RU2021134268A -
NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND APPLICATION
- Google Patents
NUCLEIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND CONJUGATE, PRODUCTION METHOD AND APPLICATION
Download PDF
Info
Publication number
RU2021134268A
RU2021134268ARU2021134268ARU2021134268ARU2021134268ARU 2021134268 ARU2021134268 ARU 2021134268ARU 2021134268 ARU2021134268 ARU 2021134268ARU 2021134268 ARU2021134268 ARU 2021134268ARU 2021134268 ARU2021134268 ARU 2021134268A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
1. Конъюгат миРНК, имеющий структуру, представленную Формулой (308):1. miRNA conjugate having the structure represented by Formula (308):
гдеWheren1 представляет собой целое число от 1 до 3, а n3 представляет собой целое число от 0 до 4; каждый из m1, m2 и m3 независимо представляет собой целое число от 2 до 10; каждый из R10, R11, R12, R13, R14 или R15 независимо представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-C10 алкила, C1-C10 галогеналкила и C1-C10 алкокси;n1 is an integer from 1 to 3 and n3 is an integer from 0 to 4; each of m1, m2 and m3 is independently an integer from 2 to 10; each R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 or R 15 is independently H or selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl and C 1 -C 10 alkoxy ;R3 представляет собой группу, имеющую структуру, представленную Формулой A59:R 3 is a group having the structure represented by Formula A59:
где E1 представляет собой OH, SH или BH2; иwhere E 1 represents OH, SH or BH 2 ; AndNu представляет собой миРНК; указанная миРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, каждый нуклеотид в указанной миРНК независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеотид, где смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность I, а антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность II; нуклеотидная последовательность I и нуклеотидная последовательность II по меньшей мере частично обратно комплементарны, образуя двухцепочечную область; и нуклеотидная последовательность I и нуклеотидная последовательность II выбраны из группы последовательностей согласно следующим i) - vi):Nu is miRNA; said miRNA contains a sense strand and an antisense strand, each nucleotide in said miRNA is independently a modified or unmodified nucleotide, where the sense strand contains the nucleotide sequence I and the antisense strand contains the nucleotide sequence II; nucleotide sequence I and nucleotide sequence II are at least partially reversely complementary, forming a double-stranded region; and the nucleotide sequence I and the nucleotide sequence II are selected from the group of sequences according to the following i) to vi):i) нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 1, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам; и нуклеотидная последовательность II имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 2, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам:i) the nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1 and differs from it by no more than three nucleotides; and the nucleotide sequence II is the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 2 and differs from it by no more than three nucleotides:5’-CUUCAUUCAUACAGACAAZ1-3’ (SEQ ID NO: 1);5'-CUUCAUUCAUACAGACAAZ 1-3 ' (SEQ ID NO: 1);5’-Z2UUGUCUGUAUGAAUGAAG-3’ (SEQ ID NO: 2),5'-Z 2 UUGUCUGUAUGAAUGAAG-3' (SEQ ID NO: 2),где Z1 представляет собой A, Z2 представляет собой U, нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотид Z3 в сайте, соответствующем Z1, нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотид Z4 в сайте, соответствующем Z2, и Z4 представляет собой первый нуклеотид с 5’-конца антисмысловой цепи;where Z 1 is A, Z 2 is U, nucleotide sequence I contains nucleotide Z 3 at the site corresponding to Z 1 , nucleotide sequence II contains nucleotide Z 4 at the site corresponding to Z 2 and Z 4 is the first nucleotide with 5 '-end of the antisense strand;ii) нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 61, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам; и нуклеотидная последовательность II имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 62, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам:ii) the nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 61 and differs from it by no more than three nucleotides; and the nucleotide sequence II has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 62 and differs from it by no more than three nucleotides:5’-CUACAGUUUAGAAGAUUUZ5-3’ (SEQ ID NO: 61);5'-CUACAGUUUAGAAGAUUUZ 5-3 ' (SEQ ID NO: 61);5’-Z6AAAUCUUCUAAACUGUAG-3’ (SEQ ID NO: 62),5'-Z 6 AAAUCUUCUAAACUGUAG-3' (SEQ ID NO: 62),где Z5 представляет собой A, Z6 представляет собой U, нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотид Z7 в сайте, соответствующем Z5, нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотид Z8 в сайте, соответствующем Z6, и Z8 представляет собой первый нуклеотид с 5’-конца антисмысловой цепи;where Z 5 is A, Z 6 is U, nucleotide sequence I contains nucleotide Z 7 at the site corresponding to Z 5 , nucleotide sequence II contains nucleotide Z 8 at the site corresponding to Z 6 and Z 8 is the first nucleotide with 5 '-end of the antisense strand;iii) нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 121, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам; и нуклеотидная последовательность II имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 122, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам:iii) the nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 121 and differs from it by no more than three nucleotides; and the nucleotide sequence II is the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 122 and differs from it by no more than three nucleotides:5’-GGAAGGUUACCGAGCAAUZ9-3’ (SEQ ID NO: 121);5'-GGAAGGUUACCGAGCAAUZ 9-3 ' (SEQ ID NO: 121);5’-Z10AUUGCUCGGUAACCUUCC-3’ (SEQ ID NO: 122),5'-Z 10 AUUGCUCGGUAAACCUUCC-3' (SEQ ID NO: 122),где Z9 представляет собой A, Z10 представляет собой U, нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотид Z11 в сайте, соответствующем