RU2021101393A - Ингибитор некроза клеток, способ его получения и применения - Google Patents
Ингибитор некроза клеток, способ его получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021101393A RU2021101393A RU2021101393A RU2021101393A RU2021101393A RU 2021101393 A RU2021101393 A RU 2021101393A RU 2021101393 A RU2021101393 A RU 2021101393A RU 2021101393 A RU2021101393 A RU 2021101393A RU 2021101393 A RU2021101393 A RU 2021101393A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- disease
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Claims (85)
1. Соединение Формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой O, S или CH2;
кольцо M имеет структуру 
, где кольцо A выбрано из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероциклила;
кольцо B выбрано из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-12-членного арила, замещенного или незамещенного 5-12-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 5-12-членного гетероциклила;
C выбрано из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (C3-C12) циклоалкила, замещенного или незамещенного 5-12-членного арила, замещенного или незамещенного 5-12-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 5-12-членного гетероциклила;
L выбрано из группы, состоящей из O, S, NH, N(CH3), замещенного или незамещенного C1-C6 алкилен-O-, замещенного или незамещенного C1-C6 алкилен-NH-, (замещенного или незамещенного C1-C6 алкилен)2-N-, замещенного или незамещенного C1-C6 алкилена, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенилена и замещенного или незамещенного C2-C6 алкенилен-O-;
R1 выбран из группы, состоящей из H и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из H, галогена, гидроксила, циано, окси, бензила, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C1-C6алкокси и C1-C6 aцила; и
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 1, 2 или 3;
где "замещенный" относится к замещению одного или более атомов водорода в группе заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, алкила, ацила, сульфонила, гидроксила, амино, бензила, окси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, нитро и алкилC(O)-.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой O или S.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо A представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный гетероарил или замещенный или незамещенный 5-членный гетероциклил.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо A представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил или замещенный или незамещенный 6-членный гетероциклил.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо B представляет собой замещенный или незамещенный 5-12-членный арил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где C представляет собой замещенный или незамещенный 5-12-членный арил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где L представляет собой O, NH или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилен.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой H.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 является заместителем в кольце M, выбранным из группы, состоящей из H, галогена, гидроксила, окси, бензила, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C1-C6алкокси и C1-C6 ацила.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где n равно 1 или 2.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет Формулу (Ia)
(Ia).
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет Формулу (Ib)
(Ib)
Где L представляет собой O или CH2;
Z представляет собой N или CH;
R3 выбран из галогена и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила; и
p равно 0, 1, 2 или 3.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12 или 13, где структурная группа, представленная формулой 
, выбрана из группы, состоящей из
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет Формулу (Ic)
(Ic)
где кольцо A представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил или замещенный или незамещенный 6-членный гетероциклил.
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет Формулу (Id)
(Id)
где кольцо A представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил или замещенный или незамещенный 6-членный гетероциклил;
L представляет собой O или CH2;
Z представляет собой N или CH;
R3 выбран из группы, состоящей из галогена и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила; и
p равно 0, 1, 2 или 3.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.15 или 16, где структурная группа, представленная формулой 
, выбрана из группы, состоящей из
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пунктов, где кольцо B является группой, выбранной из группы, состоящей из
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
20. Способ получения соединения по п.1
где R4 представляет собой -COOH или -COO-G+, где G+ является ионом щелочного металла;
когда R представляет собой H, способ включает: реакцию соединения Формулы (II) с соединением Формулы (III) в инертном растворителе в присутствии конденсирующего реагента и основания с получением соединения Формулы (I) по п.1; и
когда R представляет собой защитную группу аминогруппы, способ включает: удаление R из соединения Формулы (II) в кислотных условиях и затем реакцию соединения Формулы (II), из которой удален R, с соединением Формулы (III) в инертном растворителе в присутствии конденсирующего реагента и основания с получением соединения Формулы (I) по п.1.
21. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или фармацевтической композиции по п.21 в производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредованных киназой RIP1, или заболеваний или нарушений, вызванных программируемым некрозом клеток.
