP1, siFXIc1-M3SP1, siFXIc2-M1 SP1, siFXIc2-M2SP1, siFXIc2-M3SP1, siFXId1-M1P1, siFXId1-M2P1, siFXId1-M3P1, siFXId2-M1P1, siFXId2-M2P1, siFXId2-M3P1, siFXId1-M1SP1, siFXId1-M2SP1, siFXId1-M3SP1, siFXId2-M1SP1, si FXId2-M2SP1, siFXId2-M3SP1, siFXIe1- M1P1, siFXIe1-M2P1, siFXIe1-M3P1, siFXIe2-M1P1, siFXIe2-M2P1, siFXIe2-M3P1, siFXIe1-M1SP1, siFXIe1-M2SP1, siFXIe1-M3SP1, siFXIe2-M1SP1, siFXIe2-M2 SP1, siFXIe2-M3SP1, siFXIf1-M1P1, siFXIf1-M2P1, siFXIf1-M3P1, siFXIf2-M1P1, siFXIf2-M2P1, siFXIf2-M3P1, siFXIf1-M1SP1, siFXIf1-M2SP1, siFXIf1-M3SP1, siFXIf2-M1SP1, siFXIf2-M2SP1, siFXIf2-M3SP1, siFXIg1-M1P1, siFXIg1- M2P1, siFXIg1-M3P1, siFXIg2-M1P1, siFXIg2-M2P1, siFXIg2-M3P1, siFXIg1-M1SP1, siFXIg1-M2SP1, siFXIg1-M3SP1, siFXIg2-M1SP1, siFXIg2-M2SP1, siFXIg2-M3 SP1, siFXIh1-M1P1, siFXIh1-M2P1, siFXIh1-M3P1, siFXIh2-M1P1, siFXIh2-M2P1, siFXIh2-M3P1, siFXIh1-M1SP1, siFXIh1-M2SP1, siFXIh1-M3SP1, siFXIh2-M1SP1, siFXIh2-M2SP1, siFXIh2-M3SP1, si FXIi1-M1P1, siFXIi1-M2P1, siFXIi1- M3P1, siFXIi2-M1P1, siFXIi2-M2P1, siFXIi2-M3P1, siFXIi1-M1SP1, siFXIi1-M2SP1, siFXIi1-M3SP1, siFXIi2-M1SP1, siFXIi2-M2SP1 and siFXIi2-M3SP1. 7. МиРНК по п. 4, отличающаяся тем, что фосфатная группа с модифицированной группой (группами) представляет собой фосфотиоатную группу, образованную путем замещения по меньшей мере одного атома кислорода в сложной фосфодиэфирной связи в фосфатной группе атомом серы;7. MiRNA according to claim 4, characterized in that the phosphate group with the modified group(s) is a phosphothioate group formed by replacing at least one oxygen atom in the phosphodiester bond in the phosphate group with a sulfur atom; предпочтительно фосфатная группа с модифицированной группой(группами) представляет собой фосфотиоатную группу, имеющую структуру, представленную Формулой (1):preferably, the phosphate group with the modified group(s) is a phosphothioate group having the structure represented by Formula (1):
Figure 00000028
Figure 00000028
 более предпочтительно фосфотиоатная связь присутствует в по меньшей мере одной из групп, состоящих из следующих положений:more preferably, the phosphothioate bond is present in at least one of the groups consisting of the following positions: положение между первым и вторым нуклеотидами на 5'-конце смысловой цепи;the position between the first and second nucleotides at the 5' end of the sense strand; положение между вторым и третьим нуклеотидами на 5'-конце смысловой цепи;the position between the second and third nucleotides at the 5' end of the sense strand; положение между первым и вторым нуклеотидами на 3'-конце смысловой цепи;the position between the first and second nucleotides at the 3' end of the sense strand; положение между вторым и третьим нуклеотидами на 3'-конце смысловой цепи;the position between the second and third nucleotides at the 3' end of the sense strand; положение между первым и вторым нуклеотидами на 5'-конце антисмысловой цепи;the position between the first and second nucleotides at the 5' end of the antisense strand; положение между вторым и третьим нуклеотидами на 5'-конце антисмысловой цепи;the position between the second and third nucleotides at the 5' end of the antisense strand; положение между первым и вторым нуклеотидами на 3'-конце антисмысловой цепи; иthe position between the first and second nucleotides at the 3' end of the antisense strand; And положение между вторым и третьим нуклеотидами на 3'-конце антисмысловой цепи.position between the second and third nucleotides at the 3' end of the antisense strand. 