RU2020136406A - Производные пладиенолида в качестве средств, оказывающих целенаправленное воздействие на сплайсосому, для лечения рака - Google Patents

Производные пладиенолида в качестве средств, оказывающих целенаправленное воздействие на сплайсосому, для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
RU2020136406A
RU2020136406A RU2020136406A RU2020136406A RU2020136406A RU 2020136406 A RU2020136406 A RU 2020136406A RU 2020136406 A RU2020136406 A RU 2020136406A RU 2020136406 A RU2020136406 A RU 2020136406A RU 2020136406 A RU2020136406 A RU 2020136406A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxy
oxo
prop
dimethyl
oxacyclododec
Prior art date
Application number
RU2020136406A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2815064C2 (ru
Inventor
Эндрю Кук
Джейсон Т. Лоу
Судип ПРАДЖАПАТИ
Тхиванка САМАРАКООН
Райан БРАУН
Доминик Рейнолдс
Чэн ЧЖУН
Шелби Эллери
Сян Лю
Меган ШИХАН
Джеймс ПАЛАЧИНО
Original Assignee
Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Publication of RU2020136406A publication Critical patent/RU2020136406A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2815064C2 publication Critical patent/RU2815064C2/ru

Links

Claims (505)

1. Соединение, выбранное из соединений формулы I:
Figure 00000001
I,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где:
R1 выбран из:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000005
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
и
Figure 00000013
каждый из которых может быть необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, C3-C8циклоалкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, диметиламиногрупп и метокси-C1-C6алкильных групп;
каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбран из водорода, гидроксильных групп, групп -O-R10 и C1-C6алкильных групп;
каждый из R8, R9 и R13 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
R10 выбран из водорода, C1-C6алкильных групп, C1-C6аминоалкильных групп, C1-C6алкиламиногрупп, групп C1-C6алкилкарбоновой кислоты, C3-C8циклоалкильных групп, бензильных групп, C3-C8гетероциклильных групп, -CH2-C3-C8гетероциклильных групп, -C(O)-C3-C8гетероциклильных групп, ацильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, метокси-C1-C6алкильных групп, групп -CD3 и -C(O)-NR11R12;
R11 и R12 независимо выбраны из водорода, C1-C6алкильных групп, C1-C6аминоалкильных групп, C1-C6алкиламиногрупп, C3-C8циклоалкильных групп и C3-C8гетероциклильных групп;
V выбран из -CH2- и -N(R9)-;
W выбран из 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, групп -NR8R9, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп;
каждый из X и Y независимо выбран из связи, водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-; и
каждый n независимо выбран из 0-4.
2. Соединение по п. 1, где R1 выбран из
Figure 00000002
и
Figure 00000014
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, выбранными из атомов галогена и C1-C6алкильных групп.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1 выбран из
Figure 00000002
, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-C6алкильных групп.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 выбран из незамещенного
Figure 00000002
.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R2 представляет собой метил, и R3 представляет собой водород.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R4 представляет собой водород, и и R5 представляет собой гидроксил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R6 представляет собой водород, и и R7 представляет собой метил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R8 представляет собой метил.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где V представляет собой -CH2-.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где W выбран из бензольного кольца, пиридинового кольца, бензимидазольного кольца, бензотриазольного кольца, индазольного кольца, 1,2,3,6-тетрагидропиридинового кольца и имидазопиридинового кольца, каждое из которых может быть необязательно замещено 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, групп -NR8R9, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где W представляет собой бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из атомов галогена и C1-C6алкильных групп.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где каждый из X и Y независимо выбран из связи,
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
13. Соединение по любому из пп. 1-11, где Y представляет собой водород, и X выбран из:
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
14. Соединение, выбранное из соединений формулы IIa:
Figure 00000016
IIa,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где:
R10 выбран из водорода и метила;
W выбран из 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, групп -NR8R9, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп;
каждый из X и Y независимо выбран из связи, водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-, где R13 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп; и
каждый n независимо выбран из 0-4.
