RU2019141300A - Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли с атипичными мутациями braf - Google Patents

Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли с атипичными мутациями braf Download PDF

Info

Publication number
RU2019141300A
RU2019141300A RU2019141300A RU2019141300A RU2019141300A RU 2019141300 A RU2019141300 A RU 2019141300A RU 2019141300 A RU2019141300 A RU 2019141300A RU 2019141300 A RU2019141300 A RU 2019141300A RU 2019141300 A RU2019141300 A RU 2019141300A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
cancer
combinations
cas
inhibitor
Prior art date
Application number
RU2019141300A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019141300A3 (ru
RU2812706C2 (ru
Inventor
Гари ДЕКРЕСЕНЗО
Дин УЭЛШ
Саурабх САХА
Original Assignee
Байомед Вэлли Дискавериз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байомед Вэлли Дискавериз, Инк. filed Critical Байомед Вэлли Дискавериз, Инк.
Publication of RU2019141300A publication Critical patent/RU2019141300A/ru
Publication of RU2019141300A3 publication Critical patent/RU2019141300A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2812706C2 publication Critical patent/RU2812706C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/131—Amines acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/195—Chemokines, e.g. RANTES
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2046—IL-7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/208—IL-12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1135—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against oncogenes or tumor suppressor genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)

Claims (144)

1. Способ лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества ингибитора ERK или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где ингибитор ERK выбран из группы, состоящей из BVD-523, SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), LY3214996 (Lilly), AEZS-140 (Aeterna Zentaris), AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), LTT-462 (Novartis), RG-7842 (Genentech), CC-90003 (Celgene), KIN-4050 (Kinentia) и их комбинаций.
3. Способ по п.1, где ингибитор ERK представляет собой BVD-523.
4. Способ по п.1, где мутация BRAF не V600E/K представляет собой активирующую киназу мутацию, нарушающую функцию киназы мутацию или мутацию с неизвестным действием на киназу, и их комбинации.
5. Способ по п.4, где активирующая киназу мутация выбрана из группы, состоящей из R462I, I463S, G464E, G464R, G464V, G466A, G469A, N581S, E586K, F595L, L597Q, L597R, L597S, L597V, A598V, T599E, V600R, K601E, S602D, A728V и их комбинаций.
6. Способ по п.4, где нарушающая функцию киназы мутация выбрана из группы, состоящей из G466E, G466R, G466V, Y472C, K483M, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N, D594V, G596R, T599A, S602A и их комбинаций.
7. Способ по п.4, где мутация с неизвестным действием на киназу выбрана из группы, состоящей из T440I, S467L, G469E, G469R, G469S, G469V, L584F, L588F, V600_K601delinsE, S605I, Q609L, E611Q, и их комбинаций.
8. Способ по п.1, где мутация BRAF не V600E/K выбрана из группы, состоящей из D594, G469, K601E, L597, дупликации T599, L485W, F247L, G466V, слияния BRAF, перестроения BRAF-AGAP3, варианта сплайсинга экзона 15 BRAF и их комбинаций.
9. Способ по п.1, где индивидуумом является млекопитающее.
10. Способ по п.9, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из человека, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
11. Способ по п.9, где млекопитающее представляет собой человека.
12. Способ по п.1, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную или гематологическую злокачественную опухоль.
13. Способ по п.1, злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, меланомы, холангиокарциномы, мелкоклеточного рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака предстательной железы, рака влагалища, ангиосаркомы, немелкоклеточного рака легкого, рака аппендикса, плоскоклеточного рака, карциномы протоков слюнной железы, аденокистозной карциномы, рака тонкого кишечника и рака желчного пузыря.
14. Способ по п.13, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака тонкого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, рака желчного пузыря и плоскоклеточного рака.
15. Способ по п.1, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из ингибитора MEK, ингибитора RAF, ингибитора HDAC и их комбинаций.
