RU2020121946A - Способы получения, очистки и составления конъюгатов антитело-лекарственное средство - Google Patents
Способы получения, очистки и составления конъюгатов антитело-лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020121946A RU2020121946A RU2020121946A RU2020121946A RU2020121946A RU 2020121946 A RU2020121946 A RU 2020121946A RU 2020121946 A RU2020121946 A RU 2020121946A RU 2020121946 A RU2020121946 A RU 2020121946A RU 2020121946 A RU2020121946 A RU 2020121946A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- adc
- optionally
- antigen
- binding fragment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 83
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims 63
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims 63
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 50
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 34
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 33
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 33
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 32
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims 29
- 238000011080 single-pass tangential flow filtration Methods 0.000 claims 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 26
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 13
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims 12
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims 11
- 239000012465 retentate Substances 0.000 claims 10
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims 8
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 claims 6
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 claims 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 5
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 claims 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 3
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 claims 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 3
- DOKWDOLZCMETIJ-ZAQUEYBZSA-N (12as)-9-[[3-[[(12as)-8-methoxy-6-oxo-11,12,12a,13-tetrahydroindolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-yl]oxymethyl]-5-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl-(2-methyl-2-sulfanylpropyl)amino]phenyl]methoxy]-8-methoxy-12a,13-dihydroindolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6-o Chemical group N1=C[C@@H]2CC3=CC=CC=C3N2C(=O)C(C=C2OC)=C1C=C2OCC1=CC(N(CC(C)(C)S)CCOCCOCCOC)=CC(COC=2C(=CC=3C(=O)N4C5=CC=CC=C5C[C@H]4CNC=3C=2)OC)=C1 DOKWDOLZCMETIJ-ZAQUEYBZSA-N 0.000 claims 2
- FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-1-oxo-4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butane-2-sulfonic acid Chemical group O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(S(=O)(=O)O)CCSSC1=CC=CC=N1 FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims 1
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 claims 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 claims 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 claims 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 claims 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/34—Extraction; Separation; Purification by filtration, ultrafiltration or reverse osmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Claims (69)
1. Непрерывный способ получения композиции конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), включающий (i) конъюгацию антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с лекарственным средством для образования ADC, (ii) удаление неконъюгированного лекарственного средства и (iii) перенос ADC в стабильный буфер, причем (i)-(iii) выполняют непрерывно, и при этом однопроходную фильтрацию в тангенциальном потоке (SPTFF - англ.: single-pass tangential flow filtration) и/или противоточную диафильтрацию используют для удаления неконъюгированного лекарственного средства и/или переноса ADC в стабильный буфер.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что SPTFF и/или противоточную диафильтрацию используют для удаления неконъюгированного лекарственного средства для переноса ADC в стабильный буфер.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проточную колоночную хроматографию используют для удаления неконъюгированного лекарственного средства, а SPTFF и/или противоточную диафильтрацию используют для переноса ADC в стабильный буфер.
4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, причем предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента проводят непрерывно с этапами (i)-(iii) или предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента проводят в общем объеме перед этапами (i)-(iii).
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента проводят с использованием SPTFF и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом только один этап SPTFF или противоточной диафильтрации используют в ходе предварительной обработки.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что способ дополнительно включает предварительную обработку лекарственного средства для конъюгации.
7. Непрерывный способ получения композиции конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), включающий (i) предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, (ii) конъюгацию антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с лекарственным средством для образования ADC, (iii) удаление неконъюгированного лекарственного средства и (iv) перенос ADC в стабильный буфер, причем этапы (i)-(iv) выполняют непрерывно, и при этом однопроходную фильтрацию в тангенциальном потоке (SPTFF) и/или противоточную диафильтрацию используют для удаления неконъюгированного лекарственного средства и/или переноса ADC в стабильный буфер.
