RU2020134801A - Состав и способ получения - Google Patents
Состав и способ получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020134801A RU2020134801A RU2020134801A RU2020134801A RU2020134801A RU 2020134801 A RU2020134801 A RU 2020134801A RU 2020134801 A RU2020134801 A RU 2020134801A RU 2020134801 A RU2020134801 A RU 2020134801A RU 2020134801 A RU2020134801 A RU 2020134801A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally
- xaa
- cancer
- paragraphs
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 31
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 32
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 24
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 24
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 22
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 14
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims 12
- 101100226004 Rattus norvegicus Erc2 gene Proteins 0.000 claims 12
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 10
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 8
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 8
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims 7
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 206010055008 Gastric sarcoma Diseases 0.000 claims 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 claims 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 4
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 claims 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 3
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 2
- 101100260825 Mus musculus Tm9sf3 gene Proteins 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- FFOKMZOAVHEWET-IMJSIDKUSA-N Ser-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O FFOKMZOAVHEWET-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 claims 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 claims 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 claims 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Claims (137)
1. Лиофилизированный состав, содержащий:
(i) активный фармацевтический ингредиент (API);
(ii) буферный агент; и
(iii) лиопротектор;
где API представляет собой агент визуализации, содержащий, по меньшей мере, один cMet-связывающий пептид, подходящий для оптической визуализации организма млекопитающего, где агент визуализации включает соединение Формулы I:
(Формула I)
где:
Z1 присоединен к N-концу сМВР и представляет собой Н или MIG;
Z2 присоединен к С-концу сМВР и представляет собой ОН, NH2, OBc или MIG,
где Bc представляет собой биосовместимый катион;
сМВР представляет собой cMet-связывающий циклический пептид из 17-30 аминокислот, который представляет собой аминокислотную последовательность (SEQ-1):
Cysa-Xaa1-Cysc-Xaa2-Gly-Pro-Pro-Xaa3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-Xaa4-Xaa5-Xaa6;
где: Xaa1 представляет собой Asn, His или Tyr;
Xaa2 представляет собой Gly, Ser, Thr или Asn;
Xaa3 представляет собой Thr или Arg;
Xaa4 представляет собой Ala, Asp, Glu, Gly или Ser;
Xaa5 представляет собой Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Asp или Glu;
и Cysa-d, каждый из них, представляют собой такие остатки цистеина, что остатки а и b, а также c и d циклизированы с образованием двух отдельных дисульфидных связей;
MIG представляет собой ингибирующую метаболизм группу, которая представляет собой биосовместимую группу, ингибирующую или подавляющую метаболизм пептида in vivo;
L представляет собой синтетическую линкерную группу формулы -(А)m-, где каждый А независимо представляет собой -CR2-, -CR=CR-, -C≡C-, -CR2CO2-, -CO2CR2-, -NRCO-, -CONR-, -NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, -CR2SCR2-, -CR2NRCR2-, С4-8-циклогетероалкиленовую группу, С4-8-циклоалкиленовую группу, С5-12-ариленовую группу, С3-12-гетероариленовую группу, аминокислоту, сахар или монодисперсную полиэтиленгликолевую (PEG) структурную единицу;
каждый R независимо выбран из Н, С1-4-алкила, С2-4-алкенила, С2-4-алкинила, С1-4-алкоксиалкила или С1-4-гидроксиалкила;
m равен целому числу от 1 до 20;
n равен целому числу 0 или 1;
IM представляет собой оптический репортерный визуализируемый фрагмент, подходящий для визуализации организма млекопитающего с использованием света с длиной волны в диапазоне от фиолетовой до ближней инфракрасной области спектра (400-1200 нм);
где состав содержит от приблизительно 4 до приблизительно 12% по массе API, от приблизительно 3 до приблизительно 35% по массе буферного агента, и от приблизительно 56 до приблизительно 91% по массе лиопротектора; и, где состав, при перерастворении, имеет рН от приблизительно рН 6,3 до приблизительно рН 9.
2. Лиофилизированный состав по п. 1, где в дополнение к SEQ-1, сМВР дополнительно включает остаток Asp или Glu, или аналог такового, в пределах 4 аминокислотных остатков пептидного С- или N-конца сМВР-пептида, и -(L)nIM функционализирована аминогруппой, которая конъюгирована с боковой цепью в карбоксиле упомянутого остатка Asp или Glu, или аналога такового, с получением амидной связи.