16. Способ по п.15, где ингибитор MEK выбран из группы, состоящей из токсина сибирской язвы, антрохинолола (Golden Biotechnology), ARRY-142886 ((2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты) (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma) биниметиниба (MEK162, ARRY-1662), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), бентамапимода (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973 (кобиметиниб) (Hoffmann-La Roche), L783277 (Merck), части токсина сибирской язвы, являющейся летальным фактором, MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-амино-3'-метоксфенил)оксанафталин-4-он) (Pfizer), PD 184352 (CI-1040) (Pfizer), PD-0325901 (Pfizer), PD318088 (Pfizer), PD334581 (Pfizer), 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила, 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрила, пимасертиба (Santhera Pharmaceuticals), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), рефаметиниба (AstraZeneca), RG422 (Chugai Pharmaceutical Co.), R0092210 (Roche), R04987655 (Hoffmann-La Roche), R05126766 (Hoffmann-La Roche), селуметиниба (AZD6244) (AstraZeneca), SL327 (Sigma), TAK-733 (Takeda), траметиниба (Japan Tobacco), U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис(2-аминофенилтио)бутадиена) (Sigma), WX-554 (Wilex), полипептида YopJ (Mittal et al., 2010), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
17. Способ по п.15, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из AAL881 (Novartis), AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BAY 43-9006 сорафениба, BeiGene-283 (BeiGene), BUB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК против BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 523 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CHIR-265 (Novartis), CTT239065 (Institute of Cancer Research), дабрафениба (GSK2118436), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GDC-0879 (Genentech), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), L779450 (Merck), LBT613 (Novartis), LXH254 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), PLX5568 (Plexxikon), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), REDX0535 (RedX Pharma Plc), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB699393 (GlaxoSmithKline), сорафениба (Onyx Pharmaceuticals), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), вемурафениба (RG7204 или PLX4032) (Daiichi Sankyo), XL-281 (Exelixis), ZM-336372 (AstraZeneca), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
18. Способ по п.15, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Абексиностата (PCI-24781), Гивиностата, Энтиностата, Вориностата, CI-994, CUDC-101, Энтиностата, BML-210, M344, NVP-LAQ824, Панобиностата, Прациносата (SB939), Моцетиностата, Ресминостата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
19. Способ по п.1, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, конъюгата антитела, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного лекарственного средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, антиангиогенного средства и их комбинаций.
20. Способ по п.19, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбраны из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Цетуксимаба (Эрбитукс), бевацизумаба (Авастин), Ибритумомаба (Зевалин), ведолизумаба (Энтивио), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), авелумаба (Бавенцио), дурвалумаба (Имфинзи), B-701, Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба, плозализумаба, BI-754091, OREG-103, COM-701, BI-754111 и их комбинаций.
21. Способ по п.19, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, мехлорэтамина, урамустина, мелфалана, хлорамбуцила, ифосфамида, кармустина, ломустина, стрептозоцина, бусульфана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, сатраплатина, триплатина тетранитрата, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, метотрексата, пеметрекседа, 6-меркаптопурина, дакарбазина, флударабина, 5-фторурацила, арабинозилцитозина, капецитабина, гемцитабина, децитабина, алкалоидов барвинка, паклитаксела (Таксол), доцетаксела (Таксотер), иксабепилона (Икземпра), актиномицина, антрациклинов, валрубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств и комбинаций.
22. Способ по п.19, где токсин представляет собой дифтерийный токсин или его части.
23. Способ по п.19, где радионуклид выбран из группы, состоящей из I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m, Y-90 и их комбинаций.
24. Способ по п.19, где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), LAG-3, IMP-321, JCAR-014, ASLAN-002 (BMS-777607), интерферонов, имиквимода и клеточных мембранных фракций из бактерий, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, синтетического цитозинфосфат-гуанозина (CpG), ингибиторов иммунной точки контроля и их комбинаций.
25. Способ по п.19, где радиосенсибилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из мизонидазола, метронидазола, тирапазамина, транс-кроцетината натрия и их комбинаций.
26. Способ по п.19, где гормон выбран из группы, состоящей из простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, амилина, антимюллерова гормона, адипонектина, адренокортикотропного гормона, ангиотензиногена, ангиотензина, вазопрессина, атриопептина, натрийуретического пептида головного мозга, кальцитонина, холицистокинина, кортикотропин-рилизинг гормона, энцефалина, эндотелина, эритропоэтина, фоликулостимулирующего гормона, галанина, гастрина, грелина, глюкагона, гонадотропин-рилизинг гормона, рилизинг-фактора гормона роста, хорионического гонадотропина человека, лактогена плаценты человека, гормона роста, ингибина, инсулина, соматомедина, лептина, липотропина, лютеинизирующего гормона, меланоцит-стимулирующего гормона, мотилина, орексина, окситоцина, панкреатического полипептида, паратиреоидного гормона, пролактина, пролактин-рилизинг гормона, релаксина, ренина, секретина, соматостатина, тромбопоэтина, тиреотропного гормона, тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона, дигидротестостерона, альдостерона, эстрадиола, эстрона, эстриола, кортизола, прогестерона, кальцитриола, кальцидиола, тамоксифена (Нолвадекс), анастрозола (Аримидекс), лектрозола (Фемара), фулвестранта (Фаслодекс) и их комбинаций.