8. Способ по любому из пп. 4-7, отличающийся тем, что предварительная обработка антитела или его антигенсвязывающего фрагмента включает перенос антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в буфер для конъюгации и/или где предварительная обработка антитела или его антигенсвязывающего фрагмента включает восстановление антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и/или окисление антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, необязательно при этом (а) восстановление и/или окисление достигают без использования SPTFF или противоточной диафильтрации, или (b) восстановление и/или окисление достигают с использованием только одного этапа SPTFF или противоточной диафильтрации.
9. Способ получения конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) путем процесса непрерывной конъюгации, включающий добавление одного или более реагентов реакции конъюгации к реакции конъюгации в ходе реакции конъюгации и после образования по меньшей мере одного продукта реакции конъюгации (ADC), при этом необязательно реагент для реакции конъюгации содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, лекарственное средство, присоединенное к линкеру, линкер, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, присоединенные к линкеру, или лекарственное средство.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что реакция конъюгации происходит в проточном реакторе.
11. Способ по п. 9 или 10, дополнительно включающий предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, причем (а) предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента проводят непрерывно при помощи реакции конъюгации или (b) предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента проводят в общем объеме перед реакцией конъюгации.
12. Способ по п. 10 или 11, отличающийся тем, что предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента проводят с использованием SPTFF и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом только один этап SPTFF или противоточной диафильтрации используют в ходе предварительной обработки, предварительная обработка антитела или его антигенсвязывающего фрагмента включает перенос антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в буфер для конъюгации, и/или предварительная обработка антитела или его антигенсвязывающего фрагмента включает восстановление антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и/или окисление антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
13. Способ по любому из пп. 4-8, отличающийся тем, что предварительную обработку антитела или его антигенсвязывающего фрагмента проводят непрерывно с этапами (i)-(iii), и при этом ADC концентрируют с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, очищают с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации и/или переносят в буфер для состава с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации.
14. Способ по любому из пп. 9-13, отличающийся тем, что ADC концентрируют, очищают и/или переносят в буфер для состава с использованием проточной хроматографии.
15. Способ концентрирования конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), очистки конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) или переноса конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) в буфер для состава, включающий использование однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что ADC получали в процессе серийной конъюгации.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что ADC получали в процессе непрерывной конъюгации.
18. Способ по любому из пп. 13 и 15-17, отличающийся тем, что при однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке используют ультрафильтрационную мембрану или где при однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке используют диафильтрационную мембрану.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что способ улучшает стабильность производства ADC и/или где способ снижает время производства ADC.
20. Способ по любому из пп. 1-8, 12, 13 и 15-19, отличающийся тем, что однопроходная фильтрация в тангенциальном потоке и/или противоточная диафильтрация улучшают стабильность производства ADC, снижают время, требуемое для концентрации, очистки или переноса ADC, и/или уменьшают количество используемого буфера.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что способ дополнительно включает поточный мониторинг аналита, при этом необязательно поточный мониторинг измеряет концентрацию компонента, добавляемого в реакцию конъюгации ADC, и/или поточный мониторинг измеряет скорость потока компонента, добавляемого в реакцию конъюгации ADC.
22. Способ получения конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), отличающийся тем, что для измерения добавления компонента в реакцию конъюгации ADC используют поточный мониторинг, при этом необязательно поточный мониторинг измеряет концентрацию компонента, добавляемого в реакцию конъюгации ADC, и/или поточный мониторинг измеряет скорость потока компонента, добавляемого в реакцию конъюгации ADC.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что компонент представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, лекарственное средство, линкер, лекарственное средство, присоединенное к линкеру, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, присоединенный к линкеру и/или буфер для конъюгации.
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что способ дополнительно включает поточный мониторинг для измерения добавления компонента в реакцию in situ, при этом необязательно компонент представляет собой лекарственное средство, линкер и/или буфер для реакции in situ.
25. Способ получения конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), отличающийся тем, что поточный мониторинг аналита используют для определения того, когда (i) прекратить добавление буфера для конъюгации в реакцию конъюгации ADC (ii), прекратить рециркуляцию буфера для конъюгации в реакции конъюгации ADC и/или (iii) начать вымывание буфера для конъюгации из реакции конъюгации ADC, при этом необязательно аналит представляет собой неконъюгированное лекарственное средство или неконъюгированное лекарственное средство, присоединенное к линкеру.
