RU2021128914A - Ингибиторы пути il-4/il-13 для повышенной эффективности при лечении злокачественных новообразований - Google Patents

Claims (72)

1. Способ лечения или ингибирования роста опухоли, включающий: (a) выбор индивидуума с опухолью; и (b) введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества ингибитора пути IL-4/IL-13 и терапевтически эффективного количества ингибитора белка программируемой гибели 1 (PD-1).

2. Способ по п.1, где опухоль включает колоректальный рак, рак яичников, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, злокачественное новообразование головного мозга, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак анального канала, рак матки, рак толстого кишечника, рак печени, рак поджелудочной железы, рак легких, рак эндометрия, злокачественное новообразование костной ткани, рак яичка, рак кожи, рак почки, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, рак слюнных желез, миелому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, лимфоплазмацитоидную лимфому, лимфому из клеток краевой зоны, лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, B-клеточные лимфомы, лимфогранулематоз, лимфому Беркитта, острый лимфобластный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз или B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз.

3. Способ по п.1 или 2, где опухоль включает зависящее от иммунитета типа 2 злокачественное новообразование.

4. Способ по п.3, где зависящее от иммунитета типа 2 злокачественное новообразование включает рак поджелудочной железы, рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников, злокачественное новообразование головного мозга, рак кожи, рак предстательной железы, рак почки, рак легких, лимфому Ходжкина или рак мочевого пузыря.

5. Способ по любому из пп.1-4, где опухоль включает рак поджелудочной железы.

6. Способ по любому из пп.1-4, где опухоль включает немелкоклеточный рак легких.

7. Способ по любому из пп.1-4, где опухоль включает плоскоклеточную карциному легких.

8. Способ по любому из пп.1-7, где опухоль является первичной, метастатической или рецидивирующей.

9. Способ по любому из пп.1-8, где индивидуума лечили с помощью предшествующего противоопухолевого терапевтического средства или способа терапии.

10. Способ по любому из пп.1-9, где индивидуума лечили ингибитором PD-1.

11. Способ по любому из пп.1-10, где опухоль является резистентной или неотвечающей на предшествующее лечение терапевтическим средством или способом терапии.

12. Способ по любому из пп.1-11, где у индивидуума наблюдают положительную регуляцию по меньшей мере одного цитокина.

13. Способ по п.12, где по меньшей мере один цитокин включает по меньшей мере один из IL-4 и IL-13.

14. Способ по любому из пп.1-13, где у индивидуума наблюдают повышенную продукцию по меньшей мере одного цитокина.

15. Способ по п.14, где по меньшей мере один цитокин включает IL-4.

16. Способ по любому из пп.1-15, где у индивидуума наблюдают повышенное содержание гиалуроновой кислоты (HA) в опухоли.

17. Способ по любому из пп.1-16, где ингибитор пути IL-4/IL-13 выбран из группы, состоящей из антитела против IL-4, антитела против IL-13, биспецифического антитела против IL-4/IL-13, ингибитора рецептора IL-4 (IL-4R), ловушки IL-4, ловушки IL-13 и антитела против IL-4R.

18. Способ по любому из пп.1-17, где ингибитор пути IL-4/IL-13 является антителом против IL-4.

19. Способ по любому из пп.1-17, где ингибитор пути IL-4/IL-13 является антителом против IL-13.

20. Способ по любому из пп.1-17, где ингибитор пути IL-4/IL-13 является биспецифическим антителом против IL-4/IL-13.

21. Способ по любому из пп.1-17, где ингибитор пути IL-4/IL-13 является ингибитором IL-4R.

22. Способ по любому из пп.1-17, где ингибитор пути IL-4/IL-13 является антителом против IL-4R.

23. способ по п.17 или 22, где антитело против IL-4R содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи (LCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

24. Способ по п.17 или 22, где антитело против IL-4R содержит HCVR, содержащую три определяющие комплементарность области (CDR) тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), и LCVR, содержащую три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где: HCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 и LCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

25. Способ по п.24, где HCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и LCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

26. Способ по любому из пп.17 и 22-25, где антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.

27. Способ по любому из пп.17 и 22-25, где антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где легкая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

28. Способ по любому из пп.17 и 22-25, где антитело против IL-4R содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

29. Способ по любому из пп.1-17 и 22-28, где ингибитор пути IL-4/IL-13 является дупилумабом или его биоэквивалентом.

30. Способ по любому из пп.1-17, где ингибитор пути IL-4/IL-13 выбран из группы, состоящей из дупилумаба, пасколизумаба, AMG317, MEDI2045, MEDI9314, тралокинумаба, лебрикизумаба, анрукинзумаба, дектрекумаба, GSK679586, MEDI7836, ромилкимаба, ловушки IL-4, ловушки IL-13, AER-003 и питракинры.