8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит миРНК по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель;8. Pharmaceutical composition, characterized in that the pharmaceutical composition contains siRNA according to any one of paragraphs. 1-7 and a pharmaceutically acceptable carrier; предпочтительно массовое отношение миРНК к фармацевтически приемлемому носителю составляет 1:(1-500);preferably, the weight ratio of siRNA to pharmaceutically acceptable carrier is 1:(1-500); более предпочтительно массовое отношение миРНК к фармацевтически приемлемому носителю составляет 1:(1-50).more preferably, the weight ratio of siRNA to pharmaceutically acceptable carrier is 1:(1-50). 9. Конъюгат миРНК, содержащий миРНК по любому из пп. 1-7 и присоединенную к ней конъюгирующую группу.9. The siRNA conjugate containing the siRNA according to any one of paragraphs. 1-7 and a conjugating group attached thereto. 10. Конъюгат миРНК по п. 9, отличающийся тем, что имеет структуру, представленную Формулой (308):10. miRNA conjugate according to claim 9, characterized in that it has a structure represented by Formula (308):
Figure 00000029
Figure 00000029
 гдеWhere n1 представляет собой целое число от 1 до 3, и n3 представляет собой целое число от 0 до 4;n1 is an integer from 1 to 3, and n3 is an integer from 0 to 4; m1, m2 и m3 независимо друг от друга представляют собой целые числа от 2 до 10;m1, m2 and m3 are independently integers from 2 to 10; R10, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой Н, или выбраны из группы, состоящей из C1-C10 алкила, C1-C10 галогеналкила и C1-C10 алкокси,R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently H, or are selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl and C 1 -C 10 alkoxy, R3 представляет собой группу, имеющую структуру, представленную Формулой (А59):R 3 is a group having the structure represented by Formula (A59):
Figure 00000030
Figure 00000030
 где E1 представляет собой ОН, SH или BH2; и Nu представляет собой миРНК по любому из пп. 1-7;where E 1 represents OH, SH or BH 2 ; and Nu is an siRNA according to any one of paragraphs. 1-7; R2 представляет собой линейный алкилен от 1 до 20 атомов углерода в длину, причем один или более атомов углерода необязательно замещены любой одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из: С(О), NH, О, S, CH=N, S(O)2, С2-С10 алкенилен, С2-C10 алкинилен, C6-C10 арилен, С3-С18 гетероциклилен и С5-С10 гетероарилен, и при этом R2 необязательно содержит любой один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из: C1-C10 алкил, C6-C10 арил, С5-С10 гетероарил, C1-C10 галогеналкил, -OC1-C10 алкил, -OC1-C10 алкилфенил, -C1-C10 алкил-ОН, -OC1-C10 галогеналкил, -SC1-C10 алкил, -SC1-C10 алкилфенил, -C1-C10 алкил-SH, -SC1-C10 галогеналкил, галоген, -ОН, -SH, -NH2, -C1-C10 алкил-NH2, -N(C1-C10 алкил)(С1-C10 алкил), -NH(C1-C10 алкил), -N(C1-C10 алкил)(С1-C10 алкилфенил), -NH(C1-C10 алкилфенил), циано, нитро, -СО2Н, -C(O)O(C1-C10 алкил), -CON(C1-C10 алкил)(С1-C10 алкил), -CONH(C1-C10 алкил), -CONH2, -NHC(O)(C1-C10 алкил), -NHC(O)(фенил), -N(C1-C10 алкил)С(O)(С1-C10 алкил), -N(C1-C10 алкил)С(O)(фенил), -C(O)C1-C10 алкил, -C(O)C1-C10 алкилфенил, -С(O)О-C10 галогеналкил, -OC(O)C1-C10 алкил, -SO2(C1-C10 алкил), -SO2(фенил), -SO2(C1-C10 галогеналкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C10 алкил), -SO2NH(фенил), -NHSO2(C1-C10 алкил), -NHSO2(фенил) и -NHSO2(C1-C10 галогеналкил);R 2 is a linear alkylene of 1 to 20 carbon atoms in length, with one or more carbon atoms optionally substituted by any one or more groups selected from the group consisting of: C(O), NH, O, S, CH=N , S(O) 2 , C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 6 -C 10 arylene, C 3 -C 18 heterocyclylene and C 5 -C 10 heteroarylene, and R 2 optionally contains any one or more substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 10 heteroaryl, C 1 -C 10 haloalkyl, -OC 1 -C 10 alkyl, -OC 1 -C 10 alkylphenyl, -C 1 -C 10 alkyl-OH, -OC 1 -C 10 haloalkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, -SC 1 -C 10 alkylphenyl, -C 1 -C 10 alkyl-SH, -SC 1 -C 10 haloalkyl, halogen, -OH, -SH, -NH 2 , -C 1 -C 10 alkyl-NH 2 , -N (C 1 -C 10 alkyl) (C 1 -C 10 alkyl), -NH (C 1 -C 10 alkyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) (C 1 -C 10 alkylphenyl), -NH (C 1 -C 10 alkylphenyl), cyano, nitro, -CO 2 H, -C(O)O(C 1 -C 10 alkyl), -CON(C 1 -C 10 alkyl)(C 1 -C 10 alkyl), -CONH(C 1 -C 10 alkyl), -CONH 2 , - NHC (O) (C 1 -C 10 alkyl), -NHC (O) (phenyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) C (O) (C 1 -C 10 alkyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) C (O) (phenyl), -C (O) C 1 -C 10 alkyl, -C (O) C 1 -C 10 alkylphenyl, -C (O) O-C 10 haloalkyl, -OC (O) C 1 -C 10 alkyl, -SO 2 (C 1 -C 10 alkyl), -SO 2 (phenyl), -SO 2 (C 1 -C 10 haloalkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH(C 1 -C 10 alkyl), -SO 2 NH(phenyl), -NHSO 2 (C 1 -C 10 alkyl), -NHSO 2 (phenyl) and -NHSO 2 (C 1 -C 10 haloalkyl); каждый L1 представляет собой линейный алкилен от 1 до 70 атомов углерода в длину, причем один или более атом углерода необязательно замещен любой одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из: С(О), NH, О, S, CH=N, S(O)2, С2-С10 алкенилен, C2-C10 алкинилен, C6-C10 арилен, С3-С18 гетероциклилен и С5-C10 гетероарилен, и при этом L1 необязательно содержит любой один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из: C1-C10 алкил, C6-С10арил, С5-C10 гетероарил, C1-C10 галогеналкил, -OC1-C10 алкил, -OC1-C10 алкилфенил, -C1-C10 алкил-ОН, -OC1-C10 галогеналкил, -SC1-C10 алкил, -SC1-C10 алкилфенил, -C1-C10 алкил-SH, -SC1-C10 галогеналкил, галоген, -ОН, -SH, -NH2, -C1-C10 алкил-SH, -N(C1-C10 алкил)(С1-C10 алкил), -NH(C1-C10 алкил), -N(C1-C10 алкил)(С1-C10 алкилфенил), -NH(C1-C10 алкилфенил), циано, нитро, -СО2Н, -C(O)O(C1-C10 алкил), -CON(C1-C10 алкил)(С1-C10 алкил), -CONH(C1-C10 алкил), -CONH2, -NHC(O)(C1-C10 алкил), -NHC(O)(фенил), -N(C1-C10 алкил)С(O)(С1-C10 алкил), -N(C1-C10 алкил)С(O)(фенил), -C(O)C1-C10 алкил, -C(O)C1-C10 алкилфенил, -C(O)C1-C10 галогеналкил, -OC(O)C1-C10 алкил, -SO2(C1-C10 алкил), -SO2(фенил), -SO2(C1-C10 галогеналкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C10 алкил), -SO2NH(фенил), -NHSO2(C1-C10 алкил), -NHSO2(фенил) и -NHSO2(C1-C10 галогеналкил);each L 1 is a linear alkylene from 1 to 70 carbon atoms in length, with one or more carbon atoms optionally substituted by any one or more groups selected from the group consisting of: C(O), NH, O, S, CH= N, S(O) 2 , C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 6 -C 10 arylene, C 3 -C 18 heterocyclylene and C 5 -C 10 heteroarylene, and L 1 optionally contains any one or more substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 10 heteroaryl, C 1 -C 10 haloalkyl, -OC 1 -C 10 alkyl, - OC 1 -C 10 alkylphenyl, -C 1 -C 10 alkyl-OH, -OC 1 -C 10 haloalkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, -SC 1 -C 10 alkylphenyl, -C 1 -C 10 alkyl-SH , -SC 1 -C 10 haloalkyl, halogen, -OH, -SH, -NH 2 , -C 1 -C 10 alkyl-SH, -N (C 1 -C 10 alkyl) (C 1 -C 10 alkyl), -NH (C 1 -C 10 alkyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) (C 1 -C 10 alkylphenyl), -NH (C 1 -C 10 alkylphenyl), cyano, nitro, -CO 2 H, -C(O)O(C 1 -C 10 alkyl), -CON(C 