15. Соединение по п. 14, где W выбран из бензольного кольца, пиридинового кольца, бензимидазольного кольца, бензотриазольного кольца, индазольного кольца, 1,2,3,6-тетрагидропиридинового кольца и имидазопиридинового кольца, каждое из которых может быть необязательно замещено 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, групп -NR8R9, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп.
16. Соединение по п. 14 или 15, где W представляет собой бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из атомов галогена и C1-C6алкильных групп.
17. Соединение по любому из пп. 14-16, где каждый из X и Y независимо выбран из связи,
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
18. Соединение по любому из пп. 14-17, где Y представляет собой водород, и X выбран из:
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
19. Соединение по любому из пп. 14-17, где Y представляет собой водород, и X представляет собой связь.
20. Соединение, выбранное из соединений формулы IIb:
Figure 00000017
IIb,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где:
R16 выбран из водорода и фтора;
каждый из X и Y независимо выбран из связи, водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-, где R13 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп; и
каждый n независимо выбран из 0-4.
21. Соединение по п. 20, где каждый из X и Y независимо выбран из связи,
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
22. Соединение по п. 20 или 21, где Y представляет собой водород, и X выбран из:
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
23. Соединение по любому из пп. 20-22, где Y представляет собой водород, и X представляет собой связь.
24. Соединение по любому из пп. 20-23, где R16 представляет собой фтор.
25. Соединение, выбранное из соединений формулы IIc:
Figure 00000018
IIc,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где:
R16 выбран из водорода и фтора;
Y выбран из водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
L2 выбран из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-, где R13 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
n3 составляет 0; и
n4 выбран из 0-4.
26. Соединение по п. 25, где Y выбран из водорода,
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
27. Соединение по п. 25 или 26, где L2 представляет собой связь.
28. Соединение по любому из пп. 25-27, где R16 представляет собой фтор.
29. Соединение, выбранное из соединений формулы IId:
Figure 00000019
IId,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где:
R16 выбран из водорода и фтора;
X выбран из водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
L1 и L2 независимо выбраны из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-, где R13 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп; и
каждый n независимо выбран из 0-4.
30. Соединение по п. 29, где X выбран из связи,
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
31. Соединение по п. 29 или 30, где каждый из X, L1 и L2 представляет собой связь.
32. Соединение по любому из пп. 25-27, где R16 представляет собой фтор.
33. Соединение, выбранное из соединений формулы IIe:
Figure 00000020
IIe,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где:
R16 выбран из водорода и фтора;
X независимо выбран из водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-, где R13 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп; и
каждый n независимо выбран из 0-4.
34. Соединение по п. 33, где X выбран из связи,
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
35. Соединение по п. 33 или 34, где каждый из X, L1 и L2 представляет собой связь.
36. Соединение по любому из пп. 33-35, где R16 представляет собой фтор.
37. Соединение, выбранное из соединений формулы IIIa:
Figure 00000021
IIIa,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где:
R10 выбран из водорода и метила;
W выбран из 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, групп -NR8R9, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп;
каждый из X и Y независимо выбран из связи, водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-, где R13 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп; и
каждый n независимо выбран из 0-4.
38. Соединение, выбранное из соединений формулы IVa:
Figure 00000022
IVa,
или их фармацевтически приемлемой соли,
где:
R10 выбран из водорода и метила;
W выбран из 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, групп -NR8R9, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп;
каждый из X и Y независимо выбран из связи, водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-, где R13 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп; и
каждый n независимо выбран из 0-4.
39. Соединение по п. 38, где W выбран из бензольного кольца, пиридинового кольца, бензимидазольного кольца, бензотриазольного кольца, индазольного кольца, 1,2,3,6-тетрагидропиридинового кольца и имидазопиридинового кольца, каждое из которых может быть необязательно замещено 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп.
40. Соединение по п. 38 или 39, где W представляет собой бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из атомов галогена и C1-C6алкильных групп.
41. Соединение по любому из пп. 38-40, где каждый из X и Y независимо выбран из связи,
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
42. Соединение по любому из пп. 38-41, где Y представляет собой водород, и X выбран из:
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
43. Соединение по любому из пп. 38-42, где Y представляет собой водород, и X представляет собой связь.
