RU2021111591A - Кристаллические твердые формы n-(1-((2-(диметиламино)этил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-метил-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2h-пиран-2-ил)бензил)фенил)бутанамида и способы их синтеза - Google Patents
Кристаллические твердые формы n-(1-((2-(диметиламино)этил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-метил-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2h-пиран-2-ил)бензил)фенил)бутанамида и способы их синтеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021111591A RU2021111591A RU2021111591A RU2021111591A RU2021111591A RU 2021111591 A RU2021111591 A RU 2021111591A RU 2021111591 A RU2021111591 A RU 2021111591A RU 2021111591 A RU2021111591 A RU 2021111591A RU 2021111591 A RU2021111591 A RU 2021111591A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- pyran
- tetrahydro
- formula
- Prior art date
Links
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N Butyramide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 46
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 12
- -1 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate Chemical compound 0.000 claims 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 6
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 claims 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 2
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 claims 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 claims 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- CMCFCEPFLYRSQG-UHFFFAOYSA-N 5-diphenylphosphanylpentan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMCFCEPFLYRSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRVAMHDBEDQFOR-UHFFFAOYSA-N CN(CCNC(C(C)(C)NC(CCCC1=CC=C(C=C1)COC1OCCCC1)=O)=O)C Chemical compound CN(CCNC(C(C)(C)NC(CCCC1=CC=C(C=C1)COC1OCCCC1)=O)=O)C CRVAMHDBEDQFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- DTXOOYVEAZDMLE-IKQSSVLVSA-N ClC=1C=C(C=CC=1C)[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](C(O1)O)O)O)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C)[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](C(O1)O)O)O)O DTXOOYVEAZDMLE-IKQSSVLVSA-N 0.000 claims 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- BNPZTRDIESRGTC-IXYVTWBDSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methyl-2-[4-[4-[[2-methyl-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]phenyl]methyl]phenyl]butanoylamino]propanamide Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O[C@H]1C1=CC=C(C)C(CC=2C=CC(CCCC(=O)NC(C)(C)C(=O)NCCN(C)C)=CC=2)=C1 BNPZTRDIESRGTC-IXYVTWBDSA-N 0.000 claims 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 claims 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical group [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- PWEGVZDXTQLFLQ-UHFFFAOYSA-N dioxidoboron Chemical compound [O-][B][O-] PWEGVZDXTQLFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Claims (78)
1. Кристаллическая форма N-(1-((2-(диметиламино)этил)-амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-метил-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензил)фенил)бутанамид-L-пролин:
2. Кристаллическая форма по п. 1, обладающая температурой плавления, равной 147±5,0°C.
3. Кристаллическая форма по п. 2, обладающая порошковой рентгенограммой, содержащей пики при одном или большем количестве следующих значений: 4,5, 5,3, 10,5, 12,1, 17,1, 18,8, 19,3, 22,3, 26,1 и 26,2±0,5 градуса 2θ.
4. Кристаллическая форма по п. 1, обладающая температурой плавления, равной 150±5,0°C.
5. Кристаллическая форма по п. 4, обладающая порошковой рентгенограммой, содержащей пики при одном или большем количестве следующих значений: 4,2, 7,5, 8,3, 10,9, 12,5, 14,7, 16,6, 17,7, 19,8 и 20,6±0,5 градуса 2θ.
6. Способ получения N-(1-((2-(диметиламино)этил)-амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-метил-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензил)фенил)бутанамида:
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или совместного кристалла, способ включает:
получение смеси путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии палладиевого катализатора и основания:
где Q означает отщепляющуюся группу; R1 и R2 означают C1-5 алкил, или R1 и R2 связаны друг с другом и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклический боронат; и каждый R3 означает защитную группу;
(ii) выделение из смеси соединения формулы (IV):
и
(iii) удаление защитной группы соединения формулы (IV).
7. Способ по п. 6, где Q означает галоген, трифлат, фосфат, ацетат, карбонат или азотсодержащую отщепляющуюся группу.
8. Способ по п. 7, где Q означает метилкарбонат.
9. Способ по п. 8, где каждый R3 означает ацетильную, бензильную или бензоильную группу.
10. Способ по п. 9, где каждый R3 означает ацетильную группу.
11. Способ по любому из пп. 6-10, где основанием является KOAc или K2CO3.
12. Способ по любому из пп. 6-10, где палладиевым катализатором является предварительно полученный или полученный in situ из палладиевого предкатализатора и фосфиновых лигандов.
13. Способ по п. 12, где палладиевым предкатализатором является [Pd(аллил)Cl]2 или Pd(OAc)2.
14. Способ по п. 12, где фосфеновым лигандом является 1,4-бис(дифенилфосфино)пентан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos) или бис[(2-дифенилфосфино)фениловый] эфир.
15. Способ по п. 14, где основанием является K2CO3 и палладиевый катализатор получают из [Pd(аллил)Cl]2 и 1,4-бис(дифенилфосфино)бутана.
16. Способ по п. 14, где основанием является K2CO3 и палладиевый катализатор получают из Pd(OAc)2 и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена.
17. Способ по любому из пп. 6-16, где R3 означает ацетил.
18. Способ по п. 17, где из соединения формулы (IV) удаляют защитную группу путем его взаимодействия с основанием и спиртом или водой.