26. Способ очистки конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) после процесса конъюгации ADC, отличающийся тем, что способ включает поточный мониторинг аналита, при этом необязательно очистка включает фильтрацию.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что фильтрация представляет собой ультрафильтрацию или диафильтрацию, необязательно, при этом диафильтрация представляет собой противоточную диафильтрацию.
28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что фильтрация представляет собой фильтрацию в тангенциальном потоке, при этом необязательно фильтрация в тангенциальном потоке представляет собой однопроходную фильтрацию в тангенциальном потоке.
29. Способ по любому из пп. 22-28, отличающийся тем, что аналит находится в ретентате.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что аналит представляет собой (i) концентрацию неконъюгированного лекарственного средства или неконъюгированного лекарственного средства, присоединенного к линкеру, (ii) концентрацию ADC или антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, (iii) концентрацию компонента буфера для реакции конъюгации или буфера для фильтрации, (iv) значение рН, (v) находится в пермеате, (vi) представляет собой концентрацию ADC или антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, (vii) концентрацию неконъюгированного лекарственного средства или неконъюгированного лекарственного средства, присоединенного к линкеру, (viii) и/или концентрацию неконъюгированного лекарственного средства или неконъюгированного лекарственного средства, присоединенного к линкеру.
31. Способ по любому из пп. 26-30, отличающийся тем, что очистка включает хроматографию, а аналит измеряют в конце хроматографической колонки, при этом необязательно аналит представляет собой ADC или антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, и/или аналит представляет собой неконъюгированное лекарственное средство, неконъюгированное лекарственное средство, присоединенное к линкеру, компонент буфера для реакции конъюгации или компонент буфера для хроматографии.
32. Способ по любому из пп. 22-31, отличающийся тем, что реакция конъюгации представляет собой реакцию серийной конъюгации.
33. Способ по любому из пп. 22-31, отличающийся тем, что реакция конъюгации представляет собой реакцию непрерывной конъюгации.
34. Способ по любому из пп. 22-32, отличающийся тем, что поточный мониторинг выполняют с использованием технологии переменной длины пути, устройства с проточной ячейкой, УФ-датчика, Рамановской спектроскопии или инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FITR).
35. Способ по любому из пп. 22-33, отличающийся тем, что поточный мониторинг аналита выполняют с использованием FlowVPE.
36. Способ по любому из пп. 22-35, отличающийся тем, что поточный мониторинг улучшает выход ADC, улучшает выделение ADC, уменьшает время производства ADC и/или уменьшает количество используемого буфера.
37. Способ получения конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), отличающийся тем, что поточный мониторинг аналита используют для определения момента прекращения добавления компонента реакции конъюгации в реакцию конъюгации ADC, при этом необязательно компонент представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, лекарственное средство, линкер, лекарственное средство, присоединенное к линкеру и/или буфер для реакции конъюгации.
38. Способ по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что ADC содержит антитело.
39. Способ по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что ADC содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела.
40. Способ по любому из пп. 1-39, отличающийся тем, что ADC содержит антитело или антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с CD37, CD33, FOLR1, CD123, CD19, cMET, AD AMP или HER2.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR1 VH, CDR2 VH, CDR3 VH, CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL huMovl9, Z4681A или G4732A, при этом необязательно CDR представляют собой CDR, определенные по Kabat, CDR, определенные по Chothia, или CDR, определенные по AbM.