44. Соединение, выбранное из соединений формулы Va:
Figure 00000023
Va,
или их фармацевтически приемлемой соли,
где:
R9 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
R10 выбран из водорода и метила;
W выбран из 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, групп -NR8R9, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп;
каждый из X и Y независимо выбран из связи, водорода, 3-8-членных карбоциклов и 3-8-членных гетероциклов, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из связи, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)- и -N(R13)-, где R13 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп; и
каждый n независимо выбран из 0-4.
45. Соединение по п. 44, где W выбран из бензольного кольца, пиридинового кольца, бензимидазольного кольца, бензотриазольного кольца, индазольного кольца, 1,2,3,6-тетрагидропиридинового кольца и имидазопиридинового кольца, каждое из которых может быть необязательно замещено 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, групп -NR8R9, C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп и C3-C5циклоалкильных групп.
46. Соединение по п. 44 или 45, где W представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено 1-3 группами, выбранными из атомов галогена и C1-C6алкильных групп.
47. Соединение по любому из пп. 44-46, где каждый из X и Y независимо выбран из связи,
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
48. Соединение по любому из пп. 44-47, где Y представляет собой водород, и X выбран из:
Figure 00000015
, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, C1-C6алкильных групп, гидрокси-C1-C6алкильных групп, C1-C6алкоксигрупп, метокси-C1-C6алкильных групп, -SO2-C1-C6алкильных групп и групп -NR14R15, где каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и C1-C6алкильных групп.
49. Соединение по любому из пп. 44-48, где Y представляет собой водород, и X представляет собой связь.
50. Соединение, выбранное из:
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-2-[(E)-1-(3-пиперазин-1-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-(1H-индазол-6-ил)проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-(1H-индазол-4-ил)проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(2-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-фтор-3-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(2-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пиперидин-1-илпиперидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пиперидин-1-илпиперидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пиперидин-1-илпиперидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-(3-метил-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-хлор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамата;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пропан-2-илпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-циклобутилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-циклопентилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3,5-дифторфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(диметиламино)-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(3-оксопирролидин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-(оксан-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-метил-N-(1-метилпиперидин-3-ил)карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(3-фторазетидин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-3-(диметиламино)пиперидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(5-хлорпиридин-3-ил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-метил-N-(пиридин-4-илметил)карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3,5-дихлорфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(1,3-диметилиндазол-6-ил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N,N-диметилкарбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-морфолин-4-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-(1-метилиндазол-6-ил)проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-(циклопентилсульфамоил)-2-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-фтор-1H-индазол-6-ил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-имидазол-1-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-7,10-дигидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-7,10-дигидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пиперидин-1-илпиперидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-7,10-дигидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пиперидин-1-илпиперидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[3-(2-гидроксиэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[3-(2-фторэтинил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(2-метилморфолин-4-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилпентил]пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-[(2R,3R)-3-гидрокси-2-метилпентаноил]пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-морфолин-4-илэтилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4-этенилсульфонилпиперазин-1-ил)-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(2R)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3S)-3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(2R)-2-(метилкарбамоил)морфолин-4-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(2-оксо-1,3-диaзинан-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[3-(циклопропилметил)-2-оксо-1,3-диaзинан-1-ил]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-[(2R)-2-гидроксипропаноил]пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-3,4,6,7,8,8a-гексагидро-1H-пирроло[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-оксо-2-пиразин-2-илэтил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-7,10-дигидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(циклопропилметил)-4-фториндазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-имидазо[1,2-a]пиридин-6-илпроп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-(7-метил-1H-индазол-4-ил)проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-(циклопропилсульфамоил)-3-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-2-[(E)-1-(3-пиперазин-1-илсульфонилфенил)проп-1-ен-2-ил]-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4-формилпиперазин-1-ил)сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-(6-метил-1H-индазол-4-ил)проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(1,3-диметилиндазол-4-ил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-(1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил)-N-метилкарбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-(циклопропилметил)-4-фториндазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-фтор-1-(2-гидроксиэтил)индазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(4-фтор-1-метилиндазол-6-ил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