1 -C 10 alkyl)(C 1 -C 10 alkyl), -CONH(C 1 -C 10 alkyl), -CONH 2 , - NHC (O) (C 1 -C 10 alkyl), -NHC (O) (phenyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) C (O) (C 1 -C 10 alkyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) C (O) (phenyl), -C (O) C 1 -C 10 alkyl, -C (O) C 1 -C 10 alkylphenyl, -C (O) C 1 -C 10 haloalkyl, - OC(O)C 1 -C 10 alkyl, -SO 2 (C 1 -C 10 alkyl), -SO 2 (phenyl), -SO 2 (C 1 -C 10 haloalkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH(C 1 -C 10 alkyl), -SO 2 NH (phenyl), -NHSO 2 (C 1 -C 10 alkyl), -NHSO 2 (phenyl) and -NHSO 2 (C 1 -C 10 haloalkyl);
Figure 00000031
представляет собой положение, в котором указанная группа присоединена ковалентно;
Figure 00000031
represents a position in which the specified group is attached covalently; M1 представляет собой нацеливающую группу.M 1 is a targeting group. 11. Конъюгат миРНК по п. 10, отличающийся тем, что каждый L1 независимо выбран из группы, состоящей из групп Формул (А1)-(А26) и любой их комбинации:11. The siRNA conjugate according to claim 10, characterized in that each L 1 is independently selected from the group consisting of groups of Formulas (A1) - (A26) and any combination thereof:
Figure 00000032
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000034
 где каждый j1 независимо представляет собой целое число от 1 до 20;where each j1 is independently an integer from 1 to 20; каждый j2 независимо представляет собой целое число от 1 до 20;each j2 is independently an integer from 1 to 20; каждый R' независимо представляет собой C1-C10 алкил;each R' is independently C 1 -C 10 alkyl; каждый Ra выбран из группы, состоящей из групп формул (А27)-(А45) и любой их комбинации:each Ra is selected from the group consisting of the groups of formulas (A27)-(A45) and any combination thereof:
Figure 00000035
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000036
 каждый Rb независимо представляет собой C1-C10 алкил; иeach Rb is independently C 1 -C 10 alkyl; And
Figure 00000037
представляет собой положение, в котором группа присоединена ковалентно;
Figure 00000037
is the position at which the group is attached covalently; предпочтительно L1 выбран из группы, состоящей из групп формул (А1), (А4), (А5), (А6), (А8), (А10), (А11) и (А13) и их соединенных комбинаций;preferably L 1 is selected from the group consisting of the groups of formulas (A1), (A4), (A5), (A6), (A8), (A10), (A11) and (A13) and their connected combinations; более предпочтительно L1 представляет собой соединенные комбинации по меньшей мере двух групп Формул (А1), (А4), (А8), (А10) и (А11);more preferably L 1 is a combined combination of at least two groups of Formulas (A1), (A4), (A8), (A10) and (A11); еще более предпочтительно L1 представляет собой соединенные комбинации по меньшей мере двух групп Формул (A1), (А8) и (А10);even more preferably L 1 is a combined combination of at least two groups of Formulas (A1), (A8) and (A10); или предпочтительно j1 представляет собой целое число от 2 до 10; j2 представляет собой целое число от 2 до 10; R' представляет собой С1-С4 алкил; Ra представляет собой одну из формул (А27), (А28), (А29), (А30) и (А31); и Rb представляет собой С1-С5 алкил;or preferably j1 is an integer from 2 to 10; j2 is an integer from 2 to 10; R' represents C 1 -C 4 alkyl; Ra is one of the formulas (A27), (A28), (A29), (A30) and (A31); and Rb is C 1 -C 5 alkyl; более предпочтительно j1 представляет собой целое число от 3 до 5; j2 представляет собой целое число от 3 до 5; R' представляет собой один из метила, этила и изопропила; Ra представляет собой формулу (А27) или (А28); Rb представляет собой один из метила, этила, изопропила и бутила.more preferably j1 is an integer from 3 to 5; j2 is an integer from 3 to 5; R' is one of methyl, ethyl and isopropyl; Ra is formula (A27) or (A28); Rb is one of methyl, ethyl, isopropyl and butyl. 