19. Способ по п. 18, где основанием является метоксид натрия и спиртом является этанол.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (IV), из которого удалена защитная группа, с L-пролином при условиях, достаточных для получения совместного кристалла N-(1-((2-(диметиламино)этил)-амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-метил-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензил)фенил)бутанамид-L-пролина.
21. Способ по любому из пп. 6-20, где соединение формулы (II)
получают путем:
взаимодействия соединения формулы 11 с соединением 8 при условиях, достаточных для получения соединения формулы 9:
где R4 означает силильную защитную группу или тетрагидропиранильную группу;
(ii) удаления защитной группы соединения формулы 9 с получением соединения 9b; и
(iii) взаимодействия соединения 9b с Q-Cl или Q-OMe в присутствии основания при условиях, достаточных для получения соединения формулы (II).
22. Способ по любому из пп. 6-20, где соединением формулы (III) является (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат:
23. Способ по п. 22, где соединение формулы (III) получают борилированием (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-хлор-4-метилфенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата:
24. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые инертные наполнители и кристаллическую форму N-(1-((2-(диметиламино)этил)-амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-метил-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензил)фенил)бутанамид-L-пролина.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, где кристаллическая форма обладает температурой плавления, равной 147±5,0°C.
26. Фармацевтическая композиция по п. 24, где кристаллическая форма обладает температурой плавления, равной 150±5,0°C.
27. Способ лечения, предупреждения или ведения метаболического заболевания или нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, предупреждении или ведении терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического N-(1-((2-(диметиламино)этил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-метил-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензил)фенил)бутанамид-L-пролина.
28. Способ по п. 27, где метаболическим заболеванием или нарушением является диабет.
29. Соединение, где соединение представляет собой N-(1-((2-(диметиламино)этил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)фенил)бутанамид:
30. Соединение по п. 29, которое обладает температурой плавления, равной 88±5,0°C.
31. Соединение, где соединение представляет собой N-(1-((2-(диметиламино)этил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(гидроксиметил)фенил)бутанамид:
32. Соединение по п. 31, которое обладает температурой плавления, равной 92±5,0°C.
33. Соединение, где соединение представляет собой 4-(4-((1-((2-(диметиламино)этил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)-4-оксобутил)бензилметилкарбонат:
34. Соединение по п. 33, которое обладает температурой плавления, равной 92±5,0°C.
35. Соединение, где соединение представляет собой (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат:
36. Соединение по п. 35, которое обладает температурой плавления, равной 149±5,0°C.
37. Соединение, где соединение представляет собой (3-хлор-4-метилфенил)((3αS,5R,6S,6αS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метанон:
38. Соединение, где соединение представляет собой (3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(3-хлор-4-метилфенил)(гидрокси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ол:
39. Соединение по п. 38, которое обладает температурой плавления, равной 153±5,0°C.
40. Соединение, где соединение представляет собой (3S,4R,5R,6S)-6-(3-хлор-4-метилфенил)тетрагидро-2H-пиран-2,3,4,5-тетраол:
41. Соединение, где соединение представляет собой (2R,3S,4R,5S,6S)-6-(3-хлор-4-метилфенил)тетрагидро-2H-пиран-2,3,4,5-тетраилтетраацетат:
42. Соединение по п. 41, которое обладает температурой плавления, равной 181±5,0°C.
43. Соединение, где соединение представляет собой (2R,3S,4R,5S,6S)-2-(карбамимидоилтио)-6-(3-хлор-4-метилфенил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат:
44. Соединение, где соединение представляет собой (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-хлор-4-метилфенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат:
45. Соединение по п. 44, которое обладает температурой плавления, равной 170±5,0°C.
46. Соединение, где соединение представляет собой (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1-((2-(диметиламино)этил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)-4-оксобутил)бензил)-4-метилфенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат:
47. Соединение по п. 46, которое обладает температурой плавления, равной 143±5,0°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/736,871 | 2018-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021111591A true RU2021111591A (ru) | 2022-10-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101687039B1 (ko) | 2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제 | |
| EP2594563B1 (en) | 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors | |
| KR101170715B1 (ko) | 축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그의약용도 | |
| JP5388854B2 (ja) | ５−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法 | |
| JP6105489B2 (ja) | アリールグルコシド化合物、その調製方法及び使用 | |
| EP2550965B1 (en) | Ceramide derivatives for treating polycystic kidney disease | |
| RU2005109913A (ru) | Азабициклоалкильные эфиры и их применение в качестве агонистов альфа7-nachr | |
| TW200413401A (en) | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof | |
| RU2001118466A (ru) | Арил- и гетероциклилзамещенные пиримидиновые производные в качестве антикоагулянтов | |
| EA028622B1 (ru) | Ингибиторы протеасом | |
| CN102112483A (zh) | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇的固体形式及其使用方法 | |
| RU2007124681A (ru) | Производные тетрагидропирана в качестве противодиабетических средств | |
| WO2010014554A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease | |
| WO2009073683A2 (en) | Methods of treating copd | |
| RU2021111591A (ru) | Кристаллические твердые формы n-(1-((2-(диметиламино)этил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-метил-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2h-пиран-2-ил)бензил)фенил)бутанамида и способы их синтеза | |
| JPWO2020068661A5 (ru) | ||
| CA2460696A1 (en) | Use of substituted aminomethyl chromans for the treatment of extrapyramidal movement disorders | |
| RU2005124286A (ru) | Производное олигосахаридов | |
| RU2020143342A (ru) | Соединения с-маннозида, применимые для лечения инфекций мочевыводящих путей |