-2-[(E)-1-[1-(пиридин-4-илметил)пиразол-4-ил]проп-1-ен-2-ил]-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-(1-метилпиразол-4-ил)проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиразол-4-ил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-метоксиацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(4-метоксифенил)сульфонилпиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(1-метилпиразол-4-ил)сульфонилпиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(4-пиридин-3-илсульфонилпиперазин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(1-метилимидазол-4-ил)сульфонилпиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(1-метилиндол-6-ил)сульфонилпиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-фтор-1-(оксан-4-ил)индазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-фтор-2-(оксан-4-ил)индазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(оксан-4-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-морфолин-4-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(1-метилимидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[4-(2-циклопропилацетил)пиперазин-1-ил]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(1,3-оксазол-5-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-гидроксиэтилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(оксетан-3-илсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-фтор-1-(оксетан-3-илсульфонил)индазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-(1-гидроксиизохинолин-7-ил)проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[4-фтор-1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]индазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-фтор-1-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)индазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-фтор-1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)индазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(цианометил)-4-фториндазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-4-фториндазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(циклопропилметил)-3-фториндазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(3-метоксипропаноил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(циклопропилметил)-7-фторбензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[2-(циклопропилметил)-7-фторбензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(циклопропилметил)-7-фторбензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-(оксан-4-ил)бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-2-(оксан-4-ил)бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-(2-метоксиэтил)бензимидазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(оксолан-3-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-[1-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбонил]пиперидин-4-ил]бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(4-хлорфенил)метил]-7-фторбензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-фторбензимидазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-(4-гидроксициклогексил)бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-(оксан-4-илметил)бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-[(3S)-оксолан-3-карбонил]пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-[(3S)-оксолан-3-карбонил]пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(оксетан-3-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(3-метилоксетан-3-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(3-гидроксипропаноил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-(4-метилоксан-4-ил)бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1,1-диоксотиан-4-ил)-7-фторбензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-(2-метоксиэтил)бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-фторбензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-[(3S)-оксан-3-ил]бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-[(3S)-оксан-3-ил]бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-[(3R,4S)-3-гидроксиоксан-4-ил]бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-циклогексил-7-фторбензoтриазол-5-ил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-(4-метоксифенил)бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[7-фтор-3-[(4-метоксифенил)метил]бензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-хлор-5-фторфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил(оксетан-3-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-[метил(оксетан-3-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1,1-диоксотиан-4-ил)-метиламино]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-[этил-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)-пропан-2-иламино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)-метиламино]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-(1-пропаноилпиперидин-4-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-ил]-метиламино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-бензоилпиперидин-4-ил)-метиламино]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-(1-пропилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-циклопентилсульфонилпиперидин-4-ил)-метиламино]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[1-(1-метилимидазол-4-ил)сульфонилпиперидин-4-ил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-метиламино]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил-метиламино]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)метил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[1-(1,3-оксазол-5-карбонил)пиперидин-4-ил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[1-(пиразин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[1-(1-метилимидазол-4-карбонил)пиперидин-4-ил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[1-(пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-4-ил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[1-(пропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[метил-[1-(фенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)оксифенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[1-(4,4-дифторциклогексил)-4-фториндазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[4-фтор-1-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)индазол-6-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-пирролидин-1-илсульфонилфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-[3-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-[3-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)сульфамоил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-(4-метил-3-пирролидин-1-илсульфонилфенил)проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-2-[(E)-1-(5-пирролидин-1-илсульфонилпиридин-3-ил)проп-1-ен-2-ил]-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[4-