23. Применение по п.22, где опосредованные киназой RIP1 заболевания или нарушения или заболевания или нарушения, вызванные программируемым некрозом клеток, выбраны из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, дегенеративного заболевания сетчатки, отслоения сетчатки, пигментного ретинита, макулодистрофии, панкреатита, атопического дерматита, ревматоидного артрита, спондилоартрита, подагры, SoJIA, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, системной склеродермии, антифосфолипидного синдрома, васкулита, остеоартроза, неалкогольного стеатогепатита, алкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, гепатита B, гепатита C, аутоиммунного гепатобилиарного заболевания, первичного склерозирующего холангита, отравления ацетаминофеном, гепатотоксичности, нефрита, целиакии, аутоиммунной ИТП, отторжения трансплантата, ишемического-реперфузионного повреждения паренхиматозных органов, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа, нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, аллергического заболевания, астмы, атопического дерматита, рассеянного склероза, диабета I типа, гранулемы Вегенера, легочного саркоидоза, болезни Бехчета, синдрома лихорадки, связанной с интерлейкин-1-превращающим ферментом, хронической обструктивной болезни легких, периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли, периодонтита, инсульта, ожогов, ожогового шока, черепно-мозговой травмы, атеросклероза, повреждения почек, вызванного цисплатином, острого повреждения почек, панкреатита, хронического заболевания почек, острого респираторного дистресс-синдрома, хронической обструктивной болезни легких, болезни Гоше, болезни Нимана-Пика, острой печеночной недостаточности, онкологических заболеваний (например, рака поджелудочной железы), бактериальной инфекции, повреждения, вызванного курением, кистозного фиброза, мутации ключевого регуляторного гена NF-κB, дефицита гемм-окисленной убиквитин-лигазы-1 IRP2, синдрома дефицита комплекса сборки линейных цепей убиквитина, гемобластных злокачественных новообразований, злокачественных новообразований солидных органов, гриппа, стафилококковых инфекций, микобактериальных инфекций, лизосомных болезней накопления, GM2 ганглиозидоза, α-маннозидоза, аспартилглюкозаминурии, болезни накопления эфиров холестерина, хронической недостаточности гексозаминидазы A, цистиноза, болезни Данона, болезни Фабри, болезни Фарбера, фукозидоза, галактосиалидоза, GM1 ганглиозидоза, накопления муколипидов, детской болезни накопления свободной сиаловой кислоты, ювенильной недостаточности гексозаминидазы A, болезни Краббе, дефицита лизосомной кислой липазы, метахроматической лейкодистрофии, мукополисахаридоза, множественной сульфатазной недостаточности, нейронального цероидного липофусциноза, болезни Помпе, пикнодизостоза, болезни Сандхоффа, болезни Шиндлера, болезни Салла, болезни Тея-Сакса, болезни Вольмана, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
24. Способ ингибирования киназы RIP1 у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или фармацевтической композиции по п.21.
25. Комбинация лекарственных средств, включающая (a) соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1; и (b) по меньшей мере одно дополнительное действующее вещество.
26. Комбинация лекарственных средств по п.24, где по меньшей мере одно дополнительное действующее вещество выбрано из тромболитического средства, тканевого активатора плазминогена, антикоагулянта, ингибитора агрегации тромбоцитов, противомикробного средства (антибиотиков, антибиотиков широкого спектра действия, β-лактама, противомикобактериальных средств, бактерицидных антибиотиков и терапии против MRSA), бета-агониста длительного действия, комбинации ингаляционного кортикостероида и бета-агониста длительного действия, бета-агониста кратковременного действия, модулятора лейкотриенов, антитела против IgE, метилксантинового бронходилататора, ингибитора тучных клеток, ингибитора протеинтирозинкиназы, антагониста рецепторов простагландина CRTH2/D-типа, аэрозоля адреналина для ингаляции, ингибитора фосфодиэстеразы, комбинации ингибитора фосфодиэстеразы-3 и ингибитора фосфодиэстеразы-4, ингаляционного антихолинергического средства длительного действия, антагониста мускариновых рецепторов, антагониста мускариновых рецепторов длительного действия, низких доз стероидов, ингаляционного кортикостероида, перорального кортикостероида, кортикостероида для наружного применения, антитимоцитарного глобулина, талидомида, хлорамбуцила, блокатора кальциевых каналов, увлажняющего средства для наружного применения, ингибитора АПФ, ингибитора обратного захвата серотонина, ингибитора рецепторов эндотелина-1, противофиброзного средства, ингибитора протонной помпы, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, муколитиков, панкреатина, бронходилататора, интравитреальной инъекции, ингибитора против фактора роста эндотелия сосудов, цилиарного нейротрофического фактора роста, трехвалентной инактивированной вакцины против гриппа (IIV3), четырехвалентной инактивированной вакцины против гриппа (IIV4), трехвалентной рекомбинантной вакцины против гриппа, четырехвалентной живой аттенуированной вакцины против гриппа, противовирусного средство, инактивированной вакцины против гриппа, цилиарного нейротрофического фактора роста, агента переноса гена, иммуномодулятора, ингибитора кальциневрина, интерферона γ, антигистаминного средства, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, моноклонального антитела, поликлонального антитела против T-клеток, лошадиного антитела против тимоцитарного гамма-глобулина, кроличьего антитела против тимоцитарного глобулина, антагониста против CD40, ингибитора JAK и мышиного мАт против TCR.
