RU2021104263A - АНТИТЕЛО, НАПРАВЛЕННОЕ ПРОТИВ ФАКТОРА СЛИПАНИЯ А (ClfA) S. aureus - Google Patents

АНТИТЕЛО, НАПРАВЛЕННОЕ ПРОТИВ ФАКТОРА СЛИПАНИЯ А (ClfA) S. aureus Download PDF

Info

Publication number
RU2021104263A
RU2021104263A RU2021104263A RU2021104263A RU2021104263A RU 2021104263 A RU2021104263 A RU 2021104263A RU 2021104263 A RU2021104263 A RU 2021104263A RU 2021104263 A RU2021104263 A RU 2021104263A RU 2021104263 A RU2021104263 A RU 2021104263A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibody
antigen
binding fragment
seq
amino acid
Prior art date
Application number
RU2021104263A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2818805C2 (ru
Inventor
Кристин ТКАЧИК
Брет СЕЛЛМАН
Мартин БОРРОК III
Давиде Корти
Андреа МИНОЛА
Original Assignee
МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи
Хумабс Биомед Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи, Хумабс Биомед Са filed Critical МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи
Publication of RU2021104263A publication Critical patent/RU2021104263A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2818805C2 publication Critical patent/RU2818805C2/ru

Links

Claims (73)