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(трет-бутилсульфамоил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-2-[(E)-1-[3-(пропан-2-илсульфамоил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-(этилсульфамоил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонилфенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[3-(метилсульфамоил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-2-[(E)-1-(3-пиперидин-1-илсульфонилфенил)проп-1-ен-2-ил]-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-2-[(E)-1-(3-пирролидин-1-илсульфонилфенил)проп-1-ен-2-ил]-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-циклопропилсульфонилфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(циклопропилсульфониламино)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3S)-3-(метансульфонамидо)пирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(3S)-3-[(2-метоксиацетил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-2-[(E)-1-[1-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбонил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-(пиридин-4-илметил)карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-(пиримидин-4-илметил)карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-морфолин-4-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-[2-(диметиламино)этил]карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метил-1,4-диазепан-1-карбоксилата;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-[(4-метоксифенил)метил]карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксилата;
[(2R,3R,4E,6R,7S,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-3-оксопиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-(3R)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-3,3,4-триметилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-циклогептилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пиридин-4-илпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-циклогексилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-[2-(4-гидроксифенил)этил]-N-метилкарбамата;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-фтор-5-морфолинофенил)проп-1-ен-2-ил)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил-7-метил-1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-(3-морфолин-4-илпропил)карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-[2-(диметиламино)этил]карбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-N-(2-цианоэтил)-N-метилкарбамата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-3,3,4-триметилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-(3R)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(диметилсульфамоиламино)-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[(2-метоксиацетил)амино]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[(2-циклопропилацетил)амино]-5-фторфенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-[(3-гидроксифенил)метил]пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-фтор-5-[4-(2-пиразол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-фторбензoтриазол-5-ил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-пиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-[3-[[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]оксиметил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[3-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)окси-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-2-ил]проп-1-енил]фенил]метил-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-[2-[(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-4-ил]проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[3-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)окси-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-2-ил]проп-1-енил]фенил]метилморфолин-4-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-(диметилкарбамоилоксиметил)фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-[3-[[(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]оксиметил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-[3-[[(3R)-3-фторпирролидин-1-карбонил]оксиметил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-[3-[(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)оксиметил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-2-[(E)-1-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)проп-1-ен-2-ил]-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пиперидин-1-илпиперидин-1-карбоксилата;
[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-2-[(E)-1-[3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил]проп-1-ен-2-ил]-3,7-диметил-12-оксо-1-оксациклододец-4-ен-6-ил]-4-пиперидин-1-илпиперидин-1-карбоксилата;
2-[4-[3-фтор-5-[(E)-2-[(2S,3S,4E,6R,7S,10R)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-6-(пиперазин-1-карбонилокси)-1-оксациклододец-4-ен-2-ил]проп-1-енил]фенил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(диметиламино)фенил)проп-1-ен-2-ил)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксооксациклододец-4-ен-6-ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(3-(диметиламино)фенил)проп-1-ен-2-ил)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксооксациклододец-4-ен-6-илпиперазин-1-карбоксилата;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-2-((E)-1-(5-хлорпиридин-3-ил)проп-1-ен-2-ил)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксооксациклододец-4-ен-6-илпиперазин-1-карбоксилата;
(2S,3S,6R,7S,10R,E)-10-гидрокси-3,7-диметил-12-оксо-2-((E)-1-(3-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил)проп-1-ен-2-ил)оксациклододец-4-ен-6-илпиперазин-1-карбоксилата;
и их фармацевтически приемлемых солей.
51. Соединение по любому из пп. 1-50, где указанное соединение содержит более приблизительно 80% по весу одного стереоизомера соединения.
52. Соединение по п. по любому из пп. 1-50, где указанное соединение содержит более приблизительно 90% по весу одного стереоизомера соединения.
53. Соединение по любому из пп. 1-50, где указанное соединение содержит более приблизительно 95% по весу одного стереоизомера соединения.
54. Соединение по любому из пп. 1-50, где указанное соединение содержит более приблизительно 97% по весу одного стереоизомера соединения.
55. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54.
56. Фармацевтическая композиция по п. 55, где указанная композиция составлена для внутривенного, перорального, подкожного или внутримышечного введения.
57. Фармацевтическая композиция по п. 56, где указанная композиция составлена для перорального введения.
58. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, где рак выбран из миелодиспластического синдрома, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического миеломоноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака яичника, рака молочной железы, увеальной меланомы, рака желудка, холангиокарциномы и рака легкого.
