RU2020109331A

RU2020109331A - Способы лечения активного эозинофильного эзофагита

Info

Publication number: RU2020109331A
Application number: RU2020109331A
Authority: RU
Inventors: Аллен РЕЙДИН; Дженнифер Д. ХЭМИЛТОН; Леда МАННЕН
Original assignee: Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.; Санофи Байотекнолоджи
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-08-03
Publication date: 2021-09-06
Also published as: MA49744A; EP3661551A1; CN111032084A; KR20200035442A; AU2018311981A1; IL272245A; JP7417515B2; MX2020001305A; CA3071528A1; RU2020109331A3; JP2024016237A; JP2020529434A

Claims

1. Способ повышения растяжимости пищевода, включающий:

(а) отбор пациента, имеющего по меньшей мере одну характеристику, выбранную из группы, состоящей из:

(i) пациент имеет ≥ 15 эозинофилов в поле зрения (п/зр) в пищеводе до или во время лечения («исходный уровень»);

(ii) пациент демонстрирует по меньшей мере два эпизода дисфагии в неделю; и/или

(iii) пациент имеет балльную оценку по оценочной шкале дисфагии Страумана (SDI) ≥2;

и

(b) введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей ингибитор пути интерлейкина-4/интерлейкина-13 (IL-4/IL-13), нуждающемуся в этом пациенту, повышая таким образом растяжимость пищевода, измеренную с помощью функционального зонда визуализации просвета.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент имеет эозинофильный эзофагит средней или тяжелой степени (EoE).

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациенту ≥18 лет.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что пациент ранее подвергался лечению ингибиторами протонной помпы (PPI).

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что пациент имел по меньшей мере одну предшествующую дилатацию пищевода.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что пациент имеет по меньшей мере одну характеристику, выбранную из группы, состоящей из

(1) предшествующего лечения по меньшей мере одним из PPI, дилатации пищевода, кортикостероидов, отмены аллергена и/или модификации диеты;

(2) пациент не отвечает или устойчив к предварительному лечению с помощью PPI или дилатации пищевода;

(3) у пациента балльная оценка по шкале индекса тяжести и активности эозинофильного эзофагита (EEsAI) ≥30, ≥40 или ≥50;

(4) пациент страдал от EoE в течение по меньшей мере 3 лет;

(5) у пациента до или во время введения ингибитора пути IL-4/IL-13 уже было или ему диагностировали заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, атопического дерматита, астмы, аллергического ринита и/или аллергического конъюнктивита; и/или

(6) у пациента повышенный уровень, по меньшей мере, одного биомаркера, выбранного из группы, состоящей из эотаксина-3, периостина, сывороточного IgE (общего и аллерген-специфического), IL-13, IL-5, сывороточного хемокина, регулируемого тимусом и активировацией, (TARC), тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), сывороточного эозинофильного катионного белка (ECP) и/или нейротоксина, полученного из эозинофилов (EDN).

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что введение ингибитора пути IL-4/IL-13 приводит к улучшению по меньшей мере одного параметра, выбранного из группы, состоящей из:

(а) снижения частоты и степени тяжести дисфагии, по меньшей мере, на 40% от исходного уровня, что измеряется с помощью оценочной шкалы дисфагии Страумана (SDI);

(b) снижения на 3 балла от исходного уровня балльной оценки SDI;

(c) снижения более чем на 85% от исходного уровня пикового числа интраэпителиальных эозинофилов в проксимальном, среднем и/или дистальном отделах пищевода;

(d) увеличения по меньшей мере на 10% от исходного уровня растяжимости пищевода, измеренного с помощью импедансопланиметрии;

(e) снижения более чем на 50% от исходного уровня тяжести и степени заболевания, измеренного с помощью балльной оценки по оценочной шкале EoE-специфичных гистологических показателей (HSS); и/или

(f) снижения более чем на 30% от исходного уровня дисфагии, измеренного с помощью балльной оценки шкале индекса тяжести и активности эозинофильного эзофагита (EEsAI).

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что ингибитор пути IL-4/IL-13 вводят в дозе от примерно 50 до примерно 600 мг.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что ингибитор пути IL-4/IL-13 вводят в дозе примерно 300 мг.

10. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что ингибитор пути IL-4/IL-13 вводят ых доз, причем каждую вторичную дозу вводят нчерез в начальной дозе, за которой следуют одна или более вторичн1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что начальная доза содержит 50-600 мг игибитора пути IL-4/IL-13.