3. Лиофилизированный состав по п. 1 или 2, где в дополнение к SEQ-1, сМВР включает остаток Lys, или аналог такового, в пределах 4 аминокислотных остатков пептидного С- или N-конца сМВР-пептида, и -(L)nIM функционализирована карбоксильной группой, которая конъюгирована с боковой цепью в эпсилон-аминогруппе упомянутого остатка Lys, или аналога такового, с получением амидной связи.
4. Лиофилизированный состав по любому из пп. 1-3, где сМВР включает аминокислотную последовательность, представляющую собой или SEQ-2 или SEQ-3:
Ser-Cysa-Xaa1-Cysc-Xaa2-Gly-Pro-Pro-Xaa3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-Xaa4-Xaa5-Xaa6 (SEQ-2);
Ala-Gly-Ser-Cysa-Xaa1-Cysc-Xaa2-Gly-Pro-Pro-Xaa3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Gly-Thr (SEQ-3).
5. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где Xaa3 представляет собой Arg.
6. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где в дополнение к SEQ-1, SEQ-2 или SEQ-3, сМВР дополнительно включает по любому из N- или С-концов линкерный пептид, который выбирают из -Gly-Gly-Gly-Lys- (SEQ-4), -Gly-Ser-Gly-Lys- (SEQ-5) и -Gly-Ser-Gly-Ser-Lys- (SEQ-6).
7. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где сМВР представляет собой аминокислотную последовательность (SEQ-7):
Ala-Gly-Ser-Cysa-Tyr-Cysc-Ser-Gly-Pro-Pro-Arg-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-Glu-Thr-Glu-Gly-Thr-Gly-Gly-Gly-Lys.
8. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где как Z1, так и Z2 независимо представляют собой MIG.
9. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где Z1 представляет собой ацетил, и Z2 представляет собой первичный амид.
10. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где n имеет значение 0.
11. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где IM представляет собой краситель, имеющий максимум поглощения в диапазоне 600-1000 нм.
12. Лиофилизированный состав по п. 11, где IM представляет собой цианиновый краситель.
13. Лиофилизированный состав по п. 12, где цианиновый краситель имеет Формулу III:
(Формула III)
где:
R1 и R2 независимо представляют собой Н или SO3M1, и, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет собой SO3M1, где М1 представляет собой Н или Bc;
R3 и R4 независимо представляют собой С1-4-алкил или C1-6-карбоксиалкил;
R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой группы Ra;
где Ra представляет собой С1-4-алкил, C1-6-карбоксиалкил или -(CH2)kSO3M1, где k означает целое число 3 или 4;
при условии, что цианиновый краситель имеет всего 1-4 заместителя SO3M1 в группах R1, R2 и Ra.
14. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где состав, при перерастворении, имеет рН от приблизительно рН 6,5 до приблизительно рН 8,5, необязательно от приблизительно рН 6,8 до приблизительно рН 8,2, необязательно от приблизительно рН 6,8 до приблизительно рН 8, необязательно от приблизительно рН 7 до приблизительно рН 8.
15. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где буферный агент присутствует в количестве, которое обеспечивает, при перерастворении, раствор, имеющий рН от приблизительно рН 6,3 до приблизительно рН 9, необязательно от приблизительно рН 6,3 до приблизительно рН 9, необязательно от приблизительно рН 6,5 до приблизительно рН 8,5, необязательно от приблизительно рН 6,8 до приблизительно рН 8,2, необязательно от приблизительно рН 6,8 до приблизительно рН 8, необязательно от приблизительно рН 7 до приблизительно рН 8.
16. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где мольное соотношение API:буферный агент составляет приблизительно 1 моль API: приблизительно 17 - приблизительно 47 моль буферного агента, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 27 - приблизительно 47 моль буферного агента, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 30 - приблизительно 47 моль буферного агента, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 34 - приблизительно 47 моль буферного агента, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 27 - приблизительно 38 моль буферного агента, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 30 - приблизительно 38 моль буферного агента, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 34 - приблизительно 38 моль буферного агента.
17. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где мольное соотношение API:лиопротектор составляет приблизительно 1 моль API: приблизительно 105 - приблизительно 216 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 105 - приблизительно 163 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 105 - приблизительно 154 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 105 - приблизительно 145 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 105 - приблизительно 141 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 105 - приблизительно 132 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 105 - приблизительно 129 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 129 - приблизительно 216 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 129 - приблизительно 163 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 129 - приблизительно 154 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 129 - приблизительно 145 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 129 - приблизительно 141 моль лиопротектора, необязательно приблизительно 1 моль API: приблизительно 129 - приблизительно 132 моль лиопротектора.
18. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где состав содержит от приблизительно 8 до приблизительно 10% по массе API, необязательно приблизительно 9% по массе API.
19. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где состав содержит от приблизительно 7 до приблизительно 35% по массе буферного агента, необязательно от приблизительно 12 до приблизительно 35% по массе буферного агента, необязательно от приблизительно 15 до приблизительно 35% по массе буферного агента, необязательно от приблизительно 18 до приблизительно 35% по массе буферного агента, необязательно от приблизительно 25 до приблизительно 35% по массе буферного агента, необязательно от приблизительно 32 до приблизительно 35% по массе буферного агента, необязательно приблизительно 32% по массе буферного агента.
20. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где состав содержит от приблизительно 56 до приблизительно 82% по массе лиопротектора, необязательно от приблизительно 56 до приблизительно 77% по массе лиопротектора, необязательно от приблизительно 56 до приблизительно 75% по массе лиопротектора, необязательно от приблизительно 56 до приблизительно 72% по массе лиопротектора, необязательно от приблизительно 56 до приблизительно 66% по массе лиопротектора, необязательно от приблизительно 56 до приблизительно 58% по массе лиопротектора, необязательно приблизительно 58% по массе лиопротектора.
21. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где буферный агент представляет собой, по меньшей мере, один буферный агент, выбираемый из фосфатного буферного агента и алканоламинового буферного агента.
22. Лиофилизированный состав по п. 21, где фосфатный буферный агент включает гидрофосфат и дигидрофосфат, где необязательно фосфатный буферный агент гидратирован.
23. Лиофилизированный состав по п. 21 или 22, где алканоламиновый буферный агент представляет собой трис(гидроксиметил)аминометан.
24. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где лиопротектор представляет собой, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из сахарозы и маннита, и их производных.
25. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где лиопротектор представляет собой маннит, или его производное.
26. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где состав дополнительно содержит регулятор тоничности.
27. Лиофилизированный состав по любому предшествующему пункту, где лиопротектор также действует в качестве регулятора тоничности.
28. Способ получения лиофилизированного состава, где способ включает в себя следующие стадии:
а) обеспечивают загрузку активного фармацевтического ингредиента (API), буферного агента, и лиопротектора в сосуд для лиофилизации;
b) проводят первую стадию удаления воды; и
c) проводят вторую стадию удаления воды;
где лиопротектор и буферный агент добавляют до того, как проводят лиофилизацию, и API представляет собой агент визуализации, содержащий, по меньшей мере, один cMet-связывающий пептид, подходящий для оптической визуализации организма млекопитающего, где агент визуализации включает соединение Формулы I:
(Формула I)
где:
Z1 присоединен к N-концу сМВР и представляет собой Н или MIG;
Z2 присоединен к С-концу сМВР и представляет собой ОН, NH2, OBc или MIG,
где Bc представляет собой биосовместимый катион;
сМВР представляет собой cMet-связывающий циклический пептид из 17-30 аминокислот, который представляет собой аминокислотную последовательность (SEQ-1):
Cysa-Xaa1-Cysc-Xaa2-Gly-Pro-Pro-Xaa3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-Xaa4-Xaa5-Xaa6;
где: Xaa1 представляет собой Asn, His или Tyr;
Xaa2 представляет собой Gly, Ser, Thr или Asn;
Xaa3 представляет собой Thr или Arg;
Xaa4 представляет собой Ala, Asp, Glu, Gly или Ser;
Xaa5 представляет собой Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Asp или Glu;
и Cysa-d, каждый из них, представляют собой такие остатки цистеина, что остатки а и b, а также c и d циклизированы с образованием двух отдельных дисульфидных связей;
MIG представляет собой ингибирующую метаболизм группу, которая представляет собой биосовместимую группу, ингибирующую или подавляющую метаболизм пептида in vivo;
L представляет собой синтетическую линкерную группу формулы -(А)m-, где каждый А независимо представляет собой -CR2-, -CR=CR-, -C≡C-, -CR2CO2-, -CO2CR2-, -NRCO-, -CONR-, -NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, -CR2SCR2-, -CR2NRCR2-, С4-8-циклогетероалкиленовую группу, С4-8-циклоалкиленовую группу, С5-12-ариленовую группу, С3-12-гетероариленовую группу, аминокислоту, сахар или монодисперсную полиэтиленгликолевую (PEG) структурную единицу;
каждый R независимо выбран из Н, С1-4-алкила, С2-4-алкенила, С2-4-алкинила, С1-4-алкоксиалкила или С1-4-гидроксиалкила;
m равен целому числу от 1 до 20;
n равен целому числу 0 или 1;
IM представляет собой оптический репортерный визуализируемый фрагмент, подходящий для визуализации организма млекопитающего с использованием света с длиной волны в диапазоне от фиолетовой до ближней инфракрасной области спектра (400-1200 нм);
где состав содержит от приблизительно 4 до приблизительно 12% по массе API, от приблизительно 3 до приблизительно 35% по массе буферного агента, и от приблизительно 56 до приблизительно 91% по массе лиопротектора; и, где состав, при перерастворении, имеет рН от приблизительно рН 6,3 до приблизительно рН 9.
