RU2020128705A - Применение лентивирусных векторов, экспрессирующих фактор viii - Google Patents

Применение лентивирусных векторов, экспрессирующих фактор viii Download PDF

Info

Publication number
RU2020128705A
RU2020128705A RU2020128705A RU2020128705A RU2020128705A RU 2020128705 A RU2020128705 A RU 2020128705A RU 2020128705 A RU2020128705 A RU 2020128705A RU 2020128705 A RU2020128705 A RU 2020128705A RU 2020128705 A RU2020128705 A RU 2020128705A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
less
seq
nucleotides
approximately
paragraphs
Prior art date
Application number
RU2020128705A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2803163C2 (ru
Inventor
Андреа АННОНИ
Алессио КАНТОРЕ
Дуглас ДРАГЕР
Туняо Лю
Микела МИЛАНИ
Джефф МОФФИТ
Луиджи Нальдини
Сюзанна ПАТАРРОЙО-УАЙТ
Роберт Питерс
Алексей СЕРЕГИН
Original Assignee
Байоверетив Терапьютикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоверетив Терапьютикс Инк. filed Critical Байоверетив Терапьютикс Инк.
Publication of RU2020128705A publication Critical patent/RU2020128705A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2803163C2 publication Critical patent/RU2803163C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0066—Manipulation of the nucleic acid to modify its expression pattern, e.g. enhance its duration of expression, achieved by the presence of particular introns in the delivered nucleic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2740/16043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/22—Vectors comprising a coding region that has been codon optimised for expression in a respective host
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/008—Vector systems having a special element relevant for transcription cell type or tissue specific enhancer/promoter combination
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/48—Vector systems having a special element relevant for transcription regulating transport or export of RNA, e.g. RRE, PRE, WPRE, CTE

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (85)

1. Способ лечения нарушения свертываемости крови у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту по меньшей мере одной дозы, составляющей 5х1010 или меньше трансдуцирующих единиц/кг (ТЕ/кг) лентивирусного вектора, содержащего выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид с активностью FVIII, где нуклеотидная последовательность характеризуется
(i) по меньшей мере 91%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 1;
(ii) по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 2;
(iii) по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 70;
(iv) по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 71;
(v) по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 3;
(vi) по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 4;
(vii) по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 5;
(viii) по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 6; или
(ix) или любой комбинацией (i) - (viii).
2. Способ лечения нарушения свертываемости крови у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту по меньшей мере одной дозы, составляющей 5х1010 или меньше трансдуцирующих единиц/кг (ТЕ/кг) лентивирусного вектора, содержащего выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую нуклеотидную последовательность, которая содержит первую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую N-концевую часть полипептида фактора VIII (FVIII), и вторую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую C-концевую часть полипептида FVIII;
(a) где первая последовательность нуклеиновой кислоты характеризуется:
(i) по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-1791 из SEQ ID NO: 3;
(ii) по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-2277 и 2320-1791 из SEQ ID NO: 4;
(iii) по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-1791 из SEQ ID NO: 5; или
(iv) по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 58-1791 из SEQ ID NO: 6;
(b) где вторая нуклеотидная последовательность характеризуется:
(i) по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 1792-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 3;
(ii) по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 1792-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 4;
(iii) по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 1792-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 5; или
(iv) по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичностью последовательности с нуклеотидами 1792-2277 и 2320-4374 из SEQ ID NO: 6; или
(c) любой комбинацией (a) и (b); и
где N-концевая часть и C-концевая часть вместе имеют активность полипептида FVIII.