1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком, представляющим собой фактор слипания A (ClfA) Staphylococcus aureus (S. aureus), где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат определяющую комплементарность область (CDR) 1 вариабельной области тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3, CDR1 вариабельной области легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6, и где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат константный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность CSYHLC (SEQ ID NO: 21).
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 или 2, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком ClfA S. aureus, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат (1) VH, (2) VL и (3) константный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность CSYHLC (SEQ ID NO: 21), где VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком ClfA S. aureus, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат (1) VH, (2) VL и (3) константный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность CSYHLC (SEQ ID NO: 21), где VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком ClfA S. aureus, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат CDR1 VH, CDR2 VH, CDR3 VH, CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL SAR114.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 6, где CDR представляют собой CDR, определенные по Kabat, CDR, определенные по Chothia, или CDR, определенные по AbM.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 6 или 7, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат константный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность CSYHLC (SEQ ID NO: 21).
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-8, где указанный константный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность MHEACSYHLCQKSLSLS (SEQ ID NO: 23).
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-9, где указанный константный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-10, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.
13. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-13, где значения IC50 для ClfA001, ClfA002 и ClfA004 в анализе ингибирования связывания с фибриногеном находятся в пределах 2 мкг/мл друг от друга.
14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-13, где все из значений IC50 для ClfA001, ClfA002 и ClfA004 в анализе ингибирования связывания с фибриногеном находятся в диапазоне от 1 мкг/мл до 5 мкг/мл.
15. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14, где все из значений аффинности связывания (KD) для ClfA001, ClfA002 и ClfA004 находятся в диапазоне от 200 до 350 пМ.
16. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-15, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент имеют чистоту мономера, которая снижается не более чем на 5% после воздействия на антитело или антигенсвязывающий фрагмент типичным белым светом при 2 клк/ч. при 23°C в течение 14 дней.
17. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-16, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат мутацию, которая увеличивает время полужизни по сравнению с таким же антителом без мутации у мышей с человеческим FcRn.
18. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-16, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат мутацию, которая увеличивает время полужизни по сравнению с таким же антителом без мутации, и где мутация не ингибирует активность OPK по сравнению с таким же антителом или антигенсвязывающим фрагментом без мутации.
19. Биспецифическое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком ClfA S. aureus и специфически связывается с белком альфа-токсина (AT) S. aureus, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6.
20. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 19, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13.
21. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 19 или 20, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14.
22. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 19-21, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12.
23. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 19-22, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15.
24. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 19-23, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.
25. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком ClfA S. aureus, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат CDR1 VH, CDR2 VH, CDR3 VH, CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL SAR72, SAR80, SAR113, SAR132, SAR352, SAR372, SAR510, SAR547, SAS1, SAS19 или SAS203.
26. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 25, где CDR представляют собой CDR, определенные по Kabat, CDR, определенные по Chothia, или CDR, определенные по AbM.
27. Антитело по п. 25 или 26, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи, предусматривающие аминокислотные последовательности, представленные под (а) SEQ ID NO: 17 и 18 соответственно, (b) SEQ ID NO: 30 и 31 соответственно, (c) SEQ ID NO: 32 и 33 соответственно, (d) SEQ ID NO: 34 и 35 соответственно, (e) SEQ ID NO: 36 и 37 соответственно, (f) SEQ ID NO: 38 и 39 соответственно, (g) SEQ ID NO: 40 и 41 соответственно, (h) SEQ ID NO: 42 и 43 соответственно, (i) SEQ ID NO: 44 и 45 соответственно, (j) SEQ ID NO: 46 и 47 соответственно или (k) SEQ ID NO: 48 и 49 соответственно.
28. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком ClfA S. aureus, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат VH и VL, где VH содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 17, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 или 48.
29. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком ClfA S. aureus, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат VH и VL, где VL содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 18, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47 или 49.
30. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 6-7 и пп. 12-29, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область тяжелой цепи.
31. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 30, где константная область тяжелой цепи выбрана из группы, состоящей из константных областей тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2.
32. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 31, где константная область тяжелой цепи представляет собой константную область человеческого IgG1.
33. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 30, где константная область тяжелой цепи содержит мутацию N3, N3E или N3F.
34. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-5, пп. 8-10 или 30, где константная область тяжелой цепи содержит мутацию YTE.
35. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11 и пп. 13-34, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область легкой цепи.
36. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 35, где константная область легкой цепи выбрана из группы, состоящей из константных областей легкой цепи человеческого иммуноглобулина IgGκ и IgGλ.
37. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 36, где константная область легкой цепи представляет собой константную область легкой цепи человеческого IgGκ.
38. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-37, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой моноклональное антитело или антигенсвязывающий фрагмент.
39. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-38, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой полноразмерное антитело.
40. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-38, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой антигенсвязывающий фрагмент.
41. Антигенсвязывающий фрагмент по п. 40, где антигенсвязывающий фрагмент включает Fab, Fab', F(ab')2, одноцепочечный Fv (scFv), связанный дисульфидной связью Fv, интратело, IgGΔCH2, минитело, F(ab')3, тетратело, триатело, диатело, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 или scFv-Fc.
42. Антитело, которое специфически связывается с белком ClfA S. aureus, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 50, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 26.
43. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-42, дополнительно содержащие детектируемую метку.
44. Композиция, содержащая моноклональное антитело по любому из пп. 1-43 и фармацевтически приемлемый носитель.
45. Композиция, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-18 и пп. 25-43 и антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком альфа-токсина (AT) S. aureus, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
46. Композиция по п. 45, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12.
47. Композиция по п. 45 или 46, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15.
48. Композиция по любому из пп. 45-47, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.
49. Композиция по любому из пп. 45-48, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27.
50. Композиция по любому из пп. 45-49, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28.
51. Способ лечения или предупреждения инфекции, вызываемой Staphylococcus aureus (S. aureus), у субъекта, включающий введение субъекту антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-43 или композиции по любому из пп. 44-50.
52. Способ лечения или предупреждения инфекции, вызываемой Staphylococcus aureus (S. aureus), у субъекта, включающий введение субъекту антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-18 и пп. 25-43 и антитела или антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с альфа-токсином (AT) S. aureus.
53. Способ по п. 52, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12.
54. Способ по п. 52 или 53, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15.
55. Способ по любому из пп. 52-54, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.
56. Способ по любому из пп. 52-55, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27.
57. Способ по любому из пп. 52-56, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28.
58. Способ по любому из пп. 52-57, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-18 и пп. 25-43 и антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, вводят одновременно.
59. Способ по любому из пп. 52-57, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-18 и пп. 25-43 и антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с белком AT S. aureus, вводят последовательно.
60. Способ по любому из пп. 51-59, где лечение или предупреждение инфекции, вызываемой S. aureus, у субъекта включает подавление сепсиса, связанного со S. aureus, ингибирование агглютинации S. aureus, подавление образования тромбоэмболических поражений, нейтрализацию токсинов, индуцирование опсонофагоцитоза, ингибирование связывания фибриногена со S. aureus, ингибирование агглютинации S. aureus или любую комбинацию из вышеуказанного.
61. Способ по любому из пп. 51-60, где у субъекта имеется диабет.
62. Способ по любому из пп. 51-61, где субъектом является человек.
63. Выделенный полинуклеотид, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую VH или тяжелую цепь антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-18 и пп. 25-42.
64. Полинуклеотид по п. 63, где молекула нуклеиновой кислоты кодирует VH под SEQ ID NO: 13 или тяжелую цепь под SEQ ID NO: 25, 50 или 52.
65. Выделенный полинуклеотид, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую VL или легкую цепь антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-18 и пп. 25-42.
66. Полинуклеотид по п. 65, где молекула нуклеиновой кислоты кодирует VL под SEQ ID NO: 14 или легкую цепь под SEQ ID NO: 26.
67. Выделенный полинуклеотид, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую (i) VH или тяжелую цепь антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-18 и пп. 25-42 и (ii) VL или легкую цепь антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-18 и пп. 25-42.
68. Выделенный вектор, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 63-67.
69. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 63-67, вектор по п. 68 или первый вектор, содержащий полинуклеотид по п. 63 или 64, и второй вектор, содержащий полинуклеотид по п. 65 или 66.
70. Клетка-хозяин по п. 69, где клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клеток CHO, NS0, PER-C6, HEK-293 и HeLa.
71. Клетка-хозяин по п. 69 или 70, где клетка-хозяин является выделенной.
72. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование клетки-хозяина по любому из пп. 69-71 с обеспечением продуцирования антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
73. Способ обнаружения S. aureus или ClfA S. aureus в образце, включающий приведение указанного образца в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 1-43.
RU2021104263A 2018-07-24 2019-07-24 АНТИТЕЛО, НАПРАВЛЕННОЕ ПРОТИВ ФАКТОРА СЛИПАНИЯ А (ClfA) S. aureus RU2818805C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/702,762 2018-07-24