Z9, нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотид Z12 в сайте, соответствующем Z10, и Z12 представляет собой первый нуклеотид с 5’-конца антисмысловой цепи;where Z 9 is A, Z 10 is U, nucleotide sequence I contains nucleotide Z 11 at the site corresponding to Z 9 , nucleotide sequence II contains nucleotide Z 12 at the site corresponding to Z 10 , and Z 12 is the first nucleotide with 5 '-end of the antisense strand;iv) нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 181, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам; и нуклеотидная последовательность II имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 182, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам:iv) the nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 181 and differs from it by no more than three nucleotides; and the nucleotide sequence II is the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 182 and differs from it by no more than three nucleotides:5’-AGAACAGACAGCAGAAUUZ13-3’ (SEQ ID NO: 181);5'-AGAACAGACAGCAGAAUUZ 13-3 ' (SEQ ID NO: 181);5’-Z14AAUUCUGCUGUCUGUUCU-3’ (SEQ ID NO: 182),5'-Z 14 AAUUCUGCUGUCUGUUCU-3' (SEQ ID NO: 182),где Z13 представляет собой A, Z14 представляет собой U, нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотид Z15 в сайте, соответствующем Z13, нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотид Z16 в сайте, соответствующем Z14, и Z16 представляет собой первый нуклеотид с 5’-конца антисмысловой цепи;where Z 13 is A, Z 14 is U, nucleotide sequence I contains nucleotide Z 15 at the site corresponding to Z 13 , nucleotide sequence II contains nucleotide Z 16 at the site corresponding to Z 14 , and Z 16 is the first nucleotide with 5 '-end of the antisense strand;v) нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 241, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам; и нуклеотидная последовательность II имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 242, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам:v) the nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 241 and differs from it by no more than three nucleotides; and the nucleotide sequence II is the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 242 and differs from it by no more than three nucleotides:5’-CCAAGAAGAACGCUGCAAZ17-3’ (SEQ ID NO: 241);5'-CCAAGAAGAACGCUGCAAZ 17-3 ' (SEQ ID NO: 241);5’-Z18UUGCAGCGUUCUUCUUGG-3’ (SEQ ID NO: 242),5'-Z 18 UUGCAGCGUUCUUCUUGG-3' (SEQ ID NO: 242),где Z17 представляет собой A, Z18 представляет собой U, нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотид Z19 в сайте, соответствующем Z17, нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотид Z20 в сайте, соответствующем Z18, и Z20 представляет собой первый нуклеотид с 5’-конца антисмысловой цепи; иwhere Z 17 is A, Z 18 is U, nucleotide sequence I contains nucleotide Z 19 at the site corresponding to Z 17 , nucleotide sequence II contains nucleotide Z 20 at the site corresponding to Z 18 , and Z 20 is the first nucleotide with 5 '-end of the antisense strand; Andvi) нуклеотидная последовательность I имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 301, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам; и нуклеотидная последовательность II имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 302, и отличается от нее не более чем по трем нуклеотидам:vi) the nucleotide sequence of I has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 301 and differs from it by no more than three nucleotides; and the nucleotide sequence II has the same length as the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 302 and differs from it by no more than three nucleotides:5’-CCAGUAAGCAAGCCAGAAZ21-3’ (SEQ ID NO: 301);5'-CCAGUAAGCAAGCCAGAAZ 21-3 ' (SEQ ID NO: 301);5’-Z22UUCUGGCUUGCUUACUGG-3’ (SEQ ID NO: 302),5'-Z 22 UUCUGGCUUGCUUACUGG-3' (SEQ ID NO: 302),где Z21 представляет собой A, Z22 представляет собой U, нуклеотидная последовательность I содержит нуклеотид Z23 в сайте, соответствующем Z21, нуклеотидная последовательность II содержит нуклеотид Z24 в сайте, соответствующем Z22, и Z24 представляет собой первый нуклеотид с 5’-конца антисмысловой цепи;where Z 21 is A, Z 22 is U, nucleotide sequence I contains nucleotide Z 23 at the site corresponding to Z 21 , nucleotide sequence II contains nucleotide Z 24 at the site corresponding to Z 22 , and Z 24 is the first nucleotide with 5 '-end of the antisense strand;R2 представляет собой линейный алкилен длиной от 1 до 20 атомов углерода, где один или более атомов углерода необязательно замещены любым одним или более из группы, состоящей из: C(O), NH, O, S, CH=N, S(O)2, C2-C10 алкенилена, C2-C10 алкинилена, C6-C10 арилена, C3-C18 гетероциклилена и C5-C10 гетероарилена, и где R2 необязательно замещен любым одним или более из группы, состоящей из: C1-C10 алкила, C6-C10 арила, C5-C10 гетероарила, C1-C10 галогеналкила, -OC1-C10 алкила, -OC1-C10 алкилфенила, -C1-C10 алкил-OH, -OC1-C10 галогеналкила, -SC1-C10 алкила, -SC1-C10 алкилфенила, -C1-C10 алкил-SH, -SC1-C10 галогеналкила, галогенового заместителя, -OH, -SH, -NH2, -C1-C10 алкил-NH2, -N(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкила), -NH(C1-C10 алкила), -N(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкилфенила), -NH(C1-C10 алкилфенила), циано, нитро, -CO2H, -C(O)O(C1-C10 алкила), -CON(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкила), -CONH(C1-C10 алкила), -CONH2, -NHC(O)(C1-C10 алкила), -NHC(O)(фенила), -N(C1-C10 алкил)C(O)(C1-C10 алкила), -N(C1-C10 алкил)C(O)(фенила), -C(O)C1-C10 алкила, -C(O)C1-C10 алкилфенила, -C(O)C1-C10 галогеналкила, -OC(O)C1-C10 алкила, -SO2(C1-C10 алкила), -SO2(фенила), -SO2(C1-C10 галогеналкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C10 алкила), -SO2NH(фенила), -NHSO2(C1-C10 алкила), -NHSO2(фенила) и -NHSO2(C1-C10 галогеналкила);R 2 is a linear alkylene of 1 to 20 carbon atoms in length, where one or more carbon atoms are optionally substituted by any one or more of the group consisting of: C(O), NH, O, S, CH=N, S(O ) 2 , C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 6 -C 10 arylene, C 3 -C 18 heterocyclylene and C 5 -C 10 heteroarylene, and where R 2 is optionally substituted by any one or more of the group , consisting of: C 1 -C 10 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 10 heteroaryl, C 1 -C 10 haloalkyl, -OC 1 -C 10 alkyl, -OC 1 -C 10 alkylphenyl, -C 1 -C 10 alkyl-OH, -OC 1 -C 10 haloalkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, -SC 1 -C 10 alkylphenyl, -C 1 -C 10 alkyl-SH, -SC 1 -C 10 haloalkyl, halogen substituent, -OH, -SH, -NH 2 , -C 1 -C 10 alkyl-NH 2 , -N (C 1 -C 10 alkyl) (C 1 -C 10 alkyl), -NH (C 1 -C 10 alkyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) (C 1 -C 10 alkylphenyl), -NH (C 1 -C 10 alkylphenyl), cyano, nitro, -CO 2 H, -C (O) O ( C 1 -C 10 alkyl), -CON(C 1 -C 10 alkyl)(C 1 -C 10 alkyl), -CONH(C 1 -C 10 alkyl), -CONH 2 , -NHC(O)(C 1 -C 10 alkyl), -NHC(O)(phenyl), -N(C 1 -C 10 alkyl)C(O)(C 1 -C 10 alkyl), -N(C 1 -C 10 alkyl)C( O) (phenyl), -C (O) C 1 -C 10 alkyl, -C (O) C 1 -C 10 alkylphenyl, -C (O) C 1 -C 10 haloalkyl, -OC (O) C 1 - C 10 alkyl, -SO 2 (C 1 -C 10 alkyl), -SO 2 (phenyl), -SO 2 (C 1 -C 10 haloalkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH (C 1 -C 10 alkyl), -SO 2 NH(phenyl), -NHSO 2 (C 1 -C 10 alkyl), -NHSO 2 (phenyl) and -NHSO 2 (C 1 -C 10 haloalkyl);каждый L1 независимо представляет собой линейный алкилен длиной от 1 до 70 атомов углерода, где один или более атомов углерода необязательно замещены любым одним или более из группы, состоящей из: C(O), NH, O, S, CH=N, S(O)2, C2-C10 алкенилена, C2-C10 алкинилена, C2-C10, C3-C18 гетероциклилена и C5-C10 гетероарилена; и где L1 необязательно замещен любым одним или более из группы, состоящей из: C1-C10 алкила, C6-C10 арила, C5-C10 гетероарила, C1-C10 галогеналкила, -OC1-C10 алкила, -OC1-C10 алкилфенила, -C1-C10 алкил-OH, -OC1-C10 галогеналкила, -SC1-C10 алкила, -SC1-C10 алкилфенила, -C1-C10 алкил-SH, -SC1-C10 галогеналкила, галогенового заместителя, -OH, -SH, -NH2, -C1-C10 алкил-NH2, -N(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкила), -NH(C1-C10 алкила), -N(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкилфенила), -NH(C1-C10 алкилфенила), циано, нитро, -CO2H, -C(O)O(C1-C10 алкила), -CON(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкила), -CONH(C1-C10 алкила), -CONH2, -NHC(O)(C1-C10 алкила), -NHC(O)(фенила), -N(C1-C10 алкил)C(O)(C1-C10 алкила), -N(C1-C10 алкил)C(O)(фенила), -C(O)C1-C10 алкила, -C(O)C1-C10 алкилфенила, -C(O)C1-C10 галогеналкила, -OC(O)C1-C10 алкила, -SO2(C1-C10 алкила), -SO2(фенила), -SO2(C1-C10 галогеналкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C10 алкила), -SO2NH(фенила), -NHSO2(C1-C10 алкила), -NHSO2(фенила) и -NHSO2(C1-C10 галогеналкила); иeach L 1 is independently a linear alkylene of 1 to 70 carbon atoms in length, where one or more carbon atoms are optionally substituted by any one or more of the group consisting of: C(O), NH, O, S, CH=N, S (O) 2 , C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 2 -C 10 , C 3 -C 18 heterocyclylene and C 5 -C 10 heteroarylene; and where L 1 is optionally substituted by any one or more of the group consisting of: C 1 -C 10 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 10 heteroaryl, C 1 -C 10 haloalkyl, -OC 1 -C 10 alkyl, -OC 1 -C 10 alkylphenyl, -C 1 -C 10 alkyl-OH, -OC 1 -C 10 haloalkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, -SC 1 -C 10 alkylphenyl, -C 1 -C 10 alkyl-SH, -SC 1 -C 10 haloalkyl, halogen substituent, -OH, -SH, -NH 2 , -C 1 -C 10 alkyl-NH 2 , -N (C 1 -C 10 alkyl) (C 1 - C 10 alkyl), -NH (C 1 -C 10 alkyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) (C 1 -C 10 alkylphenyl), -NH (C 1 -C 10 alkylphenyl), cyano, nitro, -CO 2 H, -C(O)O(C 1 -C 10 alkyl), -CON(C 1 -C 10 alkyl)(C 1 -C 10 alkyl), -CONH(C 1 -C 10 alkyl), -CONH 2 , -NHC(O)(C 1 -C 10 alkyl), -NHC(O)(phenyl), -N(C 1 -C 10 alkyl)C(O)(C 1 -C 10 alkyl), -N (C 1 -C 10 alkyl) C (O) (phenyl), -C (O) C 1 -C 10 alkyl, -C (O) C 1 -C 10 alkylphenyl, -C (O) C 1 - C 10 haloalkyl, -OC(O)C 1 -C 10 alkyl, -SO 2 (C 1 -C 10 alkyl), -SO 2 (phenyl), -SO 2 (C 1 -C 10 haloalkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH (C 1 -C 10 alkyl), -SO 2 NH (phenyl), -NHSO 2 (C 1 -C 10 alkyl), -NHSO 2 (phenyl) and -NHSO 2 (C 1 - C 10 haloalkyl); And
обозначает сайт ковалентного присоединения группы; и M1 представляет собой нацеливающую группу.
denotes the site of covalent attachment of the group; and M 1 is a targeting group.2. Конъюгат миРНК по п. 1, где каждый L1 независимо выбран из группы, состоящей из групп (A1)-(A26) и любых комбинаций их соединений:2. The siRNA conjugate according to claim 1, where each L 1 is independently selected from the group consisting of groups (A1)-(A26) and any combinations of their compounds:
где каждый j1 независимо представляет собой целое число от 1 до 20; и каждый j2 независимо представляет собой целое число от 1 до 20; where each j1 is independently an integer from 1 to 20; and each j2 is independently an integer from 1 to 20;каждый R' независимо представляет собой C1-C10 алкил; иeach R' is independently C 1 -C 10 alkyl; Andкаждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из групп (A27)-(A45) и любых комбинаций их соединений:each Ra is independently selected from the group consisting of groups (A27)-(A45) and any combination of their compounds:
каждый Rb независимо представляет собой C1-C10 алкил:each Rb is independently C 1 -C 10 alkyl:или L1 выбран из комбинаций соединений одной или более из A1, A4, A5, A6, A8, A10, A11 и A13;or L 1 is selected from compound combinations of one or more of A1, A4, A5, A6, A8, A10, A11 and A13;или L1 выбран из комбинаций соединений по меньшей мере двух из A1, A4, A8, A10 и A11;or L 1 is selected from combinations of compounds of at least two of A1, A4, A8, A10 and A11;или L1 выбран из комбинаций соединений по меньшей мере двух из A1, A18 и A10;or L 1 is selected from combinations of compounds of at least two of A1, A18 and A10;или длина L1 составляет 3-25 атомов;or the length L 1 is 3-25 atoms;или длина L1 составляет 4-15 атомов;or the length L 1 is 4-15 atoms;
обозначает сайт ковалентного присоединения группы.