59. Способ по п. 58, где указанный рак выбран из миелодиспластического синдрома, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического миеломоноцитарного лейкоза и острого миелоидного лейкоза.
60. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой миелодиспластический синдром.
61. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз.
62. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой острый миелоидный лейкоз.
63. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз.
64. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой острый лимфобластный лейкоз.
65. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой рак эндометрия.
66. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой рак яичника.
67. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой рак молочной железы.
68. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой увеальную меланому.
69. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой рак желудка.
70. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой холангиокарциному.
71. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой рак легкого.
72. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой рак толстой кишки.
73. Способ по п. 58, где указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
74. Способ по любому из пп. 58-73, где указанный рак является положительным в отношении одной или нескольких мутаций в гене или белке сплайсосомы.
75. Способ по п. 74, где указанный ген или белок сплайсосомы выбран из субъединицы 1 фактора сплайсинга 3B (SF3B1), вспомогательного фактора 1 малых ядерных РНК U2 (U2AF1), фактора сплайсинга 2 с высоким содержанием серина/аргинина (SRSF2), белка 2 с "цинковыми пальцами" (тип CCCH), РНК-связывающим мотивом и высоким содержанием серина/аргинина (ZRSR2), фактора сплайсинга 8, участвующего в процессинге pre-mRNA (PRPF8), вспомогательного фактора 2 малых ядерных РНК U2 (U2AF2), фактора сплайсинга 1 (SF1), субъединицы 1 фактора сплайсинга 3a (SF3A1), гомолога B фактора 40 процессинга pre-mRNA PRP40 (PRPF40B), белка 10 с РНК-связывающим мотивом (RBM10), поли(rC)-связывающего белка 1 (PCBP1), фактора 1, участвующего в сплайсинге pre-mRNA, "crooked neck" (CRNKL1), геликазы 9 с DEAH-боксом (Asp-Glu-Ala-His) (DHX9), белка 2, подобного пептидил-пролил-цис-транс-изомеразе (PPIL2), белка 22 с РНК-связывающим мотивом (RBM22), малого ядерного рибонуклеопротеина Sm D3 (SNRPD3), предполагаемой ATP-зависимой РНК-геликазы DDX5 (DDX5), фактора, участвующего в сплайсинге pre-mRNA, с активностью ATP-зависимой РНК-геликазы DHX15 (DHX15) и полиаденилат-связывающего белка 1 (PABPC1).
76. Способ по п. 75, где ген или белок сплайсосомы представляет собой субъединицу 1 фактора сплайсинга 3B.
77. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57 и по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
78. Способ по п. 77, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять дополнительных средств терапии.
79. Способ по п. 77, где терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% относительно стандартной дозировки соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
80. Способ по любому из пп. 77-79, где частота введения по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% меньше относительно стандартной схемы введения по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57 и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
81. Способ по любому из пп. 77-80, где вводимое количество и/или дозировка по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии приводят к более низкой системной токсичности и/или улучшенной переносимости.
82. Способ по п. 77, где введение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57 начинают до введения по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
83. Способ по п. 77, где введение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57 начинают после введения по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
84. Способ по п. 77, где введение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57 начинают одновременно с введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
85. Способ по любому из пп. 77-84, где введение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57 повторяют по меньшей мере один раз после начального введения.
86. Способ по п. 85, где количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, применяемое для повторного введения, снижено относительно количества, применяемого для начального введения.
87. Способ по п. 85, где количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, применяемое для повторного введения, снижено относительно стандартной дозировки по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57.
88. Способ по п. 85, где количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, применяемое для повторного введения, снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% относительно стандартной дозировки по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57.
89. Способ по любому из пп. 77-88, где введение по меньшей мере одного дополнительного средства терапии повторяют по меньшей мере один раз после начального введения.
90. Способ по п. 89, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено относительно количества, применяемого для начального введения.