42. Способ по п. 40, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности CDR1 VH, CDR2 VH, CDR3 VH, CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие последовательности SEQ ID NO: 1-6 соответственно, SEQ ID NO: 7-12 соответственно, SEQ ID NO: 13-18 соответственно, SEQ ID NO: 19-–24 соответственно, SEQ ID NO: 25-30 соответственно, или SEQ ID NO: 31-36 соответственно, (ii) последовательности VH и VL, содержащие последовательности SEQ ID NO: 37 и 38 соответственно, SEQ ID NO: 37 и 39 соответственно, SEQ ID NO: 40 и 41 соответственно, SEQ ID NO: 42 и 43 соответственно, SEQ ID NO: 44 и 45 соответственно, SEQ ID NO: 46 и 47 соответственно, или SEQ ID NO: 48 и 49 соответственно, или (iii) антитело содержит последовательности тяжелой и легкой цепей, содержащие последовательности SEQ ID NO: 50 и 51 соответственно, SEQ ID NO: 50 и 52 соответственно, SEQ ID NO: 53 и 54 соответственно или SEQ ID NO: 55 и 56 соответственно.
43. Способ по любому из пп. 1-42, отличающийся тем, что ADC содержит линкер, выбранный из группы, состоящей из SMCC, sSPDB и пептидного линкера и/или содержит мейтансиноид, причем необязательно мейтансиноид представляет собой DM1 или DM4, или индолинобензодиазепин, при этом необязательно индолинобензодиазепин представляет собой DGN462 или DGN549.
44. Способ по любому из пп. 1-43, отличающийся тем, что ADC представляет собой IMGN529, IMGN779, IMGN853, IMGN632 или Kadcyla.
45. Способ получения IMGN853, включающий (i) смешивание антитела huMovl9 и DM4, связанного с сульфо-SPDB, в процессе непрерывной конъюгации с образованием IMGN853, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрации антитела huMovl9, добавляемого в реакцию конъюгации, (ii) необязательно, концентрирование IMGN853 с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрации неконъюгированного лекарственного средства в ретентате, (iii) очистку IMGN853 с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрации неконъюгированного лекарственного средства в ретентате, и (iv) перенос IMGN853 в буфер для состава с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрация примесей в ретентате.
46. Способ получения IMGN779, включающий (i) смешивание антитела Z4681A и DGN462, связанного с сульфо-SPDB, в процессе непрерывной конъюгации с образованием IMGN779, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрации антитела Z4681A, добавляемого в реакцию конъюгации, (ii) необязательно, концентрирование IMGN779 с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрации неконъюгированного лекарственного средства в ретентате, (iii) очистку IMGN779 с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрации неконъюгированного лекарственного средства в ретентате, и (iv) перенос IMGN779 в буфер для состава с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрация примесей в ретентате.
47. Способ получения IMGN632, включающий (i) смешивание антитела G4732A и сульфированного DNG549C в процессе непрерывной конъюгации с образованием IMGN632, (ii) необязательно, концентрирование IMGN632 с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрации неконъюгированного лекарственного средства в ретентате, (iii) очистку IMGN632 с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрации неконъюгированного лекарственного средства в ретентате, и (iv) перенос IMGN632 в буфер для состава с использованием однопроходной фильтрации в тангенциальном потоке и/или противоточной диафильтрации, необязательно, при этом поточный мониторинг используют для измерения концентрация примесей в ретентате, необязательно антитело G4732A восстанавливается и окисляется только за один этап SPTFF или противоточной диафильтрации перед процессом конъюгации.
48. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-47, отличающийся тем, что способ включает повышение первой температуры процесса конъюгации по меньшей мере на 5°C до повышенной температуры, причем повышенную температуру поддерживают в течение не более 20 минут, при этом необязательно повышенная температура составляет не более 55°С.
49. Способ получения ADC, включающий повышение первой температуры процесса конъюгации по меньшей мере на 5°C до повышенной температуры, причем повышенную температуру поддерживают в течение не более 20 минут, при этом необязательно повышенная температура составляет не более 55°С, составляет от 35 до 55°C или составляет от 40 до 50°C.
50. Способ по п. 48 или 49, отличающийся тем, что первую температуру повышают по меньшей мере на 10°С, по меньшей мере на 15°С, по меньшей мере на 20°С или по меньшей мере на 30°С.