12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что каждая вторичная доза содержит 25-400 мг ингибитора пути IL-4/IL-13.

13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что начальная доза содержит 600 мг ингибитора пути IL-4/IL-13, и каждая вторичная доза содержит 300 мг ингибитора пути IL-4/IL-13.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что каждую вторичную дозу вводят через одну неделю после непосредственно предшествующей дозы.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что каждую вторичную дозу вводят через 2 недели после непосредственно предшествующей дозы.

16. Способ по любому из пп.2-15, отличающийся тем, что введение ингибитора пути IL-4/IL-13 приводит к улучшению по меньшей мере одного симптома или признака EoE, выбранного из группы, состоящей из эозинофильного воспаления пищевода, эозинофильной инфильтрации пищевода, утолщения стенки пищевода, отказа от пищи, рвоты, боли в животе, пищевой непереносимости, диареи, потери веса, изжоги, регургитации, дисфагии и/или нарушения питания.

17. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что у пациента проявляется аллергическая реакция на пищевой аллерген, содержащийся в пищевом продукте, где пищевой продукт выбран из группы, состоящей из молочного продукта, яйца, пшеницы, сои, кукурузы, рыбы, морепродуктов, арахиса, орехов, говядины, курицы, овса, ячменя, свинины, зеленой фасоли, яблок и/или ананасов.

18. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что у пациента проявляется аллергическая реакция на непищевой аллерген, полученный из пыли, пыльцы, плесени, растения, кошки, собаки или насекомого.

19. Способ по любому из пп.1-18, отличающийся тем, что введение ингибитора пути IL-4/IL-13 приводит к снижению уровня EoE-ассоциированного биомаркера у пациента.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что EoE-ассоциированный биомаркер выбран из группы, состоящей из эотаксина-3, периостина, сывороточного IgE (общего и аллерген-специфического), IL-13, IL-5, сывороточного TARC, TSLP, сывороточного ECP и/или EDN.

21. Способ по любому из пп.1-20, отличающийся тем, что ингибитор пути IL-4/IL-13 вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом или терапией, где второй терапевтический агент или терапия выбран из группы, состоящей из ингибитора IL-1бета, ингибитора IL-5, ингибитора IL-9, ингибитора IL-13, ингибитора IL-17, ингибитора IL-25, ингибитора TNF-альфа, ингибитора эотаксина-3, ингибитора IgE, ингибитора простагландина D2, иммунодепрессанта, топического кортикостероида, перорального кортикостероида, системного кортикостероида, ингаляционного кортикостероида, глюкокортикоида, ингибитора протонной помпы, NSAID, дилатации пищевода, удаления аллергена и/или контроля диеты.

22. Способ по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что ингибитор пути IL-4/IL-13 выбран из группы, состоящей из антитела против IL-4, антитела против IL-13, биспецифического антитела против IL-4/IL-13, ингибитора рецептора IL-4 (IL-4R) и/или антитела против IL-4R.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что ингибитором пути IL-4/IL-13 является ингибитор IL-4R.

24. Способ по п.22, отличающийся тем, что ингибитором пути IL-4/IL-13 является антитело против IL-4.

25. Способ по п.22, отличающийся тем, что ингибитором пути IL-4/IL-13 является антитело против IL-13.

26. Способ по п.22, отличающийся тем, что ингибитором пути IL-4/IL-13 является биспецифическое антитело, которое специфически связывается с IL-4 и IL-13.

27. Способ по любому из пп.1-23, отличающийся тем, что ингибитором пути IL-4/IL-13 является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с IL-4Rα и предотвращают взаимодействие IL-4 и/или IL-13 с рецептором IL-4 типа 1 или 2.

28. Способ по п.27, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предотвращают взаимодействие IL-4 с рецепторами IL-4 типа 1 и типа 2.

29. Способ по п.28, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат области, определяющие комплементарность тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и области, определяющие комплементарность легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

31. Способ по п.30, отличающийся тем, что HCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, а LCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

32. Способ по любому из пп.29-31, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

33. Способ по любому из пп.1-31, отличающийся тем, что ингибитором пути IL-4/IL-13 является дупилумаб или его биоэквивалент.

34. Способ по п.23, отличающийся тем, что ингибитором IL-4R является AMG317 или MEDI9314.