12. Конъюгат миРНК по п. 10 или 11, отличающийся тем, что L1 имеет длину от 3 до 25 атомов;12. The miRNA conjugate according to claim 10 or 11, characterized in that L 1 has a length of 3 to 25 atoms; предпочтительно, L1 имеет длину от 4 до 15 атомов;preferably, L 1 has a length of 4 to 15 atoms; или предпочтительно n1 представляет собой целое число от 1 до 2;or preferably n1 is an integer from 1 to 2; n3 представляет собой целое число от 0 до 1; и n1+n3 = от 2 до 3;n3 is an integer from 0 to 1; and n1+n3 = 2 to 3; или предпочтительно каждый m1, m2 и m3 независимо друг от друга представляют собой целое число от 2 до 5;or preferably each m1, m2 and m3 independently of each other is an integer from 2 to 5; или предпочтительно m1=m2=m3;or preferably m1=m2=m3; или предпочтительно каждая из нацеливающих групп независимо представляет собой лиганд, который имеет аффинность к рецепторам асиалогликопротеина на поверхности гепатоцитов млекопитающего;or preferably each of the targeting groups is independently a ligand that has affinity for asialoglycoprotein receptors on the surface of mammalian hepatocytes; более предпочтительно каждая из нацеливающих групп независимо представляет собой асиалогликопротеин или сахарид;more preferably, each of the targeting groups is independently an asialoglycoprotein or a saccharide; более предпочтительно каждая из нацеливающих групп независимо выбрана из группы, состоящей из D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, галактозамина, N-ацетилгалактозамина, N-трифторацетилгалактозамина, N-пропионилгалактозамина, N-n-бутирилгалактозамина, N-изобутирилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил-2,3,4-трис-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил-3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюкогептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллононитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы;more preferably, each of the targeting groups is independently selected from the group consisting of D-mannopyranose, L-mannopyranose, D-arabinose, D-xylofuranose, L-xylofuranose, D-glucose, L-glucose, D-galactose, L-galactose, α -D-mannofuranoses, β-D-mannofuranoses, α-D-mannopyranoses, β-D-mannopyranoses, α-D-glucopyranoses, β-D-glucopyranoses, α-D-glucofuranoses, β-D-glucofuranoses, α-D -fructofuranose, α-D-fructopyranose, α-D-galactopyranose, β-D-galactopyranose, α-D-galactofuranose, β-D-galactofuranose, glucosamine, sialic acid, galactosamine, N-acetylgalactosamine, N-trifluoroacetylgalactosamine, N- propionylgalactosamine, N-n-butyrylgalactosamine, N-isobutyrylgalactosamine, 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-β-D-glucopyranose, 2-deoxy-2-methylamino-L-glucopyranose, 4,6-dideoxy-4-formamido-2,3-di-O-methyl-D-mannopyranose, 2-deoxy-2-sulfoamino-D-glucopyranose, N-glycolyl-α-neuraminic acid, 5-thio-β -D-glucopyranose, methyl-2,3,4-tris-O-acetyl-1-thio-6-O-trityl-α-D-glucopyranoside, 4-thio-β-D-galactopyranose, ethyl-3,4 ,6,7-tetra-O-acetyl-2-deoxy-1,5-dithio-α-D-glucoheptopyranoside, 2,5-anhydro-D-allononitrile, ribose, D-ribose, D-4-thioribose, L -ribose, L-4-thioribose; еще более предпочтительно по меньшей мере одна или каждая из нацеливающих групп представляет собой галактозу или N-ацетилгалактозамин;even more preferably at least one or each of the targeting groups is galactose or N-acetylgalactosamine; предпочтительно R10, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из Н, метила и этила.preferably R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently selected from H, methyl and ethyl. 