27. Способ по п.19, где антиангиогенное средство выбрано из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, ангиостатина, бевацизумаба, хрящевого ингибирующего ангиогенез фактора, эндостатина, IFN-альфа, IL-12, итраконазола, линомида, тромбоцитарного фактора-4, пролактина, SU5416, сурамина, тасквинимода, текогалана, тетратиомолибдата, талидомида, тромбоспондина, тромбоспондина, TNP-470, зив-афлиберцепта, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и их комбинаций.
28. Способ по п.19, где дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор каскада PI3K/Akt.
29. Способ по п.28, где ингибитор каскада PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS № 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-дион), AT7867 (CAS № 857531-00-1), серии бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS № 32387-96-5), BVD-723, CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS № 612847-09-3, CAS № 681281-88-9, CAS № 75747-14-7, CAS № 925681-41-0, CAS № 98510-80-6, CCT128930 (CAS № 885499-61-6), CH5132799 (CAS № 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS № 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS № 937174-76-0), H-89 (CAS № 127243-85-0), Хонокиола, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Великобритания), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS № 108068-98-0), Милтефозина, MK-2206 дигидрохлорида (CAS № 1032350-13-2), ML-9 (CAS № 105637-50-1), Налтриндола гидрохлорида, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифозина, PHT-427 (CAS № 1191951-57-1), ингибитора PI3-киназы дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов PI3-киназы дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, Индия), ингибиторов-2 PI3-киназы дельта, Инкозена (Incozen Therapeutics), ингибитора PI3-киназы, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3-дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3-дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3-гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3-гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS № 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Нью-Йорк, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Индианаполис, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Трицирибина, X-339 (Xcovery, Уэст-Палм-Бич, FL), XL-499 (Evotech, Гамбург, Германия), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
30. Способ лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, включающий:
(a) идентификацию индивидуума со злокачественной опухолью, имеющей мутацию BRAF не V600E/K; и
(b) введение индивидууму эффективного количества ингибитора ERK или его фармацевтически приемлемой соли.
31. Способ по п.30, где ингибитор ERK выбран из группы, состоящей из BVD-523, SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), LY3214996 (Lilly), AEZS-140 (Aeterna Zentaris), AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), LTT-462 (Novartis), RG-7842 (Genentech), CC-90003 (Celgene), KIN-4050 (Kinentia) и их комбинаций.
32. Способ по п.30, где ингибитор ERK представляет собой BVD-523.
33. Способ по п.30, где мутация BRAF не V600E/K представляет собой активирующую киназу мутацию, нарушающую функцию киназы мутацию или мутацию с неизвестным действием на киназу и их комбинации.
34. Способ по п.33, где активирующая киназу мутация выбрана из группы, состоящей из R462I, I463S, G464E, G464R, G464V, G466A, G469A, N581S, E586K, F595L, L597Q, L597R, L597S, L597V, A598V, T599E, V600R, K601E, S602D, A728V и их комбинаций.
35. Способ по п.33, где нарушающая функцию киназы мутация выбрана из группы, состоящей из G466E, G466R, G466V, Y472C, K483M, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N, D594V, G596R, T599A, S602A, и их комбинаций.
36. Способ по п.33, где мутация с неизвестным действием на киназу выбрана из группы, состоящей из T440I, S467L, G469E, G469R, G469S, G469V, L584F, L588F, V600_K601delinsE, S605I, Q609L, E611Q и их комбинаций.
37. Способ по п.30, где индивидуумом является млекопитающее.
38. Способ по п.37, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
39. Способ по п.37, где млекопитающее представляет собой человека.
40. Способ по п.30, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль.
