RU2021101605A - Боратное производное азетидина - Google Patents

Боратное производное азетидина Download PDF

Info

Publication number
RU2021101605A
RU2021101605A RU2021101605A RU2021101605A RU2021101605A RU 2021101605 A RU2021101605 A RU 2021101605A RU 2021101605 A RU2021101605 A RU 2021101605A RU 2021101605 A RU2021101605 A RU 2021101605A RU 2021101605 A RU2021101605 A RU 2021101605A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
tautomer
Prior art date
Application number
RU2021101605A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2802287C2 (ru
Inventor
Цзянь Сюн
Чэн СЕ
Сюнбинь Сюй
Кевин С ЧЭНЬ
Цзянь Ли
Шухуэй Чэнь
Аймин Чжан
Сицюань ЧЖАН
Синь ТЯНЬ
Original Assignee
Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. filed Critical Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Publication of RU2021101605A publication Critical patent/RU2021101605A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2802287C2 publication Critical patent/RU2802287C2/ru

Links

Claims (47)

1. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер,
Figure 00000001
,
где кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила и 5-10-членного гетероарила;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, NH2, C1-6алкила и C1-6гетероалкила, где C1-6алкил или C1-6гетероалкил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH и NH2;
n выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-6алкила;
R4 выбран из C1-6алкила;
R5 выбран из группы, состоящей из H и C1-3алкила;
кольцо D выбрано из 5-10-членного гетероциклила, где 5-10-членный гетероциклил замещен по меньшей мере одним =O;
каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, NH2, COOH, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C1-6гетероарила, C6-10арила и 5-10-членного гетероарила, где C1-6алкил, C3-6циклоалкил, C1-6гетероалкил, C6-10арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из COOH, галогена, OH, NH2 и SH; и
m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по п. 1, где кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где 5-6-членный гетероарил содержит по меньшей мере один атом кольца, выбранный из группы, состоящей из азота и серы; предпочтительно кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридинила и тиазолила; и более предпочтительно кольцо A представляет собой фенил.
3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по п. 1 или 2, где каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, NH2, C1-3алкила и C1-3алкокси, где C1-3алкил или C1-3алкокси необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH или NH2; предпочтительно каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного одним или более галогенами; более предпочтительно каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, CN; C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; еще более предпочтительно каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, CN и трифторметила; и наиболее предпочтительно каждый R1 независимо выбран из фтора.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-3, где n выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2; предпочтительно n выбран из группы, состоящей из 1 и 2; и более предпочтительно n равняется 2.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-4, где структурное звено
Figure 00000002
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000003
,
Figure 00000004
и
Figure 00000005
; предпочтительно структурное звено
Figure 00000002
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
и
Figure 00000009
; и более предпочтительно структурное звено
Figure 00000002
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
и
Figure 00000014
.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-5, где каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-3алкила; и предпочтительно каждый из R2 и R3 независимо выбран из H.
7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-6, где R4 выбран из C3-5алкила; предпочтительно R4 выбран из C4алкила; и более предпочтительно R4 представляет собой изобутил.
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-7, где R5 выбран из группы, состоящей из H и метила; и предпочтительно R5 представляет собой H.
9. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-8, где кольцо D выбрано из 5-10-членного гетероциклила, где 5-10-членный гетероциклил замещен одним =O; предпочтительно кольцо D выбрано из 5-10-членного гетероциклила, где кольцо D представляет собой
Figure 00000015
; более предпочтительно кольцо D выбрано из 5-10-членного гетероциклила, где кольцо D представляет собой
Figure 00000015
, и гетероатомы в атомах кольца 5-10-членного гетероциклила включают только бор и кислород; еще более предпочтительно кольцо D выбрано из группы, состоящей из 5-членного гетероциклила, 6-членного гетероциклила и 10-членного гетероциклила, где кольцо D представляет собой
Figure 00000015
, и гетероатомы в атомах кольца 5-членного гетероциклила, 6-членного гетероциклила или 10-членного гетероциклила включают только бор и кислород; и наиболее предпочтительно кольцо D выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000016
,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
.
10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-9, где m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3; предпочтительно m выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2; и более предпочтительно m выбран из группы, состоящей из 0 и 1.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-10, где каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из OH, NH2, COOH и C1-6алкила, где C1-6алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из COOH, OH и NH2; предпочтительно каждый R6 независимо выбран из C1-4алкила, необязательно замещенного одним или более COOH; и более предпочтительно каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из метила, трет-бутила и карбоксиметила.
12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-11, где структурное звено
Figure 00000019
представляет собой
Figure 00000020
; предпочтительно структурное звено
Figure 00000021
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
и
Figure 00000025
; более предпочтительно структурное звено
Figure 00000021
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
и
Figure 00000031
; и еще более предпочтительно структурное звено
Figure 00000021
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000026
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000030
и
Figure 00000031
.
13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп. 1-12, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I-a), соединения формулы (II), соединения формулы (II-a), соединения формулы (III), соединения формулы (III-a), соединения формулы (IV) и соединения формулы (IV-a):
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
где X выбран из -C(Ra)2-, и Y выбран из -C(Rb)2-; или X выбран из =C(Rc)-, и Y выбран из =C(Rd)-, где каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более -COOH, или Ra и Rb соединены с образованием 3-6-членного кольца, или Rc и Rd соединены с образованием 3-6-членного кольца;
предпочтительно каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более -COOH, или Rc и Rd соединены с образованием 3-6-членного кольца;
более предпочтительно каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, или Ra и Rb соединены с образованием 3-6-членного кольца, или Rc и Rd соединены с образованием 3-6-членного кольца;
еще более предпочтительно каждый из Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, или Rc и Rd соединены с образованием 5-6-членного кольца;
еще более предпочтительно каждый из Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила, или Rc и Rd соединены с образованием фенила; и
наиболее предпочтительно Ra представляет собой метил, и Rb представляет собой водород, или Rc и Rd соединены с образованием фенила.
14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по п. 13, где структурное звено
Figure 00000042
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
и
Figure 00000029
; и предпочтительно структурное звено
Figure 00000042
выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000026
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
и
Figure 00000034
.
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по п. 1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
и
Figure 00000052
,
или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер.
16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по п. 1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
и
Figure 00000062
,
или его фармацевтически приемлемую соль, его таутомер или его геометрический изомер.
17. Кристалл соединения I-1, где на дифракционной рентгенограмме (XRD) с применением Cu-Kα-излучения кристалл характеризуется дифракционными пиками при следующих значениях 2θ: 6,00, 11,98, 17,88, 20,88 и 21,48; предпочтительно кристалл характеризуется дифракционными пиками при следующих значениях 2θ: 6,00, 8,90, 11,98, 17,88, 20,88, 21,48, 24,60 и 25,44; более предпочтительно кристалл характеризуется дифракционными пиками при следующих значениях 2θ: 6,00, 8,90, 11,98, 13,70, 16,50, 17,88, 20,88, 21,48, 24,60 и 25,44; и еще более предпочтительно кристалл характеризуется дифракционными пиками при следующих значениях 2θ: 6,00, 8,90, 11,98, 12,80, 13,70, 16,50, 17,88, 20,88, 21,48, 24,60, 25,44, 27,66, 28,94 и 30,25,
Figure 00000063
.
18. Кристалл соединения I-1, где кристалл характеризуется следующим: кристаллическая система: моноклинная система; пространственная группа: P 21; параметры ячейки: a=24,4220(5) Å, b=8,4507(2) Å, c=24,4590(5) Å, α=90°, β=107,683(1)°, γ=90°; Z=8,
Figure 00000064
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп.1-16, и/или кристалл соединения I-1 по п. 17 или 18.
20. Способ лечения множественной миеломы у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, его таутомера, его стереоизомера или его геометрического изомера по любому из пп. 1-16, кристалла соединения I-1 по п.17, или 18, или фармацевтической композиции по 19.
21. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер, его стереоизомер или его геометрический изомер по любому из пп.1-16, кристалл соединения I-1 по п.17, или 18, или фармацевтическая композиция по 19 для применения в предупреждении или лечении множественной миеломы.
RU2021101605A 2018-08-02 2019-08-02 Боратное производное азетидина RU2802287C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810872672.X 2018-08-02
CN201810989128.3 2018-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021101605A true RU2021101605A (ru) 2022-07-26
RU2802287C2 RU2802287C2 (ru) 2023-08-24