3. Способ по п.1 или 2, где доза составляет приблизительно 5х1010 ТЕ/кг, приблизительно 4,5х1010 ТЕ/кг, приблизительно 4×1010 ТЕ/кг, приблизительно 3,5х1010 ТЕ/кг, приблизительно 3×1010 ТЕ/кг, приблизительно 2,5х1010 ТЕ/кг, приблизительно 2×1010 ТЕ/кг, приблизительно 1,5х1010 ТЕ/кг, приблизительно 1×1010 ТЕ/кг, приблизительно 9,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 9×109 ТЕ/кг, приблизительно 8,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 8×109 ТЕ/кг, приблизительно 7,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 7×109 ТЕ/кг, приблизительно 6,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 6×109 ТЕ/кг, приблизительно 5,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 5х109 ТЕ/кг, приблизительно 4,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 4×109 ТЕ/кг, приблизительно 3,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 3×109 ТЕ/кг, приблизительно 2,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 2×109 ТЕ/кг, приблизительно 1,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 1×109 ТЕ/кг, приблизительно 9,5х108 ТЕ/кг, приблизительно 9×108 ТЕ/кг, приблизительно 8,5х108 ТЕ/кг, приблизительно 8×108 ТЕ/кг, приблизительно 7,5х108 ТЕ/кг, приблизительно 7×108 ТЕ/кг, приблизительно 6,5х108 ТЕ/кг, приблизительно 6×108 ТЕ/кг, приблизительно 5,5х108 ТЕ/кг, приблизительно 5х108 ТЕ/кг, приблизительно 4,5х108 ТЕ/кг, приблизительно 4×108 ТЕ/кг, приблизительно 3,5х108 ТЕ/кг, приблизительно 3×108 ТЕ/кг, приблизительно 2,5х108 ТЕ/кг, приблизительно 2×108 ТЕ/кг, приблизительно 1,5х108 ТЕ/кг или приблизительно 1×108 ТЕ/кг.
4. Способ по п.1 или 2, где доза составляет менее чем приблизительно 5х1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 4,5х1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 4×1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 3,5х1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 3×1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 2,5х1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 2×1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 1,5х1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 1×1010 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 9,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 9×109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 8,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 8×109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 7,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 7×109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 6,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 6×109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 5,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 4,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 4×109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 3,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 3×109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 2,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 2×109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 1,5х109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 1×109 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 9,5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 9×108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 8,5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 8×108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 7,5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 7×108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 6,5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 6×108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 5,5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 4,5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 4×108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 3,5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 3×108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 2,5х108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 2×108 ТЕ/кг, менее чем приблизительно 1,5х108 ТЕ/кг или менее чем приблизительно 1×108 ТЕ/кг.
5. Способ по п.1 или 2, где доза составляет от 1×108 до 5х1010 ТЕ/кг, от 1×108 до 5х109 ТЕ/кг, от 1×108 до 1×109 ТЕ/кг, от 1×108 до 1×1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 2×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 3×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 4×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 5х109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 6×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 7×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 8×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 9×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 1010 до 5х1010 ТЕ/кг, от 1,5х1010 до 5х1010 ТЕ/кг, от 2×1010 до 5х1010 ТЕ/кг, от 2,5х1010 до 5х1010 ТЕ/кг, от 3×1010 до 5х1010 ТЕ/кг, от 3,5х1010 до 5х1010 ТЕ/кг, от 4×1010 до 5х1010 ТЕ/кг или от 4,5х1010 до 5х1010 ТЕ/кг.
6. Способ по п.1 или 2, где доза составляет от 1×109 до 5х1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 4,5х1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 4×1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 3,5х1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 3×1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 2,5х1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 2×1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 1,5х1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 1×1010 ТЕ/кг, от 1×109 до 9×109 ТЕ/кг, от 1×109 до 8×109 ТЕ/кг, от 1×109 до 7×109 ТЕ/кг, от 1×109 до 6×109 ТЕ/кг, от 1×109 до 5х109 ТЕ/кг, от 1×109 до 4×109 ТЕ/кг, от 1×109 до 3×109 ТЕ/кг и от 1×109 до 2×109 ТЕ/кг.
7. Способ по п.1 или 2, где доза составляет от 1×1010 до 2×1010 ТЕ/кг, от 1,1×1010 до 1,9×1010 ТЕ/кг, от 1,2×1010 до 1,8×1010 ТЕ/кг, от 1,3×1010 до 1,7×1010 ТЕ/кг или от 1,4×1010 до 1,6×1010 ТЕ/кг.
8. Способ по п.1 или 2, где доза составляет приблизительно 1,5х1010 ТЕ/кг.
9. Способ по п.1 или 2, где доза составляет приблизительно 1,0×109 ТЕ/кг.