91. Способ по п. 89, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемого для повторного введения, снижено относительно стандартной дозировки по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
92. Способ по п. 89, где количество по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% относительно стандартной дозировки по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
93. Способ по любому из пп. 77-92, где повторное введение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57 осуществляют одновременно с повторным введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
94. Способ по любому из пп. 77-92, где повторное введение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57 осуществляют последовательно или с разнесением во времени с повторным введением по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
95. Способ по любому из пп. 77-94, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение ингибитора контрольных точек.
96. Способ по п. 95, где субъект характеризуется непереносимостью, невосприимчивостью или недостаточной восприимчивостью ингибитора контрольных точек при введении его по отдельности.
97. Способ по п. 95, где ингибитор контрольных точек целенаправленно воздействует на CTLA4, PD1, PDL1, OX40, CD40, GITR, LAG3, TIM3 и/или KIR.
98. Способ по п. 95, где ингибитор контрольных точек целенаправленно воздействует на CTLA4, OX40, CD40 и/или GITR.
99. Способ по п. 97 или 98, где ингибитор контрольных точек предусматривает ингибитор белка пути антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (CTLA4).
100. Способ по п. 99, где ингибитор CTLA4 представляет собой антитело к CTLA4.
101. Способ по п. 100, где антитело к CTLA4 представляет собой ипилимумаб.
102. Способ по п. 97 или 98, где ингибитор контрольных точек предусматривает ингибитор пути белка 1 программируемой клеточной гибели (PD1).
103. Способ по п. 102, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PD1.
104. Способ по п. 103, где антитело к PD1 представляет собой ниволумаб.
105. Способ по п. 102, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PDL1.
106. Способ по п. 105, где антитело к PDL1 представляет собой атезолизумаб.
107. Способ по п. 97 или 98, где ингибитор контрольных точек предусматривает ингибитор CTLA4 и ингибитор PD1.
108. Способ по п. 107, где ингибитор CTLA4 представляет собой антитело к CTLA4.
109. Способ по п. 108, где антитело к CTLA4 представляет собой ипилимумаб.
110. Способ по п. 107 или п. 108, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PD1.
111. Способ по п. 110, где антитело к PD1 представляет собой ниволумаб.
112. Способ по п. 107 или 108, где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PDL1.
113. Способ по п. 112, где антитело к PDL1 представляет собой атезолизумаб.
114. Способ по любому из пп. 77-94, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение цитокина или аналога цитокина.
115. Способ по п. 114, где субъект характеризуется непереносимостью, невосприимчивостью или недостаточной восприимчивостью цитокина или аналога цитокина при введении их по отдельности.
116. Способ по п. 114, где цитокин или аналог цитокина предусматривает средство усиления для T-клеток.
117. Способ по п. 114, где цитокин или аналог цитокина предусматривает IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ и/или TNFα.
118. Способ по любому из пп. 77-94, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает сконструированные T-клетки, целенаправленно воздействующие на опухоль.
119. Способ по любому из пп. 77-118, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 150 мутаций или меньше.
120. Способ по любому из пп. 77-119, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 100 мутаций или меньше.
121. Способ по любому из пп. 77-120, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 50 мутаций или меньше.
122. Способ по любому из пп. 77-121, где рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование или солидную опухоль.
123. Способ по п. 122, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из B-клеточного злокачественного новообразования, лейкоза, лимфомы и миеломы.
124. Способ по п. 122 или 123, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы.
125. Способ по п. 122, где солидная опухоль выбрана из рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака яичника, рака легкого, рака матки, карциномы слюнных протоков, меланомы, рака толстой кишки и рака пищевода.
126. Способ по любому из пп. 77-121, где рак выбран из миелодиспластического синдрома, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического миеломоноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака яичника, рака молочной железы, увеальной меланомы, рака желудка, холангиокарциномы и рака легкого.
127. Способ индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена, включающий приведение неопластической клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, вследствие чего осуществляется индуцирование продуцирования по меньшей мере одного неоантигена.
128. Способ по п. 126, где неопластическая клетка находится в культуре клеток in vitro.
129. Способ по п. 126 или 127, где неопластическая клетка получена от субъекта.
130. Способ по п. 126, где неопластическая клетка находится в субъекте.