51. Способ по п. 48 или 49, отличающийся тем, что повышение первой температуры до повышенной температуры занимает не более 2 минут или занимает не более 1 минуты.
52. Способ по п. 48 или 49, дополнительно включающий снижение повышенной температуры, необязательно, до первой температуры, причем необязательно снижение занимает не более 2 минут или занимает не более 1 минуты.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что этапы повышения первой температуры до повышенной температуры, а затем снижения повышенной температуры повторяют (i) по меньшей мере дважды, (ii) по меньшей мере трижды, (iii) 2-20 раз или (iv) 5-10 раз.
54. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-47, отличающийся тем, что способ включает снижение первой температуры процесса конъюгации по меньшей мере на 5°C до пониженной температуры, причем пониженную температуру поддерживают в течение не более 20 минут, при этом необязательно первую температуру снижают не более чем на 30°С.
55. Способ получения ADC, включающий снижение первой температуры процесса конъюгации по меньшей мере на 5°C до пониженной температуры, причем пониженную температуру поддерживают в течение не более 20 минут, при этом необязательно первую температуру снижают не более чем на 30°С.
56. Способ по п. 54 или 55, отличающийся тем, что температуру снижают по меньшей мере на 10°С, по меньшей мере на 15°С или по меньшей мере на 20°С.
57. Способ по любому из пп. 54-56, отличающийся тем, что снижение первой температуры до пониженной температуры занимает не более 2 минут или занимает не более 1 минуты.
58. Способ по любому из пп. 54-57, дополнительно включающий повышение пониженной температуры, необязательно, до первой температуры, при этом необязательно повышение пониженной температуры до первой температуры занимает не более 2 минут или занимает не более 1 минуты.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что этапы снижения первой температуры до пониженной температуры, а затем повышения пониженной температуры повторяют (i) по меньшей мере дважды (ii) по меньшей мере трижды, (iii) 2-20 раз или (iv) 5-10 раз.
60. Способ по любому из пп. 48-59, отличающийся тем, что повышенную температуру или пониженную температуру поддерживают в течение (i) не более 15 минут, (ii) от 30 секунд до 15 минут, (iii) 5-10 минут, (iv) 10-15 минут или (v) в течение 1-5 минут.
61. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-60, отличающийся тем, что способ включает изменение первого значения pH процесса конъюгации по меньшей мере на 0,5 до измененного значения pH, причем измененное значение pH поддерживают в течение не более чем 20 минут, при этом необязательно способ включает изменение первого значения pH процесса конъюгации по меньшей мере на 0,5 до измененного значения pH, причем измененное значение pH поддерживают в течение не более чем 20 минут, причем необязательно первое значение рН увеличивают по меньшей мере на 1, необязательно, причем измененное значение рН не превышает 9.
62. Способ получения ADC, включающий изменение первого значения pH процесса конъюгации по меньшей мере на 0,5 до измененного значения pH, причем измененное значение pH поддерживают в течение не более чем 20 минут, причем необязательно первое значение рН увеличивают по меньшей мере на 1, необязательно, причем измененное значение рН не превышает 9.
63. Способ по п. 61 или 62, отличающийся тем, что первое значение рН увеличивают по меньшей мере на 2 или по меньшей мере на 3.
64. Способ по п. 61 или 62, отличающийся тем, что первое значение рН уменьшают по меньшей мере на 1, необязательно, причем измененное значение рН не опускается ниже 4.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что первое значение рН уменьшают по меньшей мере на 2 или по меньшей мере на 3.
66. Способ по любому из пп. 61-65, дополнительно включающий изменение измененного значения рН, необязательно, до первого значения рН.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что этапы изменения первого значения рН до измененного значения рН, а затем изменения измененного значения рН повторяют (i) по меньшей мере дважды, (ii) по меньшей мере трижды, (iii) 2-20 раз или (iv) 5-10 раз.
68. Способ по любому из пп. 61-67, отличающийся тем, что измененное значение рН поддерживают в течение (i) не более 15 минут, (ii) от 30 секунд до 15 минут, (iii) 5-10 минут, (iv) 10-15 минут или (v) 1-5 минут.