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2024111761A Division RU2024111761A (ru) 2018-07-24 2019-07-24 АНТИТЕЛО, НАПРАВЛЕННОЕ ПРОТИВ ФАКТОРА СЛИПАНИЯ А (ClfA) S. AUREUS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021104263A true RU2021104263A (ru) 2022-08-24
RU2818805C2 RU2818805C2 (ru) 2024-05-06

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012328921B2 (en) Immunobinders directed against TNF
JP2020508655A5 (ru)
RU2014151788A (ru) Молекула, специфически связывающаяся с rsv
JP2019527553A5 (ru)
RU2016137110A (ru) Антитела к компоненту комплемента с5
RU2019121086A (ru) Иммунотерапия с применением антител, связывающих лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (PD-L1)
HRP20120701T1 (hr) Humana monoklonska protutijela protiv fukozil-gm1 i postupci za uporabu antifukozil-gm1
RU2010100638A (ru) Композиции и способы лечения, направленные против cd20
SI2796466T1 (en) Molecules of Humanized Specifics Specifiable for IL-31
JP2011509245A5 (ru)
HRP20210892T1 (hr) Terapijska uporaba specifičnog liganda u bolestima povezanim s msrv
JP2012525829A5 (ru)
JP2020514277A5 (ru)
ES2551871T3 (es) Genotecas combinatorias de anticuerpos de roedor
TW201829467A (zh) 抗cd3抗體及含有該抗體的分子
JP2020513759A5 (ru)
CN109721656B (zh) 靶向rankl的治疗性抗体
RU2019121106A (ru) Иммунотерапия с применением антител, связывающих белок 1 программируемой смерти клеток (pd-1)
JP2018522888A5 (ru)
KR20180014714A (ko) 골 형태형성 단백질 9 (bmp9)를 표적화하는 항체 및 그에 대한 방법
RU2019135404A (ru) Антитела для лечения инфекции гепатитом в и связанных с ней заболеваний
RU2018129180A (ru) Тромбиновое антитело, антиген-связывающий фрагмент и их фармацевтическое применение
JP2018531625A5 (ru)
HRP20120975T1 (hr) Terapeutska upotreba anti-cs1 antitijela
RU2021104263A (ru) АНТИТЕЛО, НАПРАВЛЕННОЕ ПРОТИВ ФАКТОРА СЛИПАНИЯ А (ClfA) S. aureus