41. Способ по п.30, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, меланомы, холангиокарциномы, мелкоклеточного рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака предстательной железы, рака влагалища, ангиосаркомы, немелкоклеточного рака легкого, рака аппендикса, плоскоклеточного рака, карциномы протоков слюнных желез, аденокистозной карциномы, рака тонкого кишечника и рака желчного пузыря.
42. Способ по п.41, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака тонкого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, рака желчного пузыря и плоскоклеточного рака.
43. Способ по п.30, где стадия (a) включает:
(i) получение биологического образца от индивидуума; и
(ii) скрининг образца для определения того, имеет ли индивидуум мутацию BRAF не V600E/K.
44. Способ по п.30, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из ингибитора MEK, ингибитора RAF, ингибитора HDAC и их комбинаций.
45. Способ по п.44, где ингибитор MEK выбран из группы, состоящей из токсина сибирской язвы, антрохинонола (Golden Biotechnology), ARRY-142886 ((2-гидроксиэтокси)амид) 6-(4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma) биниметиниба (MEK162, ARRY-1662), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), бентамапимода (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973 (кобиметиниб) (Hoffmann-La Roche), L783277 (Merck), части токсина сибирской язвы, являющейся летальным фактором, MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-амино-3'-метоксфенил)оксанафталин-4-он) (Pfizer), PD 184352 (CI-1040) (Pfizer), PD-0325901 (Pfizer), PD318088 (Pfizer), PD334581 (Pfizer), 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила, 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрила, пимасертиба (Santhera Pharmaceuticals), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), рефаметиниба (AstraZeneca), RG422 (Chugai Pharmaceutical Co.), R0092210 (Roche), R04987655 (Hoffmann-La Roche), R05126766 (Hoffmann-La Roche), селуметиниба (AZD6244) (AstraZeneca), SL327 (Sigma), TAK-733 (Takeda), траметиниба (Japan Tobacco), U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис(2-аминофенилтио)бутадиена) (Sigma), WX-554 (Wilex), полипептида YopJ (Mittal et al., 2010), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
46. Способ по п.44, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из AAL881 (Novartis), AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BAY 43-9006 сорафениба, BeiGene-283 (BeiGene), BUB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК против BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 523 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CHIR-265 (Novartis), CTT239065 (Institute of Cancer Research), дабрафениба (GSK2118436), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GDC-0879 (Genentech), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), L779450 (Merck), LBT613 (Novartis), LXH254 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), PLX5568 (Plexxikon), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), REDX0535 (RedX Pharma Plc), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB699393 (GlaxoSmithKline), сорафениба (Onyx Pharmaceuticals), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), вемурафениба (RG7204 или PLX4032) (Daiichi Sankyo), XL-281 (Exelixis), ZM-336372 (AstraZeneca), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
47. Способ по п.44, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Абексиностата (PCI-24781), Гивиностата, Энтиностата, Вориностата, CI-994, CUDC-101, Энтиностата, BML-210, M344, NVP-LAQ824, Панобиностата, Прациносата (SB939), Моцетиностата, Ресминостата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
48. Способ по п.30, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, конъюгата антитела, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного лекарственного средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, антиангиогенного средства и их комбинаций.
49. Способ по п.48, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбраны из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Цетуксимаба (Эрбитукс), бевацизумаба (Авастин), Ибритумомаба (Зевалин), ведолизумаба (Энтивио), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), авелумаба (Бавенцио), дурвалумаба (Имфинзи), B-701, Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба, плозализумаба, BI-754091, OREG-103, COM-701, BI-754111 и их комбинаций.
50. Способ по п.48, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, мехлорэтамина, урамустина, мелфалана, хлорамбуцила, ифосфамида, кармустина, ломустина, стрептозоцина, бусульфана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, сатраплатина, триплатина тетранитрата, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, метотрексата, пеметрекседа, 6-меркаптопурина, дакарбазина, флударабина, 5-фторурацила, арабинозилцитозина, капецитабина, гемцитабина, децитабина, алкалоидов барвинка, паклитаксела (Таксол), доцетаксела (Таксотер), иксабепилона (Икземпра), актиномицина, антрациклинов, валрубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств и комбинаций.
51. Способ по п.48, где токсин представляет собой дифтерийный токсин или его части.
52. Способ по п.48, где радионуклид выбран из группы, состоящей из I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m, Y-90 и их комбинаций.