13. Конъюгат миРНК по любому из пп. 10-12, отличающийся тем, что группа R2 содержит и положение, соединяющееся с атомом N на азотистом остове, и положение, соединяющееся с атомом Р в R3;13. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 10-12, characterized in that the R 2 group contains both a position connecting to the N atom on the nitrogenous backbone and a position connecting to the P atom in R 3 ; предпочтительно в R2 положение, соединяющееся с атомом N на азотистом остове, образует амидную связь с атомом N, а положение, соединяющееся с атомом Р в R3, образует сложную фосфоэфирную связь с атомом Р;preferably in R 2 the position connecting to the N atom on the nitrogenous backbone forms an amide bond to the N atom, and the position connecting to the P atom in R 3 forms a phosphoester bond to the P atom; более предпочтительно R2 выбран из В5, В6, В5' или В6':more preferably R 2 is selected from B5, B6, B5' or B6':
Figure 00000038
Figure 00000038
 в которых
Figure 00000039
представляет собой положение, в котором группа присоединена ковалентно;in which
Figure 00000039
is the position at which the group is attached covalently; q2 представляет собой целое число от 1 до 10;q 2 is an integer from 1 to 10; предпочтительно q2 представляет собой целое число от 1 до 5.preferably q 2 is an integer from 1 to 5. 14. Конъюгат миРНК по любому из пп. 10-13, отличающийся тем, что конъюгат миРНК имеет структуру, представленную Формулой (403), (404), (405), (406), (407), (408), (409), (410), (411), (412), (413), (414), (415), (416), (417), (418), (419), (420), (421) или (422):14. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 10-13, characterized in that the miRNA conjugate has a structure represented by Formula (403), (404), (405), (406), (407), (408), (409), (410), (411) , (412), (413), (414), (415), (416), (417), (418), (419), (420), (421) or (422):
Figure 00000040
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000046
 15. Конъюгат миРНК по любому из пп. 10-14, отличающийся тем, что атом Р в Формуле (А59) соединен с концевой областью смысловой или антисмысловой цепи миРНК; и концевая область относится к первым 4 нуклеотидам, отсчитанным от одного конца смысловой или антисмысловой цепи;15. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 10-14, characterized in that the P atom in Formula (A59) is connected to the end region of the sense or antisense strand of miRNA; and end region refers to the first 4 nucleotides counted from one end of the sense or antisense strand; предпочтительно атом Р в Формуле (А59) соединен с любым концом смысловой или антисмысловой цепи миРНК;preferably the P atom in Formula (A59) is connected to either end of the sense or antisense siRNA strand; более предпочтительно атом Р в Формуле (А59) соединен с 3'-концом смысловой цепи миРНК;more preferably, the P atom in Formula (A59) is connected to the 3' end of the siRNA sense strand; или предпочтительно атом Р в Формуле А59 соединен с положением 2', 3' или 5' нуклеотида в миРНК путем образования сложной фосфодиэфирной связи.or preferably the P atom in Formula A59 is connected to the 2', 3' or 5' position of the nucleotide in the siRNA by forming a phosphodiester bond. 16. Применение миРНК по любому из пп. 1-7 и/или фармацевтической композиции по п. 8 и/или конъюгата миРНК по любому из пп. 9-15 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предотвращения тромботических заболеваний и/или ишемического инсульта.16. The use of siRNA according to any one of paragraphs. 