10. Способ по п.1 или 2, где доза составляет приблизительно 3,0×109 ТЕ/кг.
11. Способ по п.1 или 2, где доза составляет приблизительно 6,0×109 ТЕ/кг.
12. Способ по п.1 или 2, где доза составляет приблизительно 1×108 ТЕ/кг, приблизительно 8,3×108 ТЕ/кг, приблизительно 1,5х109 ТЕ/кг, приблизительно 4,5х109 ТЕ/кг или приблизительно 1,3×1010 ТЕ/кг.
13. Способ по п.1 или 2, где доза составляет от 2,5х109 ТЕ/кг до 3,5х109 ТЕ/кг, от 2,6×109 ТЕ/кг до 3,4×109 ТЕ/кг, от 2,7×109 ТЕ/кг до 3,3×109 ТЕ/кг, от 2,8×109 ТЕ/кг до 3,2×109 ТЕ/кг или от 2,9×109 ТЕ/кг до 3,1×109 ТЕ/кг.
14. Способ по п.1 или 2, где доза составляет от 5,5х109 ТЕ/кг до 6,5х109 ТЕ/кг, от 5,6×109 ТЕ/кг до 6,4×109 ТЕ/кг, от 5,7×109 ТЕ/кг до 6,3×109 ТЕ/кг, от 5,8×109 ТЕ/кг до 6,2×109 ТЕ/кг или от 5,9×109 ТЕ/кг до 6,1×109 ТЕ/кг.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где активность FVIII в плазме крови в промежутке времени от 24 часов до 48 часов после введения лентивирусного вектора является повышенной по сравнению с таковой у субъекта, которому вводили контрольный вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую SEQ ID NO: 16.
16. Способ по п.15, где активность FVIII в плазме крови является повышенной в по меньшей мере приблизительно 2 раза, по меньшей мере приблизительно 3 раза, по меньшей мере приблизительно 4 раза, по меньшей мере приблизительно 5 раз, по меньшей мере приблизительно 6 раз, по меньшей мере приблизительно 7 раз, по меньшей мере приблизительно 8 раз, по меньшей мере приблизительно 9 раз, по меньшей мере приблизительно 10 раз, по меньшей мере приблизительно 11 раз, по меньшей мере приблизительно 12 раз, по меньшей мере приблизительно 13 раз, по меньшей мере приблизительно 14 раз, по меньшей мере приблизительно 15 раз, по меньшей мере приблизительно 20 раз, по меньшей мере приблизительно 25 раз, по меньшей мере приблизительно 30 раз, по меньшей мере приблизительно 35 раз, по меньшей мере приблизительно 40 раз, по меньшей мере приблизительно 50 раз, по меньшей мере приблизительно 60 раз, по меньшей мере приблизительно 70 раз, по меньшей мере приблизительно 80 раз, по меньшей мере приблизительно 90 раз, по меньшей мере приблизительно 100 раз, по меньшей мере приблизительно 110 раз, по меньшей мере приблизительно 120 раз, по меньшей мере приблизительно 130 раз, по меньшей мере приблизительно 140 раз, по меньшей мере приблизительно 150 раз, по меньшей мере приблизительно 160 раз, по меньшей мере приблизительно 170 раз, по меньшей мере приблизительно 180 раз, по меньшей мере приблизительно 190 раз или по меньшей мере приблизительно 200 раз.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где лентивирусный вектор вводят в виде одной дозы или нескольких доз.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где лентивирусный вектор вводят путем внутривенной инъекции.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где субъект является субъектом-ребенком.
20. Способ по любому из пп. 1-18, где субъект является субъектом-взрослым.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где лентивирусный вектор содержит тканеспецифический промотор.
22. Способ по п.21, где тканеспецифический промотор селективно усиливает экспрессию полипептида с активностью FVIII в клетке-мишени печени.
23. Способ по п.22, где тканеспецифический промотор, который селективно усиливает экспрессию полипептида с активностью FVIII в клетке-мишени печени, предусматривает промотор mTTR.
24. Способ по п.22 или 23, где клетка-мишень печени представляет собой гепатоцит.