29. Способ по п. 28, где первую стадию удаления воды проводят при температуре приблизительно -30°С или ниже, необязательно приблизительно -35°С или ниже, необязательно приблизительно -38°С или ниже.
30. Способ по п. 28 или 29, где вторую стадию удаления воды проводят при температуре приблизительно 10°С или выше, необязательно приблизительно 15°С или выше, необязательно приблизительно 20°С или выше.
31. Способ по любому из пп. 28-30, где, по меньшей мере, одну из стадий, выбираемых из первой и второй стадий удаления воды, проводят при давлении 50 мкбар или менее.
32. Способ по любому из пп. 28-31, где обе стадии, выбираемые из первой и второй стадий удаления воды, проводят при давлении 50 мкбар или менее.
33. Способ по любому из пп. 28-32, где лиофилизированный состав представляет собой лиофилизированный состав по любому из пп. 1-27.
34. Лиофилизированный состав, полученный способом по любому из пп. 28-32.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая состав по любому из пп. 1-27 и биосовместимый носитель, в форме, подходящей для введения млекопитающему.
36. Фармацевтическая композиция по п. 35, где фармацевтическая композиция имеет рН от приблизительно рН 6,3 до приблизительно рН 9, необязательно от приблизительно рН 6,3 до приблизительно рН 9, необязательно от приблизительно рН 6,5 до приблизительно рН 8,5, необязательно от приблизительно рН 6,8 до приблизительно рН 8,2, необязательно от приблизительно рН 7 до приблизительно рН 8.
37. Набор для получения фармацевтической композиции по п. 35 или 36, где набор содержит состав по любому из пп. 1-27 в такой стерильной твердой форме, при которой, после перерастворения в результате стерильной подачи биосовместимого носителя по п. 35 или 36, происходит растворение, что дает желаемую фармацевтическую композицию.
38. Способ визуализации организма млекопитающего, который включает применение, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
39. Способ по п. 38, где визуализацию проводят in vivo.
40. Способ по п. 38 или 39, где визуализация представляет собой оптическую визуализацию.
41. Способ по любому из пп. 38-40, где визуализацию проводят с получением изображений сайтов сверхэкспрессии или локализации cMet.
42. Способ по любому из пп. 38-41, где состав по любому из пп. 1-27 или фармацевтическую композицию по п. 35 или 36 вводят в организм млекопитающего предварительно.
43. Способ по любому из пп. 38-42, где способ включает следующие стадии:
a) облучают поверхность интересующей ткани возбуждающим светом;
b) детектируют флуоресценцию от агента визуализации, которая генерируется при возбуждении агента визуализации;
c) необязательно подвергают фильтрации свет, детектируемый детектором флуоресценции, с отделением флуоресцентного компонента; и
d) получают изображение поверхности интересующей ткани на основе флуоресцентного свечения на стадиях (b) или (c).
44. Способ по п. 43, где возбуждающий свет на стадии (a) представляет собой незатухающую волну (CW) по природе.