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019094345A5 (ru)
MX2022008066A (es) Compuestos triciclicos sustituidos.
CR20200588A (es) Compuestos novedosos
MX2021013472A (es) Moduladores de thr-? y metodos de uso de estos.
JP2016540742A5 (ru)
RU2488582C2 (ru) Бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение
EA202092169A1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОПРОПИОНАТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИИ SARS-CoV-2
JP2015531773A5 (ru)
RU2006112428A (ru) Производные 2-пиридона в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов и их применение
HRP20120066T1 (hr) Kalijeva sol inhibitora hiv integraze
JP2009541327A5 (ru)
RU2014151565A (ru) Способ получения n-[5-(3,5-дифторбензил)-1н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида
JP2016516699A5 (ru)
EA022420B1 (ru) Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
EA200500814A1 (ru) Производные пирролопиримидина
RU2006125630A (ru) Дифенилаэетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина
RU2007147344A (ru) Новые производные 2-азетидинона для лечения гиперлипидемических заболеваний
MX2019012336A (es) Compuestos inhibidores del transportador vesicular de monoaminas 2 (vmat2) y composiciones de los mismos.
JP2017538689A5 (ru)
RU2314292C2 (ru) Производные азетидина в качестве антагонистов ccr-3 рецептора
MX2023010125A (es) Inhibidores del sarcomero cardiaco.
JP2018536678A5 (ru)
RU2020115045A (ru) Азотсодержащее гетероарильное соединение и его фармацевтическое применение
RU2013120549A (ru) Новые кристаллические формы натриевой соли(4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино) пиридин-2-ил] фенил} циклогексил) уксусной кислоты
RU2021101605A (ru) Боратное производное азетидина