53. Способ по п.48, где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), LAG-3, IMP-321, JCAR-014, ASLAN-002 (BMS-777607), интерферонов, имиквимода и клеточных мембранных фракций из бактерий, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, синтетического цитозинфосфат-гуанозина (CpG), ингибиторов иммунной точки контроля и их комбинаций.
54. Способ по п.48, где радиосенсибилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из мизонидазола, метронидазола, тирапазамина, транс-кроцетината натрия и их комбинаций.
55. Способ по п.48, где гормон выбран из группы, состоящей из простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, амилина, антимюллерова гормона, адипонектина, адренокортикотропного гормона, ангиотензиногена, ангиотензина, вазопрессина, атриопептина, натрийуретического пептида головного мозга, кальцитонина, холицистокинина, кортикотропин-рилизинг гормона, энцефалина, эндотелина, эритропоэтина, фоликулостимулирующего гормона, галанина, гастрина, грелина, глюкагона, гонадотропин-рилизинг гормона, рилизинг-фактора гормона роста, хорионического гонадотропина человека, лактогена плаценты человека, гормона роста, ингибина, инсулина, соматомедина, лептина, липотропина, лютеинизирующего гормона, меланоцит-стимулирующего гормона, мотилина, орексина, окситоцина, панкреатического полипептида, паратиреоидного гормона, пролактина, пролактин-рилизинг гормона, релаксина, ренина, секретина, соматостатина, тромбопоэтина, тиреотропного гормона, тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона, дигидротестостерона, альдостерона, эстрадиола, эстрона, эстриола, кортизола, прогестерона, кальцитриола, кальцидиола, тамоксифена (Нолвадекс), анастрозола (Аримидекс), лектрозола (Фемара), фулвестранта (Фаслодекс) и их комбинаций.
56. Способ по п.48, где антиангиогенное средство выбрано из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, ангиостатина, бевацизумаба, хрящевого ингибирующего ангиогенез фактора, эндостатина, IFN-альфа, IL-12, итраконазола, линомида, тромбоцитарного фактора-4, пролактина, SU5416, сурамина, тасквинимода, текогалана, тетратиомолибдата, талидомида, тромбоспондина, тромбоспондина, TNP-470, зив-афлиберцепта, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и их комбинаций.
57. Способ по п.48, где дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор каскада PI3K/Akt.
58. Способ по п.57, где ингибитор каскада PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS № 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-дион), AT7867 (CAS № 857531-00-1), серии бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS № 32387-96-5), BVD-723, CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS № 612847-09-3, CAS № 681281-88-9, CAS № 75747-14-7, CAS № 925681-41-0, CAS № 98510-80-6, CCT128930 (CAS № 885499-61-6), CH5132799 (CAS № 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS № 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS № 937174-76-0), H-89 (CAS № 127243-85-0), Хонокиола, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Великобритания), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS № 108068-98-0), Милтефозина, MK-2206 дигидрохлорида (CAS № 1032350-13-2), ML-9 (CAS № 105637-50-1), Налтриндола гидрохлорида, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифозина, PHT-427 (CAS № 1191951-57-1), ингибитора PI3-киназы дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов PI3-киназы дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, Индия), ингибиторов-2 PI3-киназы дельта, Инкозена (Incozen Therapeutics), ингибитора PI3-киназы, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3-дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3-дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3-гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3-гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS № 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Нью-Йорк, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Индианаполис, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Трицирибина, X-339 (Xcovery, Уэст-Палм-Бич, FL), XL-499 (Evotech, Гамбург, Германия), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
59. Способ идентификации индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, для которого была бы полезной терапия ингибитором ERK или его фармацевтически приемлемой солью, причем способ включает:
(a) получение биологического образца от индивидуума; и
(b) скрининг образца для определения того, имеет ли индивидуум мутацию BRAF не V600E/K,
где наличие мутации BRAF не V600E/K подтверждает, что индивидууму была бы полезной терапия ингибитором ERK или его фармацевтически приемлемой солью.
60. Способ по п.59, где ингибитор ERK выбран из группы, состоящей из BVD-523, SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), LY3214996 (Lilly), AEZS-140 (Aeterna Zentaris), AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), LTT-462 (Novartis), RG-7842 (Genentech), CC-90003 (Celgene), KIN-4050 (Kinentia) и их комбинаций.
61. Способ по п.59, где ингибитор ERK представляет собой BVD-523.