45. Способ по любому из пп. 38-42, где способ включает следующие стадии:
a) подвергают светорассеивающую биологическую ткань упомянутого организма млекопитающего, имеющую гетерогенную структуру, воздействию света от источника света, имеющего заранее установленную варьируемую по времени интенсивность, с обеспечением возбуждения агента визуализации, где ткань многократно рассеивает возбуждающий свет;
b) детектируют излучение многократно рассеянного света от ткани в ответ на упомянутое воздействие;
c) проводят количественное определение параметра флуоресценции по всей ткани на основе этого излучения путем установления ряда показателей с использованием процессора, где каждый из показателей соответствует уровню параметра флуоресценции в различных положениях в пределах этой ткани, где уровень параметра флуоресценции варьируется в зависимости от гетерогенной структуры этой ткани; и
d) генерируют изображение ткани путем построения изображения гетерогенной структуры ткани в соответствии с показателями стадии (c).
46. Способ по любому из пп. 38-45, где способ оптической визуализации включает флуоресцентную визуализацию, необязательно флуоресцентную эндоскопию.
47. Способ по любому из пп. 38-46, где данный способ используют для содействия детектированию, проведению диагностики, проведению хирургического вмешательства, определению стадии заболевания, проведению лечения, мониторингу лечения, отслеживанию прогрессирования заболевания или мониторингу терапии.
48. Способ по любому из пп. 38-47, где данный способ используют для содействия детектированию, проведению диагностики, проведению хирургического вмешательства, определению стадии заболевания, проведению лечения, мониторингу лечения, отслеживанию прогрессирования заболевания или отслеживанию терапии одного или более состояний, выбираемых из предракового состояния и рака, необязательно одного или более раковых заболеваний, выбираемых из колоректального рака, рака пищевода, рака груди, рака предстательной железы, рака головы, рака шеи, рака яичников, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака желудка и саркомы.
49. Способ детектирования, проведения диагностики, проведения хирургического вмешательства, определения стадии заболевания, проведения лечения, отслеживания лечения, мониторинга прогрессирования заболевания или отслеживания терапии, включающий в себя способ визуализации по любому из пп. 38-48.
50. Состав по любому из пп. 1-27, или фармацевтическая композиция по п. 35 или 36, для применения в качестве агента визуализации при визуализации организма млекопитающего.
51. Состав по любому из пп. 1-27, или фармацевтическая композиция по п. 35 или 36, для применения в качестве лекарственного препарата.
52. Состав по любому из пп. 1-27, или фармацевтическая композиция по п. 35 или 36, для применения в детектировании, проведении диагностики, проведении хирургического вмешательства, определении стадии заболевания, проведении лечения, отслеживании лечения, мониторинге прогрессирования заболевания или мониторинге терапии.
53. Состав по любому из пп. 1-27, или фармацевтическая композиция по п. 35 или 36, для применения в детектировании, проведении диагностики, проведении хирургического вмешательства, определении стадии заболевания, проведении лечения, отслеживании лечения, мониторинге прогрессирования заболевания или мониторинге терапии одного или более состояний, выбираемых из предракового состояния и рака, необязательно одного или более раковых заболеваний, выбираемых из колоректального рака, рака пищевода, рака груди, рака предстательной железы, рака головы, рака шеи, рака яичников, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака желудка и саркомы.
54. Состав по любому из пп. 1-27, или фармацевтическая композиция по п. 35 или 36, для применения в детектировании, проведении диагностики, проведении хирургического вмешательства, определении стадии заболевания, проведении лечения, отслеживании лечения, мониторинге прогрессирования заболевания или мониторинге терапии сайтов сверхэкспрессии или локализации cMet.
55. Состав по любому из пп. 1-27, или фармацевтическая композиция по п. 35 или 36, для применения в получении изображения сайтов сверхэкспрессии или локализации cMet, необязательно in vivo.