denotes the site of covalent attachment of the group.3. Конъюгат миРНК по п. 1 или 2, где каждый из m1, m2 и m3 независимо представляет собой целое число от 2 до 5, и/или m1=m2=m3.3. An siRNA conjugate according to claim 1 or 2, wherein m1, m2, and m3 are each independently an integer from 2 to 5, and/or m1=m2=m3.4. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-3, где каждая нацеливающая группа независимо представляет собой лиганд, который связывается с асиалогликопротеиновым рецептором на поверхности гепатоцита млекопитающего;4. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-3, where each targeting group is independently a ligand that binds to an asialoglycoprotein receptor on the surface of a mammalian hepatocyte;или каждая нацеливающая группа независимо представляет собой асиалогликопротеин или сахарид;or each targeting group is independently an asialoglycoprotein or a saccharide;или каждая нацеливающая группа независимо выбрана из одной из следующих: D-маннопираноза, L-маннопираноза, D-арабиноза, D-ксилофураноза, L-ксилофураноза, D-глюкоза, L-глюкоза, D-галактоза, L-галактоза, α-D-маннофураноза, β-D-маннофураноза, α-D-маннопираноза, β-D-маннопираноза, α-D-глюкопираноза, β-D-глюкопираноза, α-D-глюкофураноза, β-D-глюкофураноза, α-D-фруктофураноза, α-D-фруктопираноза, α-D-галактопираноза, β-D-галактопираноза, α-D-галактофураноза, β-D-галактофураноза, глюкозамин, сиаловая кислота, галактозамин, N-ацетилгалактозамин, N-трифторацетилгалактозамин, N-пропионилгалактозамин, N-n-бутирилгалактозамин, N-изобутирилгалактозамин, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопираноза, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопираноза, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопираноза, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопираноза, N-гликолил-α-нейраминовая кислота, 5-тио-β-D-глюкофураноза, метил-2,3,4-трис-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкофураноза, 4-тио-β-D-галактопираноза, этил-3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюкогептопиранозид, 2,5-ангидро-D-аллононитрил, рибоза, D-рибоза, D-4-тиорибоза, L-рибоза и L-4-тиорибоза;or each targeting group is independently selected from one of the following: D-mannopyranose, L-mannopyranose, D-arabinose, D-xylofuranose, L-xylofuranose, D-glucose, L-glucose, D-galactose, L-galactose, α-D -mannofuranose, β-D-mannofuranose, α-D-mannopyranose, β-D-mannopyranose, α-D-glucopyranose, β-D-glucopyranose, α-D-glucofuranose, β-D-glucofuranose, α-D-fructofuranose . N-n-butyrylgalactosamine, N-isobutyrylgalactosamine, 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-β-D-glucopyranose, 2-deoxy-2-methylamino-L-glucopyranose, 4, 6-dideoxy-4-formamido-2,3-di-O-methyl-D-mannopyranose, 2-deoxy-2-sulfoamino-D-glucopyranose, N-glycolyl-α-neuraminic acid, 5-thio-β-D -glucofuranose, methyl-2,3,4-tris-O-acetyl-1-thio-6-O-trityl-α-D-glucofuranose, 4-thio-β-D-galactopyranose, ethyl-3,4,6 ,7-tetra-O-acetyl-2-deoxy-1,5-dithio-α-D-glucoheptopyranoside, 2,5-anhydro-D-allononitrile, ribose, D-ribose, D-4-thioribose, L-ribose and L-4-thioribose;или по меньшей мере одна или каждая нацеливающая группа представляет собой галактозу или N-ацетилгалактозамин.or at least one or each targeting group is galactose or N-acetylgalactosamine.5. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-4, где R2 содержит как сайт связывания с атомом N на азотсодержащем остове, так и сайт связывания с атомом P в R3;5. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-4, where R 2 contains both the binding site with the N atom on the nitrogen-containing backbone, and the binding site with the P atom in R 3 ;или в R2 сайт связывания с атомом N на азотсодержащем остове образует амидную связь с атомом N, а сайт связывания с атомом P в R3 образует фосфоэфирную связь с атомом P;or in R 2 the N site on the nitrogen backbone forms an amide bond to the N atom and the P site in R 3 forms a phosphoester bond to the P atom;или R2 выбран из групп, представленных Формулами (B5), (B6), (B5') или (B6').or R 2 is selected from the groups represented by Formulas (B5), (B6), (B5') or (B6').6. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-5, имеющий структуру, представленную Формулой (403), (404), (405), (406), (407), (408), (409), (410), (411), (412), (413), (414), (415), (416), (417), (418), (419), (420), (421) или (422).6. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-5 having the structure represented by Formula (403), (404), (405), (406), (407), (408), (409), (410), (411), (412), ( 413), (414), (415), (416), (417), (418), (419), (420), (421) or (422).7. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-6, где атом P в Формуле A59 связан с концевой областью смысловой цепи или антисмысловой цепи миРНК, и концевая область относится к первым четырем нуклеотидам, расположенным ближе всего к любому из концов смысловой цепи или антисмысловой цепи;7. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-6, where the P atom in Formula A59 is associated with the end region of the sense strand or antisense strand of siRNA, and the terminus refers to the first four nucleotides closest to either end of the sense strand or antisense strand;или атом P в Формуле A59 связан с концом смысловой цепи или антисмысловой цепи миРНК; или атом P в Формуле A59 связан с 3’-концом смысловой цепи миРНК;or the P atom in Formula A59 is linked to the end of the sense strand or antisense strand of the siRNA; or the P atom in Formula A59 is linked to the 3' end of the siRNA sense strand;или атом P в Формуле A59 связан с положением 2’, 3’ или 5’ нуклеотида в миРНК фосфодиэфирной связью.or the P atom in Formula A59 is linked to the 2', 3', or 5' position of the nucleotide in the siRNA by a phosphodiester bond.8. Конъюгат миРНК по п. 1, где i) нуклеотидная последовательность I отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1, не более чем по одному нуклеотиду; и/или нуклеотидная последовательность II отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 2, не более чем по одному нуклеотиду; или ii) нуклеотидная последовательность I отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 61, не более чем по одному нуклеотиду, и/или нуклеотидная последовательность II отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 62, не более чем по одному нуклеотиду; или iii) нуклеотидная последовательность I отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 121, не более чем по одному нуклеотиду, и/или нуклеотидная последовательность II отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 122, не более чем по одному нуклеотиду; или iv) нуклеотидная последовательность I отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 181, не более чем по одному нуклеотиду, и/или нуклеотидная последовательность II отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 182, не более чем по одному нуклеотиду; или v) нуклеотидная последовательность I отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 241, не более чем по одному нуклеотиду, и/или нуклеотидная последовательность II отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 242, не более чем по одному нуклеотиду; или vi) нуклеотидная последовательность I отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 301, не более чем по одному нуклеотиду, и/или нуклеотидная последовательность II отличается от нуклеотидной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 302, не более чем по одному нуклеотиду.8. The siRNA conjugate according to claim 1, where i) the nucleotide sequence of I differs from the nucleotide sequence presented in SEQ ID NO: 1, no more than one nucleotide; and/or the nucleotide sequence II differs from the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 2 by no more than one nucleotide; or ii) the nucleotide sequence of I differs from the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 61 by no more than one nucleotide, and/or the nucleotide sequence of II differs from the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 62 by no more than one nucleotide; or iii) the nucleotide sequence of I differs from the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 121 by no more than one nucleotide, and/or the nucleotide sequence of II differs from the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 122 by no more than one nucleotide; or iv) the nucleotide sequence of I differs from the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 181 by no more than one nucleotide, and/or the nucleotide sequence of II differs