25. Способ по п.24, где выделенная молекула нуклеиновой кислоты стабильно интегрирована в геном гепатоцита.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где нарушение свертываемости крови представляет собой гемофилию A.
27. Способ по любому из пп. 1-26, где выделенная молекула нуклеиновой кислоты содержит LV-coFVIII-6 (SEQ ID NO:71).
28. Способ по любому из пп. 1-26, где выделенная молекула нуклеиновой кислоты содержит LV-coFVIII-6-XTEN (SEQ ID NO:72).
29. Способ по любому из пп. 1-28, где дозу лентивирусного вектора вводят один раз или разделяют на по меньшей мере две части дозы.
30. Способ по любому из пп. 1-28, где введение дозы лентивирусного вектора повторяют по меньшей мере дважды.
31. Способ по любому из пп. 1-30, где нуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид с активностью FVIII, дополнительно содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую сигнальный пептид, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая сигнальный пептид, характеризуется по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентичностью последовательности с
(i) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 1;
(ii) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 2;
(iii) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 3;
(iv) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 4;
(v) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 5;
(vi) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 6;
(vii) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 70;
(viii) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 71 или
(ix) нуклеотидами 1-57 из SEQ ID NO: 68.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где нуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид с активностью FVIII, обладает одним или несколькими свойствами, выбранными из группы, состоящей из следующего:
(a) индекс адаптации кодонов для человека для молекулы нуклеиновой кислоты или ее части является повышенным по сравнению с таковым для SEQ ID NO: 16;
(b) частота оптимальных кодонов для нуклеотидной последовательности или ее части является повышенной по сравнению с таковой для SEQ ID NO:16;
(c) нуклеотидная последовательность или ее часть содержат более высокую процентную долю нуклеотидов G/C по сравнению с процентной долей нуклеотидов G/C в SEQ ID NO: 16;
(d) относительная частота использования синонимичных кодонов для нуклеотидной последовательности или ее части является повышенной по сравнению с таковой для SEQ ID NO: 16;
(e) эффективное число кодонов для нуклеотидной последовательности или ее части является пониженным по сравнению с таковым для SEQ ID NO: 16;
(f) нуклеотидная последовательность содержит меньше последовательностей MARS/ARS (SEQ ID NO: 21 и 22) по сравнению с SEQ ID NO: 16;
(g) нуклеотидная последовательность содержит меньше дестабилизирующих элементов (SEQ ID NO: 23 и 24) по сравнению с SEQ ID NO: 16; и
(h) любая их комбинация.
33. Способ по любому из пп. 1-32, где нуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид с активностью FVIII, дополнительно содержит гетерологичную нуклеотидную последовательность, кодирующую гетерологичную аминокислотную последовательность.
34. Способ по п.33, где гетерологичная аминокислотная последовательность представляет собой последовательность константной области иммуноглобулина или ее части, XTEN, трансферрина, альбумина или PAS.
35. Способ по п.33 или 34, где гетерологичная аминокислотная последовательность связана с N-концом или C-концом аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеотидной последовательностью, кодирующей полипептид с активностью FVIII, или вставлена между двумя аминокислотами в аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеотидной последовательностью, по одному или нескольким сайтам вставки, выбранным из таблицы 3.
36. Способ по любому из пп. 1-35, где полипептид FVIII является полноразмерным FVIII или FVIII с удаленным В-доменом.
37. Способ по любому из пп. 1-36, где лентивирусный вектор содержит липидную оболочку.
38. Способ по п.37, где липидная оболочка содержит один или несколько полипептидов CD47.
39. Способ по п.38, где полипептид CD47 представляет собой полипептид CD47 человека.
40. Способ по любому из пп. 37-39, где липидная оболочка характеризуется высокой концентрацией полипептидов CD47.
41. Способ по любому из пп. 37-40, где липидная оболочка не содержит полипептид MHC-I.
42. Способ по любому из пп. 37-41, где липидная оболочка характеризуется высокой концентрацией полипептидов CD47 и не содержит полипептид MHC-I.
43. Способ по любому из пп. 1-42, где лентивирусный вектор продуцируется в клетке-хозяине.