27. Промежуточное соединение Формулы (II)
(II)
где R представляет собой H или защитную группу аминогруппы;
X представляет собой O, S или CH2;
R1 выбран из группы, состоящей из H и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из H, галогена, гидроксила, окси, бензила, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C1-C6 алкокси и C1-C6 ацила;
m равно 0, 1, 2 или 3; и
n равно 1, 2 или 3;
где "замещенный" относится к замещению одного или более атомов водорода в группе заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, алкила, ацила, сульфонила, гидроксила, амино, бензила, окси, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, нитро и (C1-C4)алкилC(O)-.
28. Промежуточное соединение по п.27, выбранное из группы, состоящей из
где R' выбран из группы, состоящей из H, Boc, SEM, (C1-C4) алкила и бензила.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810676651.0 | 2018-06-26 | ||
| CN201910517015.8 | 2019-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021101393A true RU2021101393A (ru) | 2022-07-26 |
| RU2793918C2 RU2793918C2 (ru) | 2023-04-10 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11485710B2 (en) | Heterocyclic amides as kinase inhibitors | |
| US20170266199A1 (en) | Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments | |
| US8969362B2 (en) | 9-substituted 8-oxoadenine compound | |
| ES2292988T3 (es) | Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4. | |
| ES2337241T3 (es) | Derivados de piperazina con actividad antagonista de receptores ccr1. | |
| US8088935B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of asthma | |
| TW200804341A (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals | |
| US20200270273A1 (en) | Heterocyclic amides as kinase inhibitors | |
| CZ391891A3 (en) | Xanthine derivatives,process of their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
| CA2407972A1 (en) | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| CA2472149A1 (en) | New fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments | |
| US8772345B2 (en) | Oximes for treatment of peripheral and central nervous system exposure to acetyl cholinesterase inhibitors | |
| JP2001523712A (ja) | Ｐｄｅ−ｉｖのベンゼンスルホンアミド阻害剤およびそれらの治療的使用 | |
| JP2010519275A (ja) | セリンプロテアーゼ阻害剤としての式（ｉ）の化合物 | |
| US11020379B2 (en) | 3-(phenyl)-N-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of CFTR protein mediated diseases | |
| Hughes et al. | Discovery of (R)-1-(3-((2-chloro-4-(((2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydroquinolin-5-yl) ethyl) amino) methyl)-5-methoxyphenyl) amino)-3-oxopropyl) piperidin-4-yl [1, 1′-biphenyl]-2-ylcarbamate (TD-5959, GSK961081, batefenterol): first-in-class dual pharmacology multivalent muscarinic antagonist and β2 agonist (MABA) for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) | |
| US20160068527A1 (en) | The Treatment of Inflammatory Disorders | |
| RU2021101393A (ru) | Ингибитор некроза клеток, способ его получения и применения | |
| US20150218133A1 (en) | 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists | |
| US11116736B2 (en) | 2-amino-N'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of CFTR protein mediated diseases | |
| Bromidge et al. | Design of [R-(Z)]-(+)-α-(methoxyimino)-1-azabicyclo [2.2. 2] octane-3-acetonitrile (SB 202026), a functionally selective azabicyclic muscarinic M1 agonist incorporating the N-methoxy imidoyl nitrile group as a novel ester Bioisostere | |
| US10696677B2 (en) | Diaryl purine derivatives with improved bioavailability | |
| JP2019516790A (ja) | ある種のタンパク質キナーゼ阻害剤 | |
| US20050107424A1 (en) | Tropane derivatives useful in therapy | |
| Busch-Petersen et al. | Inhaled long-acting muscarinic antagonists in chronic obstructive pulmonary disease |