31. Способ по любому из пп.1-30, где ингибитор PD-1 выбран из антитела против PD-1, антитела против PD-L1 и антитела против PD-L2.

32. Способ по любому из пп.1-31, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1, содержащим HCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и LCVR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12.

33. Способ по п.32, где HCVR содержит три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), и LCVR содержит три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где: HCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13; HCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14; HCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; LCDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16; LCDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17; и LCDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18.

34. Способ по п.32 или 33, где антитело против PD-1 содержит пару последовательностей HCVR/LCVR SEQ ID NO: 11/12.

35. Способ по любому из пп.32-34, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.

36. Способ по любому из пп.32-34, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где легкая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.

37. Способ по любому из пп.32-34, где антитело против PD-1 содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и легкая цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.

38. Способ по любому из пп.1-37, где ингибитор PD-1 является цемиплимабом или биоэквивалентом.

39. Способ по любому из пп.1-31, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1, выбранным из группы, состоящей из цемиплимаба, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0608, BI 754091, PF-06801591, синтилимаба, AGEN2034, спартализумаба, камрелизумаба, JNJ-63723283 и MCLA-134.

40. Способ по любому из пп.1-31, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-L1, выбранным из группы, состоящей из H1H8314N, авелумаба, атезолизумаба, дурвалумаба, MDX-1105, LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035 и CK-301.

41. Способ по любому из пп.1-40, где одну или более доз ингибитора пути IL-4/IL-13 вводят в комбинации с одной или более дозами антитела против PD-1.

42. Способ по п.41, где по меньшей мере одна доза ингибитора пути IL-4/IL-13 содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы тела индивидуума.

43. Способ по п.41, где по меньшей мере одна доза ингибитора пути IL-4/IL-13 содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 мг ингибитора.

44. Способ по любому из пп.41-43, где каждую дозу ингибитора пути IL-4/IL-13 вводят через 0,5-12 недель после непосредственно предшествующей дозы.

45. Способ по любому из пп.41-44, где по меньшей мере одна доза ингибитора PD-1 содержит от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг массы тела индивидуума.

46. Способ по любому из пп.41-44, где по меньшей мере одна доза ингибитора PD-1 содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 500 мг ингибитора.

47. Способ по п.45 или 46, где каждую дозу ингибитора PD-1 вводят через 0,5-12 недель после непосредственно предшествующей дозы.

48. Способ по любому из пп.1-47, где ингибитор пути IL-4/IL-13 вводят одновременно с ингибитором PD-1.

49. Способ по любому из пп.1-47, где ингибитор пути IL-4/IL-13 вводят перед ингибитором PD-1.

50. Способ по любому из пп.1-47, где ингибитор пути IL-4/IL-13 вводят после ингибитора PD-1.

51. Способ по любому из пп.1-50, где способ способствует регрессированию опухоли, задерживает рост опухоли, снижает количество опухолевых клеток, снижает опухолевую нагрузку и/или предотвращает рецидивирование опухоли у пациента.

52. Способ по любому из пп.1-51, где способ способствует на по меньшей мере приблизительно 10% большему регрессированию опухоли у подвергнутого лечению индивидуума по сравнению с неподвергнутым лечению индивидуумом или индивидуумом, которого лечили любым ингибитором в качестве монотерапии.

53. Способ по любому из пп.1-51, где способ приводит к по меньшей мере 30%-ному или большему снижению опухолевых клеток или размера опухоли по сравнению с неподвергнутым лечению индивидуумом или индивидуумом, которого лечили любым ингибитором в качестве монотерапии.

54. Способ по любому из пп.1-53, дополнительно включающий использование по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства или способа терапии.

55. Способ по п.54, где дополнительное терапевтическое средство или способ терапии включает химиотерапию, циклофосфамид, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, противоопухолевую вакцину, ингибитор LAG3, ингибитор CTLA-4, агонист GITR, ингибитор TIM3, ингибитор BTLA, ингибитор TIGIT, ингибитор CD38, ингибитор CD47, ингибитор IDO, антагонист VEGF, ингибитор Ang2, ингибитор TGFβ, ингибитор EGFR, ингибитор VISTA, агонист CD40, ингибитор CSF1R, ингибитор CCR2, ингибитор CXCR4, ингибитор CXCR2, ингибитор CCR4, ингибитор CXCL12, активатор CD28, агонист костимуляторного рецептора, антитело против опухолеспецифического антигена, биспецифическое антитело против CD3/против CD20, ГМ-КСФ, цитотоксин, химиотерапевтическое средство, онколитический вирус, ингибитор IL-6R, ингибитор IL-10, цитокин, ADC, T-клетки с химерным антигенным рецептором, противовоспалительный лекарственное средство, НПВС и/или пищевую добавку.