62. Способ по п.59, где мутация BRAF не V600E/K представляет собой активирующую киназу мутацию, нарушающую функцию киназы мутацию или мутацию с неизвестным действием на киназу и их комбинации.
63. Способ по п.62, где активирующая киназу мутация выбрана из группы, состоящей из R462I, I463S, G464E, G464R, G464V, G466A, G469A, N581S, E586K, F595L, L597Q, L597R, L597S, L597V, A598V, T599E, V600R, K601E, S602D, A728V и их комбинаций.
64. Способ по п.62, где нарушающая функцию киназы мутация выбрана из группы, состоящей из G466E, G466R, G466V, Y472C, K483M, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N, D594V, G596R, T599A, S602A и их комбинаций.
65. Способ по п.62, где мутация с неизвестным действием на киназу выбрана из группы, состоящей из T440I, S467L, G469E, G469R, G469S, G469V, L584F, L588F, V600_K601delinsE, S605I, Q609L, E611Q и их комбинаций.
66. Способ по п.59, где индивидуумом является млекопитающее.
67. Способ по п.66, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из человека, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
68. Способ по п.66, где млекопитающее представляет собой человека.
69. Способ по п.59, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную или гематологическую злокачественную опухоль.
70. Способ по п.59, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, меланомы, холангиокарциномы, мелкоклеточного рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака предстательной железы, рака влагалища, ангиосаркомы, немелкоклеточного рака легкого, рака аппендикса, плоскоклеточного рака, карциномы протоков слюнной железы, аденокистозной карциномы, рака тонкого кишечника и рака желчного пузыря.
71. Способ по п.70, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака тонкого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, рака желчного пузыря и плоскоклеточного рака.
72. Способ по п.59, дополнительно включающий введение ингибитора ERK или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, имеющему мутацию BRAF не V600E/K.
73. Способ по п.72, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из ингибитора MEK, ингибитора RAF, ингибитора HDAC и их комбинаций.
74. Способ по п.73, ингибитор MEK выбран из группы, состоящей из токсина сибирской язвы, антрохинолола (Golden Biotechnology), ARRY-142886 ((2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты) (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma) биниметиниба (MEK162, ARRY-1662), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), бентамапимода (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973 (кобиметиниб) (Hoffmann-La Roche), L783277 (Merck), части токсина сибирской язвы, являющейся летальным фактором, MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-амино-3'-метоксфенил)оксанафталин-4-он) (Pfizer), PD 184352 (CI-1040) (Pfizer), PD-0325901 (Pfizer), PD318088 (Pfizer), PD334581 (Pfizer), 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила, 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрила, пимасертиба (Santhera Pharmaceuticals), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), рефаметиниба (AstraZeneca), RG422 (Chugai Pharmaceutical Co.), R0092210 (Roche), R04987655 (Hoffmann-La Roche), R05126766 (Hoffmann-La Roche), селуметиниба (AZD6244) (AstraZeneca), SL327 (Sigma), TAK-733 (Takeda), траметиниба (Japan Tobacco), U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис(2-аминофенилтио)бутадиена) (Sigma), WX-554 (Wilex), полипептида YopJ (Mittal et al., 2010), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
75. Способ по п.73, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из AAL881 (Novartis), AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BAY 43-9006 сорафениба, BeiGene-283 (BeiGene), BUB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК против BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 523 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CHIR-265 (Novartis), CTT239065 (Institute of Cancer Research), дабрафениба (GSK2118436), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GDC-0879 (Genentech), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), L779450 (Merck), LBT613 (Novartis), LXH254 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), PLX5568 (Plexxikon), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), REDX0535 (RedX Pharma Plc), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB699393 (GlaxoSmithKline), сорафениба (Onyx Pharmaceuticals), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), вемурафениба (RG7204 или PLX4032) (Daiichi Sankyo), XL-281 (Exelixis), ZM-336372 (AstraZeneca), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
76. Способ по п.73, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Абексиностата (PCI-24781), Гивиностата, Энтиностата, Вориностата, CI-994, CUDC-101, Энтиностата, BML-210, M344, NVP-LAQ824, Панобиностата, Прациносата (SB939), Моцетиностата, Ресминостата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
77. Способ по п.72, дополнительно включающий введение индивидууму, имеющему мутацию BRAF не V600E/K, по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, конъюгата антитела, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного лекарственного средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, антиангиогенного средства и их комбинаций.