44. Способ по п.43, где клетка-хозяин экспрессирует CD47.
45. Способ по п.43 или 44, где клетка-хозяин не экспрессирует MHC-I.
46. Способ по любому из пп. 43-45, где клетка-хозяин характеризуется фенотипом CD47high/MHC-I-.
47. Способ по любому из пп. 43-46, где клетка-хозяин представляет собой клетку HEK 293T, характеризующуюся фенотипом CD47high/MHC-I-.
RU2020128705A 2018-02-01 2019-01-31 Применение лентивирусных векторов, экспрессирующих фактор viii RU2803163C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862625145P 2018-02-01 2018-02-01
US62/625,145 2018-02-01
US201862671915P 2018-05-15 2018-05-15
US62/671,915 2018-05-15
US201962793158P 2019-01-16 2019-01-16
US62/793,158 2019-01-16
PCT/US2019/016122 WO2019152692A1 (en) 2018-02-01 2019-01-31 Use of lentiviral vectors expressing factor viii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020128705A true RU2020128705A (ru) 2022-03-01
RU2803163C2 RU2803163C2 (ru) 2023-09-07

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019215063A1 (en) 2020-09-03
CO2020010376A2 (es) 2021-01-29
US20210038744A1 (en) 2021-02-11
BR112020015228A2 (pt) 2020-12-29
CA3090136A1 (en) 2019-08-08
JP2023179463A (ja) 2023-12-19
TW201946929A (zh) 2019-12-16
EP3746136A1 (en) 2020-12-09
JP2021512126A (ja) 2021-05-13
IL276402A (en) 2020-09-30
CN111918674A (zh) 2020-11-10
KR20200118089A (ko) 2020-10-14
SG11202007114VA (en) 2020-08-28
MX2020008152A (es) 2020-11-24
WO2019152692A1 (en) 2019-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019506166A5 (ru)
HRP20221089T1 (hr) Optimizirani geni faktora viii
WO2006113277A2 (en) Multivalent soluble tyrokinase receptor that bind angiogenic factor
AU2022204463B2 (en) Novel human serum albumin mutant
EP2585098B1 (en) Fzd8 extracellular domains and fzd8 extracellular domain fusion molecules for use in treating obesity and obesity-related disorders
AU2016303611A1 (en) Insertable variable fragments of antibodies and modified alpha1-alpha2 domains of NKG2D ligands, and non-natural NKG2D ligands that bind non-natural NKG2D receptors
KR101643761B1 (ko) 유비퀴틴 또는 유비퀴틴-유사 단백질, 막 투과 도메인 및 생물학적 활성분자를 포함하는 융합 단백질 및 그의 용도
JP2018502583A5 (ru)
HRP20231183T1 (hr) Optimizirani gen faktora viii
KR20190066616A (ko) 유도성 카스파제 및 사용 방법
CN113396223A (zh) 表达因子ix的慢病毒载体的用途
EP2631249A2 (en) Fusion protein having factor ix activity
AU2017267047B2 (en) Glycosylated VWF fusion proteins with improved pharmacokinetics
JPWO2019152692A5 (ru)
Tamai et al. Cloning and expression of flatfish (Paralichthys olivaceus) interferon cDNA
US5736363A (en) IGF-II analogues
RU2020128705A (ru) Применение лентивирусных векторов, экспрессирующих фактор viii
BRPI0914846A2 (pt) novas proteínas de fusão, e sua aplicação na preparação de vacinas contra a hepatite c
US20050203020A1 (en) Recombinant protein containing serum albumin multimer
JPWO2021178717A5 (ru)
EP1270730A1 (en) Process for producing polypeptide having disulfide bond
EP2203476B1 (en) Compositions and methods for inhibiting interleukin pathways
WO2019077164A1 (en) CROCHET FUSION PROTEIN FOR REGULATING THE CELLULAR TRAFFIC OF A TARGET PROTEIN
Doering et al. Advancements in gene transfer-based therapy for hemophilia A
US9914918B2 (en) FVII polypeptide variants exhibiting altered interaction with endothelial protein C receptor (EPCR) and methods of use thereof for modulating hemostasis