131. Способ по любому из пп. 126-129, где неопластическая клетка получена из гематологического злокачественного новообразования или солидной опухоли.
132. Способ по п. 130, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из B-клеточного злокачественного новообразования, лейкоза, лимфомы и миеломы.
133. Способ по п. 130 или 131, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы.
134. Способ по п. 130, где солидная опухоль выбрана из рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака яичника, рака легкого, рака матки, карциномы слюнных протоков, меланомы, рака толстой кишки и рака пищевода.
135. Способ индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития Т-клеточного ответа у субъекта с неопластическим нарушением или подозрением на его наличие, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57.
136. Способ лечения субъекта с неопластическим нарушением или подозрением на его наличие, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-54, или фармацевтической композиции по любому из пп. 55-57, где введение по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции индуцирует образование по меньшей мере одного неоантигена и/или развитие T-клеточного ответа.
137. Способ по п. 135, где вводимое количество по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции снижено вследствие индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития Т-клеточного ответа относительно стандартной дозировки по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции.
138. Способ по п. 136, где вводимое количество по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% относительно стандартной дозировки по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции.
139. Способ по любому из пп. 135-137, где частота введения по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% меньше относительно стандартной схемы введения по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции.
140. Способ по любому из пп. 135-137, где вводимое количество и/или дозировка по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции приводят к более низкой системной токсичности и/или улучшенной переносимости.
141. Способ по любому из пп. 119-134, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
RU2020136406A 2018-04-12 2019-04-11 Производные пладиенолида в качестве средств, оказывающих целенаправленное воздействие на сплайсосому, для лечения рака RU2815064C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/656,865 2018-04-12
US62/679,658 2018-06-01
US62/814,824 2019-03-06
US62/814,828 2019-03-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020136406A true RU2020136406A (ru) 2022-05-12
RU2815064C2 RU2815064C2 (ru) 2024-03-11

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7106572B2 (ja) 免疫調節剤として有用な化合物
AU2006259638B2 (en) Synergistic modulation of FLT3 kinase using a FLT3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
JP2018534282A (ja) 免疫調節剤として有用な化合物
AU2019200261A1 (en) Methods for inhibiting tie2 kinase useful in the treatment of cancer
AU2014315457A1 (en) Compounds useful as immunomodulators
BRPI0617489A2 (pt) compostos, composiÇço e uso de ditos compostos para inibir a flt3 cinase
JP5840324B2 (ja) Ｐａｉ−１阻害剤の新規用途
JP7334181B2 (ja) 癌治療用のスプライセオソームターゲティング薬剤としてのプラジエノライド誘導体
CN108602821A (zh) 1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基和2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基杂环bet溴结构域抑制剂
EP3490553A1 (en) Uses of indolinone compounds
WO2022236578A1 (en) Exocyclic amino quinazoline derivatives as kras inhibitors
JP2022544211A (ja) がんの治療における使用のための重水素化化合物
JP2023522045A (ja) アリール炭化水素受容体モジュレーターとしてのピリドピリミジノン誘導体およびその使用
AR128079A1 (es) Composición farmacéutica que comprende un compuesto de quinazolina
RU2020136406A (ru) Производные пладиенолида в качестве средств, оказывающих целенаправленное воздействие на сплайсосому, для лечения рака
US20230226040A1 (en) Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
TW201726141A (zh) 嘧啶并嗒酮之治療癌症的用途
TWI834655B (zh) 特定芳基普拉二烯內酯化合物及其使用方法
EP4151207A1 (en) Benzimidazoles for use in the treatment of conditions involving cd47 upregulation or for increasing phagocytosis of a cell
KR20240055778A (ko) Tead 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 암의 치료를 위한 이의 용도
RU2815064C2 (ru) Производные пладиенолида в качестве средств, оказывающих целенаправленное воздействие на сплайсосому, для лечения рака
CN117835978A (zh) 包含tead抑制剂的药物组合及其用于癌症治疗的用途
RU2020136404A (ru) Определенные соединения пладиенолида и способы их применения
JPWO2020052688A5 (ru)
TWI671083B (zh) 醫藥調製劑