56. Фармацевтическая система доставки, содержащая: (a) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор пути IL-4/IL-13 и фармацевтически приемлемый носитель; и (b) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор белка программируемой гибели 1 (PD-1); и фармацевтически приемлемый носитель.

57. Фармацевтическая система доставки по п.56, где фармацевтические композиции (a) и (b) отделены друг от друга.

58. Фармацевтическая система доставки по п.56 или 57, где фармацевтическая композиция (a) содержит одну или более доз ингибитора пути IL-4/IL-13.

59. Фармацевтическая система доставки по п.58, где по меньшей мере одна доза содержит приблизительно 5-1000 мг ингибитора пути IL-4/IL-13.

60. Фармацевтическая система доставки по любому из пп.56-59, где фармацевтическая композиция (b) содержит одну или более доз ингибитора PD-1.

61. Фармацевтическая система доставки по п.60, где по меньшей мере одна доза содержит приблизительно 5-500 мг ингибитора PD-1.

62. Фармацевтическая система доставки по любому из пп.56-61, где ингибитор пути IL-4/IL-13 выбран из группы, состоящей из антитела против IL-4, антитела против IL-13, биспецифического антитела против IL-4/IL-13, ингибитора рецептора IL-4 (IL-4R), ловушки IL-4, ловушки IL-13 и антитела против IL-4R.

63. Фармацевтическая система доставки по п.62, где ингибитор пути IL-4/IL-13 выбран из группы, состоящей из дупилумаба, пасколизумаба, AMG317, MEDI2045, MEDI9314, тралокинумаб, лебрикизумаба, анрукинзумаба, дектрекумаба, GSK679586, MEDI7836, ромилкимаба, ловушки IL-4, ловушки IL-13, AER-003 и питракинры.

64. Фармацевтическая система доставки по любому из пп.56-63, где ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из антитела против PD-1, антитела против PD-L1 и антитела против PD-L2.

65. Фармацевтическая система доставки по любому из пп.56-64, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-1, выбранным из группы, состоящей из цемиплимаба, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0608, BI 754091, PF-06801591, синтилимаба, AGEN2034, спартализумаба, камрелизумаба, JNJ-63723283 и MCLA-134.

66. Фармацевтическая система доставки по любому из пп.56-64, где ингибитор PD-1 является антителом против PD-L1, выбранным из группы, состоящей из H1H8314N, авелумаба, атезолизумаба, дурвалумаба, MDX-1105, LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035 и CK-301.

67. Фармацевтическая система доставки по любому из пп.56-66, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из циклофосфамида, противоопухолевой вакцины, ингибитора LAG3, ингибитора CTLA-4, агониста GITR, ингибитора TIM3, ингибитора BTLA, ингибитора TIGIT, ингибитора CD38, ингибитора CD47, ингибитора IDO, антагониста VEGF, ингибитора Ang2, ингибитора TGFβ, ингибитора EGFR, ингибитора VISTA, активатора CD28, агониста CD40, ингибитора CSF1R, ингибитора CCR2, ингибитора CXCR4, ингибитора CXCR2, ингибитора CCR4, ингибитора CXCL12, агониста костимуляторного рецептора, антитела против опухолеспецифического антигена, биспецифического антитела против CD3/против CD20, ГМ-КСФ, цитотоксина, химиотерапевтического средства, ингибитора IL-6R, ингибитора IL-10, онколитического вируса, цитокина, ADC, T-клеток с химерным антигенным рецептором, противовоспалительного лекарственного средства, НПВС и пищевой добавки.

68. Фармацевтическая система доставки по любому из пп.56-67 для применения в лечении или ингибировании роста опухоли.

69. Фармацевтическая система доставки по п.68, где опухоль включает зависящее от иммунитета типа 2 злокачественное новообразование.

70. Набор, содержащий фармацевтическую систему доставки по любому из пп.56-69 и письменные инструкции по использованию ингибитора пути IL-4/IL-13 в комбинации с ингибитором PD-1, для лечения или ингибирования роста опухоли.

71. Ингибитор пути IL-4/IL-13 для применения в способе лечения или ингибирования роста опухоли в комбинации с ингибитором белка программируемой гибели 1 (PD-1), включающем введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества каждого ингибитора.

72. Ингибитор белка программируемой гибели 1 (PD-1) для применения в способе лечения или ингибирования роста опухоли в комбинации с ингибитором пути IL-4/IL-13, включающем введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества каждого ингибитора.