from the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 182 by no more than one nucleotide; or v) the nucleotide sequence of I differs from the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 241 by no more than one nucleotide, and/or the nucleotide sequence of II differs from the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 242 by no more than one nucleotide; or vi) the nucleotide sequence of I differs from the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 301 by no more than one nucleotide, and/or the nucleotide sequence of II differs from the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 302 by no more than one nucleotide.9. Конъюгат миРНК по п. 1 или 8, где i) различие по нуклеотиду между нуклеотидной последовательностью II и нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 2, включает различие в сайте Z4, и Z4 выбран из A, C или G; или ii) различие по нуклеотиду между нуклеотидной последовательностью II и нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 62, включает различие в сайте Z8, и Z8 выбран из A, C или G; или iii) различие по нуклеотиду между нуклеотидной последовательностью II и нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 122, включает различие в сайте Z12, и Z12 выбран из A, C или G; или iv) различие по нуклеотиду между нуклеотидной последовательностью II и нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 182, включает различие в сайте Z16, и Z16 выбран из A, C или G; или v) различие по нуклеотиду между нуклеотидной последовательностью II и нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 242, включает различие в сайте Z20, и Z20 выбран из A, C или G; или vi) различие по нуклеотиду между нуклеотидной последовательностью II и нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 302, включает различие в сайте Z24, и Z24 выбран из A, C или G, где Z3 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z4; или Z7 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z8; или Z11 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z12; или Z15 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z16; или Z19 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z20; или Z23 представляет собой нуклеотид, комплементарный Z24.9. An siRNA conjugate according to claim 1 or 8, wherein i) the nucleotide difference between nucleotide sequence II and the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 2 includes a difference at the Z 4 site, and Z 4 is selected from A, C, or G ; or ii) a nucleotide difference between nucleotide sequence II and the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 62 includes a difference in the Z 8 site, and Z 8 is selected from A, C or G; or iii) a nucleotide difference between nucleotide sequence II and the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 122 includes a difference in the Z 12 site, and Z 12 is selected from A, C or G; or iv) a nucleotide difference between nucleotide sequence II and the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 182 includes a difference in the Z 16 site, and Z 16 is selected from A, C or G; or v) a nucleotide difference between nucleotide sequence II and the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 242 includes a difference in the Z 20 site, and Z 20 is selected from A, C or G; or vi) a nucleotide difference between nucleotide sequence II and the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 302 includes a difference at the Z 24 site, and Z 24 is selected from A, C or G, where Z 3 is a nucleotide complementary to Z 4 ; or Z 7 is a nucleotide complementary to Z 8 ; or Z 11 is a nucleotide complementary to Z 12 ; or Z 15 is a nucleotide complementary to Z 16 ; or Z 19 is a nucleotide complementary to Z 20 ; or Z 23 is a nucleotide complementary to Z 24 .10. Конъюгат миРНК по п. 8 или 9, где смысловая цепь дополнительно содержит нуклеотидную последовательность III, антисмысловая цепь дополнительно содержит нуклеотидную последовательность IV, каждая из нуклеотидной последовательности III и нуклеотидной последовательности IV независимо имеет длину 1-4 нуклеотида, нуклеотидная последовательность III связана с 5’-концом нуклеотидной последовательности I, нуклеотидная последовательность IV связана с 3’-концом нуклеотидной последовательности II, и нуклеотидная последовательность III имеет ту же длину и является по существу обратно комплементарной или полностью обратно комплементарной нуклеотидной последовательности IV; по существу обратно комплементарный относится к не более чем одному ошибочно спаренному основанию между двумя нуклеотидными последовательностями; и полностью обратно комплементарный относится к отсутствию ошибочного спаривания между двумя нуклеотидными последовательностями.10. The siRNA conjugate according to claim 8 or 9, where the sense strand additionally contains the nucleotide sequence III, the antisense strand additionally contains the nucleotide sequence IV, each of the nucleotide sequence III and the nucleotide sequence IV independently has a length of 1-4 nucleotides, the nucleotide sequence III is linked to the 5' end of the nucleotide sequence I, the nucleotide sequence IV is linked to the 3' end of the nucleotide sequence II, and the nucleotide sequence III has the same length and is essentially reverse complementary or fully reverse complementary to the nucleotide sequence IV; substantially back complementary refers to no more than one mismatch between two nucleotide sequences; and fully reverse complementary refers to the absence of a mismatch between two nucleotide sequences.11. Конъюгат миРНК по п. 10, где11. miRNA conjugate according to claim 10, wherei) нуклеотидная последовательность I представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3, а нуклеотидная последовательность II представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4; и нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину в один нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой U; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину два нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CU; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину три нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UCU; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину четыре нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UUCU; илиi) nucleotide sequence I is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3 and nucleotide sequence II is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4; and nucleotide sequences III and IV are both one nucleotide in length and the base of nucleotide sequence III is U; or nucleotide sequences III and IV are both two nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CU; or nucleotide sequences III and IV are both three nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UCU; or nucleotide sequences III and IV are both four nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UUCU; orii) нуклеотидная последовательность I представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63, а нуклеотидная последовательность II представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 64; и нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину в один нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой A; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину два нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UA; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину три нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AUA; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину четыре нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CAUA; илиii) the nucleotide sequence I is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 63 and the nucleotide sequence II is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 64; and nucleotide sequences III and IV are both one nucleotide long and the base of nucleotide sequence III is A; or nucleotide sequences III and IV are both two nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UA; or nucleotide sequences III and IV are both three nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AUA; or nucleotide sequences III and IV are both four nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CAUA; oriii) нуклеотидная последовательность I представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 123, а нуклеотидная последовательность II представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 124; и нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину в один нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой G; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину два нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AG; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину три нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CAG; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину четыре нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CCAG; илиiii) the nucleotide sequence I is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 123 and the nucleotide sequence II is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 124; and nucleotide sequences III and IV are both one nucleotide in length and the base of nucleotide sequence III is G; or nucleotide sequences III and IV are both two nucleotides long and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AG; or nucleotide sequences III and IV are both three nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CAG; or nucleotide sequences III and IV are both four nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CCAG; oriv) нуклеотидная последовательность I представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 183, а нуклеотидная последовательность II представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 184; и нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину в один нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой G; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину два нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GG; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину три нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AGG; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину четыре нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CAGG; илиiv) nucleotide sequence I is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 183 and nucleotide sequence II is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 184; and nucleotide sequences III and IV are both one nucleotide in length and the base of nucleotide sequence III is G; or nucleotide sequences III and IV are both two nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GG; or nucleotide sequences III and IV are both three nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AGG; or nucleotide sequences III and IV are both four nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CAGG; orv) нуклеотидная последовательность I представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 243, а нуклеотидная последовательность II представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 244; и нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину в один нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой G; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину два нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GG; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину три нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой AGG; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину четыре нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой CAGG; илиv) nucleotide sequence I is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 243 and nucleotide sequence II is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 244; and nucleotide sequences III and IV are both one nucleotide in length and the base of nucleotide sequence III is G; or nucleotide sequences III and IV are both two nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GG; or nucleotide sequences III and IV are both three nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is AGG; or nucleotide sequences III and IV are both four nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is CAGG; orvi) нуклеотидная последовательность I представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 303, а нуклеотидная последовательность II представляет собой нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 304; и нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину в один нуклеотид, и основание нуклеотидной последовательности III представляет собой A; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину два нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UA; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину три нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой UUA; или нуклеотидные последовательности III и IV обе имеют длину четыре нуклеотида, и в направлении от 5’-конца к 3’-концу состав оснований нуклеотидной последовательности III представляет собой GUUA.vi) nucleotide sequence I is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 303 and nucleotide sequence II is the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 304; and nucleotide sequences III and IV are both one nucleotide long and the base of nucleotide sequence III is A; or nucleotide sequences III and IV are both two nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UA; or nucleotide sequences III and IV are both three nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is UUA; or nucleotide sequences III and IV are both four nucleotides long, and in the 5' to 3' direction, the base composition of nucleotide sequence III is GUUA.12. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-11, где антисмысловая цепь дополнительно содержит нуклеотидную последовательность V, причем нуклеотидная последовательность V имеет длину 1-3 нуклеотида, и связана с 3’-концом антисмысловой цепи с образованием 3’-выступающего конца антисмысловой цепи; или нуклеотидная последовательность V имеет длину 2 нуклеотида; или нуклеотидная последовательность V представляет собой два тимидиновых дезоксирибонуклеотида подряд или два уридиновых рибонуклеотида подряд; или нуклеотидная последовательность V комплементарна нуклеотидам в соответствующем сайте мРНК-мишени.12. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-11, wherein the antisense strand further comprises a V nucleotide sequence, wherein the V nucleotide sequence is 1-3 nucleotides in length, and is linked to the 3' end of the antisense strand to form the 3' overhang of the antisense strand; or the nucleotide sequence of V is 2 nucleotides long; or the nucleotide sequence V is two thymidine deoxyribonucleotides in a row or two uridine ribonucleotides in a row; or the nucleotide sequence of V is complementary to the nucleotides at the corresponding site of the target mRNA.13. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-12, где13. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-12 whereсмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5, а антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 7, а антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 8;the sense strand of the siRNA contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 5, and the antisense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 6; or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 7 and the antisense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 8;или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 65, а антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 66; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 67, а антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 68;or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 65 and the antisense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 66; or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 67 and the antisense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 68;или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 125, а антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 126; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 127, а антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 128;or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 125 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 126; or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 127 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 128;или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 185, а антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 186; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 187, а антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 188;or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 185 and the antisense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 186; or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 187 and the antisense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 188;или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 245, а антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 246; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 247, а антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 248;or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 245 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 246; or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 247 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 248;или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 305, а антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 306; или смысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 307, а антисмысловая цепь миРНК содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 308.or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 305 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 306; or the siRNA sense strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 307 and the antisense siRNA strand contains the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 308.14. Конъюгат миРНК по любому из пп. 8-13, где миРНК имеет нуклеотидную последовательность, представленную в siC5a1, siC5a2, siC5b1, siC5b2, siC5c1, siC5c2, siC5d1, siC5d2, siC5e1, siC5e2, siC5f1 или siC5f2.14. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 8-13, where the siRNA has the nucleotide sequence represented in siC5a1, siC5a2, siC5b1, siC5b2, siC5c1, siC5c2, siC5d1, siC5d2, siC5e1, siC5e2, siC5f1, or siC5f2.15. Конъюгат миРНК по п. 1, где каждый нуклеотид в смысловой цепи и антисмысловой цепи независимо представляет собой модифицированный фтором нуклеотид или нуклеотид с отличной от фтора модификацией;15. The miRNA conjugate according to claim 1, wherein each nucleotide in the sense strand and the antisense strand is independently a fluorine-modified nucleotide or a nucleotide with a modification other than fluorine;или модифицированные фтором нуклеотиды расположены в нуклеотидной последовательности I и нуклеотидной последовательности II; и в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности I представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды; и в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 нуклеотидной последовательности II представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды;or the fluorine-modified nucleotides are located in nucleotide sequence I and nucleotide sequence II; and in the 5' to 3' direction, the nucleotides at positions 7, 8, and 9 of the nucleotide sequence of I are fluorine-modified nucleotides; and in the 5' to 3' direction, the nucleotides at positions 2, 6, 14, and 16 of nucleotide sequence II are fluorine-modified nucleotides;или в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 7, 8 и 9 или 5, 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности I в смысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи представляют собой нуклеотиды с отличной от фтора модификацией; и в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 или 2, 6, 8, 9, 14 и 16 нуклеотидной последовательности II в антисмысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи представляют собой нуклеотиды с отличной от фтора модификацией.or in the 5' to 3' direction, the nucleotides at positions 7, 8, and 9 or 5, 7, 8, and 9 of nucleotide sequence I in the sense strand are fluorine-modified nucleotides, and the nucleotides at the remaining positions in the sense strand are are nucleotides with a modification other than fluorine; and in the 5' to 3' direction, the nucleotides at positions 2, 6, 14, and 16 or 2, 6, 8, 9, 14, and 16 of nucleotide sequence II in the antisense strand are fluorine-modified nucleotides, and the nucleotides at the remaining positions in the antisense strand are nucleotides with a modification other than fluorine.16. Конъюгат миРНК по п. 15, где каждый нуклеотид с отличной от фтора модификацией независимо выбран из нуклеотида, образованного путем замещения 2’-гидроксигруппы рибозной группы нуклеотида группой, отличной от фтора, или аналога нуклеотида;16. The miRNA conjugate of claim 15, wherein each nucleotide with a modification other than fluorine is independently selected from a nucleotide formed by replacing the 2'-hydroxy group of the ribose group of the nucleotide with a group other than fluorine or a nucleotide analog;или нуклеотид, образованный путем замещения 2’-гидроксигруппы рибозной группы нуклеотида группой, отличной от фтора, выбран из одного из 2’-алкокси-модифицированного нуклеотида, 2’-замещенный алкокси-модифицированного нуклеотида, 2’-алкил-модифицированного нуклеотида, 2’-замещенный алкил-модифицированного нуклеотида, 2’-амино-модифицированного нуклеотида, 2’-замещенный амино-модифицированного нуклеотида и 2’-дезоксинуклеотида; и аналог нуклеотида выбран из одного из изонуклеотида, LNA, ENA, cET, UNA и GNA;or a nucleotide formed by replacing the 2'-hydroxy group of a ribose group of a nucleotide with a group other than fluorine is selected from one of 2'-alkoxy-modified nucleotide, 2'-substituted alkoxy-modified nucleotide, 2'-alkyl-modified nucleotide, 2' -substituted alkyl-modified nucleotide, 2'-amino-modified nucleotide, 2'-substituted amino-modified nucleotide and 2'-deoxynucleotide; and the nucleotide analog is selected from one of isonucleotide, LNA, ENA, cET, UNA and GNA;или каждый нуклеотид с отличной от фтора модификацией представляет собой метокси-модифицированный нуклеотид, и метокси-модифицированный нуклеотид относится к нуклеотиду, образованному путем замещения 2’-гидроксигруппы рибозной группы метоксигруппой.or each nucleotide with a modification other than fluorine is a methoxy-modified nucleotide, and a methoxy-modified nucleotide refers to a nucleotide formed by replacing the 2'-hydroxy group of a ribose group with a methoxy group.17. Конъюгат миРНК по п. 15 или 16, где в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 5, 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности I в смысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 2, 6, 8, 9, 14 и 16 нуклеотидной последовательности II в антисмысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды;17. The siRNA conjugate according to claim 15 or 16, where in the direction from the 5'-end to the 3'-end, the nucleotides at positions 5, 7, 8 and 9 of the nucleotide sequence I in the sense strand of the siRNA are fluorine-modified nucleotides, and the nucleotides in the remaining positions in the sense strand of miRNA are methoxy-modified nucleotides; and in the 5' to 3' direction, the nucleotides at positions 2, 6, 8, 9, 14, and 16 of nucleotide sequence II in the antisense miRNA strand are fluorine-modified nucleotides, while the nucleotides at the remaining positions in the antisense miRNA strand are are methoxy-modified nucleotides;или в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 5, 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности I в смысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 нуклеотидной последовательности II в антисмысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды;or in the direction from the 5'-end to the 3'-end, the nucleotides at positions 5, 7, 8 and 9 of the nucleotide sequence I in the sense strand of miRNA are fluorine-modified nucleotides, and the nucleotides at other positions in the sense strand of miRNA are methoxy-modified nucleotides; and in the direction from the 5' end to the 3' end, the nucleotides at positions 2, 6, 14 and 16 of nucleotide sequence II in the antisense strand of miRNA are fluorine-modified nucleotides, and the nucleotides at other positions in the antisense strand of miRNA are methoxy-modified nucleotides;или в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 7, 8 и 9 нуклеотидной последовательности I в смысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и в направлении от 5’-конца к 3’-концу нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 нуклеотидной последовательности II в антисмысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи миРНК представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды.or in the 5'-to-3' direction, the nucleotides at positions 7, 8, and 9 of nucleotide sequence I in the siRNA sense strand are fluorine-modified nucleotides, and the nucleotides at other positions in the siRNA sense strand are methoxy-modified nucleotides; and in the direction from the 5' end to the 3' end, the nucleotides at positions 2, 6, 14 and 16 of nucleotide sequence II in the antisense strand of miRNA are fluorine-modified nucleotides, and the nucleotides at other positions in the antisense strand of miRNA are methoxy-modified nucleotides.18. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-17, где миРНК представляет собой любую из siC5a1-M1, siC5a2-M1, siC5a1-M2, siC5a2-M2, siC5a1-M3, siC5a2-M3, siC5b1-M1, siC5b2-M1, siC5b1-M2, siC5b2-M2, siC5b1-M3, siC5b2-M3, siC5c1-M1, siC5c2-M1, siC5c1-M2, siC5c2-M2, siC5c1-M3, siC5c2-M3, siC5d1-M1, siC5d2-M1, siC5d1-M2, siC5d2-M2, siC5d1-M3, siC5d2-M3, siC5e1-M1, siC5e2-M1, siC5e1-M2, siC5e2-M2, siC5e1-M3, siC5e2-M3, siC5f1-M1, siC5f2-M1, siC5f1-M2, siC5f2-M2, siC5f1-M3 или siC5f2-M3.18. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-17, where the siRNA is any of siC5a1-M1, siC5a2-M1, siC5a1-M2, siC5a2-M2, siC5a1-M3, siC5a2-M3, siC5b1-M1, siC5b2-M1, siC5b1-M2, siC5b2-M2, siC5b1-M3 siC5b2-M3 siC5c1-M1 siC5c2-M1 siC5c1-M2 siC5c2-M2 siC5c1-M3 siC5c2-M3 siC5d1-M1 siC5d2-M1 siC5d1-M2 siC5d2-M2 si C5d1- siC5d2-M3, siC5e1-M1, siC5e2-M1, siC5e1-M2, siC5e2-M2, siC5e1-M3, siC5e2-M3, siC5f1-M1, siC5f2-M1, siC5f1-M2, siC5f2-M2, siC5f1-M3 or siC5f2-M3.19. Конъюгат миРНК по п. 1, где в миРНК по меньшей мере одна фосфатная группа представляет собой тиофосфатную группу, и указанная тиофосфатная связь присутствует в по меньшей мере одном из следующих положений:19. The siRNA conjugate of claim 1, wherein in the siRNA at least one phosphate group is a thiophosphate group and said thiophosphate bond is present in at least one of the following positions:положение между первым нуклеотидом и вторым нуклеотидом на 5’-конце смысловой цепи;the position between the first nucleotide and the second nucleotide at the 5' end of the sense strand;положение между вторым нуклеотидом и третьим нуклеотидом на 5’-конце смысловой цепи;the position between the second nucleotide and the third nucleotide at the 5' end of the sense strand;положение между первым нуклеотидом и вторым нуклеотидом на 3’-конце смысловой цепи;the position between the first nucleotide and the second nucleotide at the 3' end of the sense strand;положение между вторым нуклеотидом и третьим нуклеотидом на 3’-конце смысловой цепи;the position between the second nucleotide and the third nucleotide at the 3' end of the sense strand;положение между первым нуклеотидом и вторым нуклеотидом на 5’-конце антисмысловой цепи;the position between the first nucleotide and the second nucleotide at the 5' end of the antisense strand;положение между вторым нуклеотидом и третьим нуклеотидом на 5’-конце антисмысловой цепи;the position between the second nucleotide and the third nucleotide at the 5' end of the antisense strand;положение между первым нуклеотидом и вторым нуклеотидом на 3’-конце антисмысловой цепи; иthe position between the first nucleotide and the second nucleotide at the 3' end of the antisense strand; Andположение между вторым нуклеотидом и третьим нуклеотидом на 3’-конце антисмысловой цепи.the position between the second nucleotide and the third nucleotide at the 3' end of the antisense strand.20. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-19, где миРНК представляет собой любую из siC5a1-M1S, siC5a2-M1S, siC5a1-M2S, siC5a2-M2S, siC5a1-M3S, siC5a2-M3S, siC5b1-M1S, siC5b2-M1S, siC5b1-M2S, siC5b2-M2S, siC5b1-M3S, siC5b2-M3S, siC5c1-M1S, siC5c2-M1S, siC5c1-M2S, siC5c2-M2S, siC5c1-M3S, siC5c2-M3S, siC5d1-M1S, siC5d2-M1S, siC5d1-M2S, siC5d2-M2S, siC5d1-M3S, siC5d2-M3S, siC5e1-M1S, siC5e2-M1S, siC5e1-M2S, siC5e2-M2S, siC5e1-M3S, siC5e2-M3S, siC5f1-M1S, siC5f2-M1S, siC5f1-M2S, siC5f2-M2S, siC5f1-M3S или iC5f2-M3S.20. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-19, where siRNA is any of siC5a1-M1S, siC5a2-M1S, siC5a1-M2S, siC5a2-M2S, siC5a1-M3S, siC5a2-M3S, siC5b1-M1S, siC5b2-M1S, siC5b1-M2S, siC5b2-M2 S, siC5b1-M3S, siC5b2-M3S, siC5c1-M1S, siC5c2-M1S, siC5c1-M2S, siC5c2-M2S, siC5c1-M3S, siC5c2-M3S, siC5d1-M1S, siC5d2-M1S, siC5d1-M2S, siC5d2-M2S, siC5d1- M3S, siC5d2-M3S, siC5e1-M1S, siC5e2-M1S, siC5e1-M2S, siC5e2-M2S, siC5e1-M3S, siC5e2-M3S, siC5f1-M1S, siC5f2-M1S, siC5f1-M2S, siC5f2-M 2S, siC5f1-M3S or iC5f2-M3S.21. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-20, где 5’-концевой нуклеотид в антисмысловой цепи миРНК представляет собой нуклеотид с 5’-фосфатной группой или нуклеотид, модифицированный аналогом 5’-фосфатной группы;21. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-20, where the 5'-terminal nucleotide in the antisense strand of miRNA is a nucleotide with a 5'-phosphate group or a nucleotide modified with a 5'-phosphate group analogue;или нуклеотид с 5’-фосфатной группой представляет собой нуклеотид, представленный Формулой (2); и нуклеотид, модифицированный аналогом 5’-фосфатной группы, выбран из нуклеотида, представленного любой из Формул (3)-(6):or a nucleotide with a 5'-phosphate group is a nucleotide represented by Formula (2); and the nucleotide modified with a 5'-phosphate group analog is selected from a nucleotide represented by any of Formulas (3) to (6):
где R выбран из H, OH, метокси или F; и Основание представляет собой основание, выбранное из A, U, C, G или T.where R is selected from H, OH, methoxy or F; and Base is a base selected from A, U, C, G, or T.22. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-21, где миРНК представляет собой любую из siC5a1-M1P1, siC5a1-M2P1, siC5a1-M3P1, siC5a2-M1P1, siC5a2-M2P1, siC5a2-M3P1, siC5a1-M1SP1, siC5a1-M2SP1, siC5a1-M3SP1, siC5a2-M1SP1, siC5a2-M2SP1, siC5a2-M3SP1, siC5b1-M1P1, siC5b1-M2P1, siC5b1-M3P1, siC5b2-M1P1, siC5b2-M2P1, siC5b2-M3P1, siC5b1-M1SP1, siC5b1-M2SP1, siC5b1-M3SP1, siC5b2-M1SP1, siC5b2-M2SP1, siC5b2-M3SP1, siC5c1-M1P1, siC5c1-M2P1, siC5c1-M3P1, siC5c2-M1P1, siC5c2-M2P1, siC5c2-M3P1, siC5c1-M1SP1, siC5c1-M2SP1, siC5c1-M3SP1, siC5c2-M1SP1, siC5c2-M2SP1, siC5c2-M3SP1, siC5d1-M1P1, siC5d1-M2P1, siC5d1-M3P1, siC5d2-M1P1, siC5d2-M2P1, siC5d2-M3P1, siC5d1-M1SP1, siC5d1-M2SP1, siC5d1-M3SP1, siC5d2-M1SP1, siC5d2-M2SP1, siC5d2-M3SP1, siC5e1-M1P1, siC5e1-M2P1, siC5e1-M3P1, siC5e2-M1P1, siC5e2-M2P1, siC5e2-M3P1, siC5e1-M1SP1, siC5e1-M2SP1, siC5e1-M3SP1, siC5e2-M1SP1, siC5e2-M2SP1, siC5e2-M3SP1, siC5f1-M1P1, siC5f1-M2P1, siC5f1-M3P1, siC5f2-M1P1, siC5f2-M2P1, siC5f2-M3P1, siC5f1-M1SP1, siC5f1-M2SP1, siC5f1-M3SP1, siC5f2-M1SP1, siC5f2-M2SP1 или siC5f2-M3SP1.22. The siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-21, where the siRNA is any of siC5a1-M1P1, siC5a1-M2P1, siC5a1-M3P1, siC5a2-M1P1, siC5a2-M2P1, siC5a2-M3P1, siC5a1-M1SP1, siC5a1-M2SP1, siC5a1-M3SP1, siC5a2-M1SP1, siC5a2-M2SP1, siC5a2-M3SP1, siC5b1-M1P1, siC5b1-M2P1, siC5b1-M3P1, siC5b2-M1P1, siC5b2-M2P1, siC5b2-M3P1, siC5b1-M1SP1, siC5b1-M2SP1, si C5b1-M3SP1, siC5b2-M1SP1, siC5b2- M2SP1, siC5b2-M3SP1, siC5c1-M1P1, siC5c1-M2P1, siC5c1-M3P1, siC5c2-M1P1, siC5c2-M2P1, siC5c2-M3P1, siC5c1-M1SP1, siC5c1-M2SP1, siC5c1-M3 SP1, siC5c2-M1SP1, siC5c2-M2SP1, siC5c2-M3SP1, siC5d1-M1P1, siC5d1-M2P1, siC5d1-M3P1, siC5d2-M1P1, siC5d2-M2P1, siC5d2-M3P1, siC5d1-M1SP1, siC5d1-M2SP1, siC5d1-M3SP1, si C5d2-M1SP1, siC5d2-M2SP1, siC5d2- M3SP1, siC5e1-M1P1, siC5e1-M2P1, siC5e1-M3P1, siC5e2-M1P1, siC5e2-M2P1, siC5e2-M3P1, siC5e1-M1SP1, siC5e1-M2SP1, siC5e1-M3SP1, siC5e2-M1 SP1, siC5e2-M2SP1, siC5e2-M3SP1, siC5f1-M1P1, siC5f1-M2P1, siC5f1-M3P1, siC5f2-M1P1, siC5f2-M2P1, siC5f2-M3P1, siC5f1-M1SP1, siC5f1-M2SP1, siC5f1-M3SP1, siC5f2-M1SP1, si C5f2-M2SP1 or siC5f2-M3SP1.23. Применение конъюгата миРНК по любому из пп. 1-22 для производства лекарственного средства для лечения и/или предупреждения миастении гравис.23. The use of an siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-22 for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of myasthenia gravis.24. Способ лечения и/или предупреждения миастении гравис, включающий введение эффективного количества конъюгата миРНК по любому из пп. 1-22 субъекту, страдающему от миастении гравис.24. A method for the treatment and/or prevention of myasthenia gravis, including the introduction of an effective amount of the siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-22 to a subject suffering from myasthenia gravis.25. Способ ингибирования экспрессии гена C5 в гепатоците, включающий приведение эффективного количества конъюгата миРНК по любому из пп. 1-22 в контакт с указанным гепатоцитом.25. A method of inhibiting the expression of the C5 gene in a hepatocyte, including bringing an effective amount of the siRNA conjugate according to any one of paragraphs. 1-22 in contact with said hepatocyte.
RU2021134268A2019-05-242020-05-21Nucleic acid, pharmaceutical composition and conjugate, method of production and use
RU2816898C2
(en)