69. ADC, изготовленный в соответствии со способом, изложенным в любом из пп. 1-68.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862617021P | 2018-01-12 | 2018-01-12 | |
US62/617,021 | 2018-01-12 | ||
US201862673535P | 2018-05-18 | 2018-05-18 | |
US62/673,535 | 2018-05-18 | ||
PCT/US2019/013120 WO2019140141A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-01-11 | Methods for antibody drug conjugation, purification, and formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020121946A true RU2020121946A (ru) | 2022-03-10 |
RU2801229C2 RU2801229C2 (ru) | 2023-08-03 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021510694A (ja) | 2021-04-30 |
JP2024019597A (ja) | 2024-02-09 |
IL275798A (en) | 2020-08-31 |
KR20200108843A (ko) | 2020-09-21 |
CA3087993A1 (en) | 2019-07-18 |
US20220267371A1 (en) | 2022-08-25 |
US20190270769A1 (en) | 2019-09-05 |
SG11202005541QA (en) | 2020-07-29 |
CN111587125A (zh) | 2020-08-25 |
US11274121B2 (en) | 2022-03-15 |
TW201934187A (zh) | 2019-09-01 |
EP3737421A4 (en) | 2022-03-16 |
JP7474195B2 (ja) | 2024-04-24 |
MA51629A (fr) | 2020-11-18 |
AU2019206587A1 (en) | 2020-08-06 |
EP3737421A1 (en) | 2020-11-18 |
WO2019140141A1 (en) | 2019-07-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7474195B2 (ja) | 抗体薬物のコンジュゲーション、精製、及び製剤のための方法 | |
MXPA06008435A (es) | Proceso de manufactura de una inmunoglobulina libre de virus. | |
Zhang et al. | Influence of the characteristics of soluble algal organic matter released from Microcystis aeruginosa on the fouling of a ceramic microfiltration membrane | |
RU2495050C2 (ru) | Связующий элемент для рецептора gm-csf | |
DE602005015673D1 (de) | Verfahren zur Reinigung von Dianhydriden | |
RU2015116882A (ru) | Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент - цитотоксический агент | |
RU2016141561A (ru) | Связывающие элементы к фно-альфа | |
NO20066052L (no) | Anti-CD3 antistoffer og fremgangsmater for anvendelse derav | |
AU2024202299A1 (en) | Process for the preparation of highly concentrated liquid formulations containing biomolecules | |
JP2016503293A5 (ru) | ||
Malczewska et al. | Efficacy of hybrid adsorption/membrane pretreatment for low pressure membrane | |
JP2023052645A (ja) | 薬剤の少なくとも1つのトリスルフィド結合を含むタンパク質中のチオール部分へのコンジュゲーション方法 | |
Mimoune et al. | Experimental study of metal ions removal from aqueous solutions by complexation–ultrafiltration | |
KR950032260A (ko) | 티오에테르 결합체의 제조 방법 | |
FR2648048A1 (fr) | Procede de preparation de solutions d'albumine purifiee | |
WO2015118119A1 (en) | Antibody process | |
JPWO2019197675A5 (ru) | ||
CA2901312C (en) | Activated carbon filtration for purification of benzodiazepine adcs | |
EP0159246A1 (fr) | Perfectionnement aux procédés et installations de traitement des eaux résiduaires provenant de la fabrication de choucroute | |
RU2801229C2 (ru) | Способы получения, очистки и составления конъюгатов антитело-лекарственное средство | |
Carvalho | Straight-through process development of up and downstream integration of monoclonal antibodies production using flocculation, AEX and one pass TFF | |
RU2059707C1 (ru) | Способ производства водок | |
FR2751960A1 (fr) | Procede d'extraction du 2-phenyl ethanol | |
JP2001348507A (ja) | アントシアニン系色素の精製方法 | |
DE60207608D1 (de) | Verfahren zur behandlung von rohkondensaten aus der schlammtrocknung und vorrichtung dafür |