56. Способ детектирования, проведения диагностики, проведения хирургического вмешательства, определения стадии заболевания, проведения лечения, отслеживания лечения, мониторинга прогрессирования заболевания или мониторинга терапии с использованием, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
57. Способ визуализации организма млекопитающего с использованием, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
58. Способ детектирования, проведения диагностики, проведения хирургического вмешательства, определения стадии заболевания, проведения лечения, отслеживания лечения, мониторинга прогрессирования заболевания или мониторинга терапии одного или более состояний, выбираемых из предракового состояния и рака, необязательно одного или более раковых заболеваний, выбираемых из колоректального рака, рака пищевода, рака груди, рака предстательной железы, рака головы, рака шеи, рака яичников, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака желудка и саркомы, с использованием, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
59. Способ детектирования, проведения диагностики, проведения хирургического вмешательства, определения стадии заболевания, проведения лечения, отслеживания лечения, мониторинга прогрессирования заболевания или мониторинга терапии сайтов сверхэкспрессии или локализации cMet с использованием, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
60. Способ получения изображения сайтов сверхэкспрессии или локализации cMet, необязательно in vivo, с использованием, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
61. Применение, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
62. Применение, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36, в детектировании, проведении диагностики, проведении хирургического вмешательства, определении стадии заболевания, проведении лечения, отслеживании лечения, мониторинге прогрессирования заболевания или мониторинге терапии.
63. Применение, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36, в качестве агента визуализации.
64. Применение, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36, в детектировании, проведении диагностики, проведении хирургического вмешательства, определении стадии заболевания, проведении лечения, отслеживании лечения, мониторинге прогрессирования заболевания или мониторинге терапии одного или более состояний, выбираемых из предракового состояния и рака, необязательно одного или более раковых заболеваний, выбираемых из колоректального рака, рака пищевода, рака груди, рака предстательной железы, рака головы, рака шеи, рака яичников, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака желудка и саркомы.
65. Применение, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36, в детектировании, проведении диагностики, проведении хирургического вмешательства, определении стадии заболевания, проведении лечения, отслеживании лечения, мониторинге прогрессирования заболевания или мониторинге терапии сайтов сверхэкспрессии или локализации cMet.
66. Применение, по меньшей мере, одного состава, выбираемого из состава по любому из пп. 1-27 и фармацевтической композиции по п. 35 или 36, в получении изображения сайтов сверхэкспрессии или локализации cMet, необязательно in vivo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1804835.5A GB201804835D0 (en) | 2018-03-26 | 2018-03-26 | Formulation and method of preparation |
| GB1804835.5 | 2018-03-26 | ||
| PCT/EP2019/057538 WO2019185607A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-03-26 | Formulation and method of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020134801A true RU2020134801A (ru) | 2022-04-27 |
| RU2802481C2 RU2802481C2 (ru) | 2023-08-29 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112203698A (zh) | 2021-01-08 |
| JP2021519300A (ja) | 2021-08-10 |
| PT3773750T (pt) | 2022-07-12 |
| HUE059216T2 (hu) | 2022-10-28 |
| US20210046195A1 (en) | 2021-02-18 |
| KR20200136007A (ko) | 2020-12-04 |
| CA3094571A1 (en) | 2019-10-03 |
| EP3773750B1 (en) | 2022-04-20 |
| GB201804835D0 (en) | 2018-05-09 |
| DK3773750T3 (da) | 2022-07-11 |
| HRP20220850T1 (hr) | 2022-10-14 |
| JP2024045106A (ja) | 2024-04-02 |
| ES2923148T3 (es) | 2022-09-23 |
| MX2020010130A (es) | 2021-01-08 |
| BR112020019367A2 (pt) | 2021-02-17 |
| LT3773750T (lt) | 2022-07-25 |
| EP3773750A1 (en) | 2021-02-17 |
| AU2019246196A1 (en) | 2020-10-29 |
| SI3773750T1 (sl) | 2022-09-30 |
| WO2019185607A1 (en) | 2019-10-03 |
| RS63388B1 (sr) | 2022-08-31 |
| SG11202009315WA (en) | 2020-10-29 |
| PL3773750T3 (pl) | 2022-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2473361C2 (ru) | Меченые пептиды, связывающие фактор роста гепатоцитов (hgf), для визуализации | |
| US8431111B2 (en) | Peptide imaging agents | |
| RU2484111C2 (ru) | Агенты для оптической визуализации | |
| JP2012520856A (ja) | 光学イメージング剤 | |
| ES2923148T3 (es) | Formulación y método de preparación | |
| JP2010527922A (ja) | 光学造影剤 | |
| US20110268660A1 (en) | Method for detecting dysplasia | |
| RU2802481C2 (ru) | Состав для оптической визуализации, способ его получения и применение | |
| CN114555623A (zh) | 尿激酶纤溶酶原活性剂受体靶向肽 | |
| WO2013045662A1 (en) | Peptide margin imaging agents | |
| WO2013045650A2 (en) | Infusion imaging method |