1-7 and/or a pharmaceutical composition according to claim 8 and/or an siRNA conjugate according to any one of claims. 9-15 in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of thrombotic diseases and/or ischemic stroke. 17. Способ лечения и/или предотвращения тромботических заболеваний и/или ишемического инсульта, включающий введение эффективного количества миРНК по любому из пп. 1-7 и/или фармацевтической композиции по п. 8 и/или конъюгата миРНК по любому из пп. 9-15 субъекту, страдающему от тромботических заболеваний и/или ишемического инсульта.17. A method for the treatment and/or prevention of thrombotic diseases and/or ischemic stroke, comprising the introduction of an effective amount of siRNA according to any one of paragraphs. 1-7 and/or a pharmaceutical composition according to claim 8 and/or an siRNA conjugate according to any one of claims. 9-15 to a subject suffering from thrombotic diseases and/or ischemic stroke. 18. Способ ингибирования экспрессии гена фактора свертывания крови XI, включающий приведение эффективного количества миРНК по любому из пп. 1-7 и/или фармацевтической композиции по п. 8 и/или конъюгата миРНК по любому из пп. 9-15 в контакт с клетками.18. A method of inhibiting the expression of the coagulation factor XI gene, including bringing an effective amount of siRNA according to any one of paragraphs. 1-7 and/or a pharmaceutical composition according to claim 8 and/or an siRNA conjugate according to any one of claims. 9-15 in contact with cells.
RU2021130601A 2019-05-22 2020-05-21 NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND APPLICATION RU2021130601A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910430588.7 2019-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2021130601A true RU2021130601A (en) 2023-06-22

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106795200B (en) Galnac phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof, and uses thereof
US20220106593A1 (en) Multi-targeted single entity conjugates
CN105164261B (en) Compounds and methods for enhanced cellular uptake
JP2021503929A5 (en)
CN111465694A (en) Nucleic acid for inhibiting expression of L PA in cells
KR101328568B1 (en) Nucleic Acid Molecule Inducing RNA interference and the Use Thereof
JP2021503940A5 (en)
JP2019510793A (en) New conjugate
AU2018209934B2 (en) Endosomal cleavable linkers
WO2020072991A1 (en) Modified oligomeric compounds and uses thereof
JPWO2019105414A5 (en)
JP6882735B2 (en) Structure-enhanced miRNA inhibitor S-TuD
RU2021130601A (en) NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND APPLICATION
JPWO2020198509A5 (en)
JPWO2020233655A5 (en)
RU2021130599A (en) NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND APPLICATION
JPWO2020233650A5 (en)
JPWO2020238763A5 (en)
RU2021134268A (en) NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND APPLICATION
RU2020118025A (en) NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING IT, AS WELL AS THE METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND APPLICATION
RU2022125072A (en) NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING IT, AS WELL AS THE METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND APPLICATION
CN118546932A (en) Nucleic acid targeting hexokinase and uses thereof
JPWO2020233651A5 (en)
CN116970605A (en) Nucleic acid targeting human angiopoietin-like protein 3 and uses thereof
RU2020121741A (en) CONJUGATES AND THEIR PREPARATION AND APPLICATION