78. Способ по п.77, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбраны из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Цетуксимаба (Эрбитукс), бевацизумаба (Авастин), Ибритумомаба (Зевалин), ведолизумаба (Энтивио), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), авелумаба (Бавенцио), дурвалумаба (Имфинзи), B-701, Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба, плозализумаба, BI-754091, OREG-103, COM-701, BI-754111 и их комбинаций.
79. Способ по п.77, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, мехлорэтамина, урамустина, мелфалана, хлорамбуцила, ифосфамида, кармустина, ломустина, стрептозоцина, бусульфана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, сатраплатина, триплатина тетранитрата, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, метотрексата, пеметрекседа, 6-меркаптопурина, дакарбазина, флударабина, 5-фторурацила, арабинозилцитозина, капецитабина, гемцитабина, децитабина, алкалоидов барвинка, паклитаксела (Таксол), доцетаксела (Таксотер), иксабепилона (Икземпра), актиномицина, антрациклинов, валрубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств и комбинаций.
80. Способ по п.77, где токсин представляет собой дифтерийный токсин или его части.
81. Способ по п.77, где радионуклид выбран из группы, состоящей из I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m, Y-90 и их комбинаций.
82. Способ по п.77, где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), LAG-3, IMP-321, JCAR-014, ASLAN-002 (BMS-777607), интерферонов, имиквимода и клеточных мембранных фракций из бактерий, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, синтетического цитозинфосфат-гуанозина (CpG), ингибиторов иммунной точки контроля и их комбинаций.
83. Способ по п.77, где радиосенсибилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из мизонидазола, метронидазола, тирапазамина, транс-кроцетината натрия и их комбинаций.
84. Способ по п.77, где гормон выбран из группы, состоящей из простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, амилина, антимюллерова гормона, адипонектина, адренокортикотропного гормона, ангиотензиногена, ангиотензина, вазопрессина, атриопептина, натрийуретического пептида головного мозга, кальцитонина, холицистокинина, кортикотропин-рилизинг гормона, энцефалина, эндотелина, эритропоэтина, фоликулостимулирующего гормона, галанина, гастрина, грелина, глюкагона, гонадотропин-рилизинг гормона, рилизинг-фактора гормона роста, хорионического гонадотропина человека, лактогена плаценты человека, гормона роста, ингибина, инсулина, соматомедина, лептина, липотропина, лютеинизирующего гормона, меланоцит-стимулирующего гормона, мотилина, орексина, окситоцина, панкреатического полипептида, паратиреоидного гормона, пролактина, пролактин-рилизинг гормона, релаксина, ренина, секретина, соматостатина, тромбопоэтина, тиреотропного гормона, тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона, дигидротестостерона, альдостерона, эстрадиола, эстрона, эстриола, кортизола, прогестерона, кальцитриола, кальцидиола, тамоксифена (Нолвадекс), анастрозола (Аримидекс), лектрозола (Фемара), фулвестранта (Фаслодекс) и их комбинаций.
85. Способ по п.77, где антиангиогенное средство выбрано из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, ангиостатина, бевацизумаба, хрящевого ингибирующего ангиогенез фактора, эндостатина, IFN-альфа, IL-12, итраконазола, линомида, тромбоцитарного фактора-4, пролактина, SU5416, сурамина, тасквинимода, текогалана, тетратиомолибдата, талидомида, тромбоспондина, тромбоспондина, TNP-470, зив-афлиберцепта, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и их комбинаций.
86. Способ по п.77, где дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор каскада PI3K/Akt.
87. Способ по п.86, где ингибитор каскада PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS № 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион), AS-604850 (5-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-дион), AT7867 (CAS № 857531-00-1), серии бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS № 32387-96-5), BVD-723, CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS № 612847-09-3, CAS № 681281-88-9, CAS № 75747-14-7, CAS № 925681-41-0, CAS № 98510-80-6, CCT128930 (CAS № 885499-61-6), CH5132799 (CAS № 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS № 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS № 937174-76-0), H-89 (CAS № 127243-85-0), Хонокиола, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Великобритания), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS № 108068-98-0), Милтефозина, MK-2206 дигидрохлорида (CAS № 1032350-13-2), ML-9 (CAS № 105637-50-1), Налтриндола гидрохлорида, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифозина, PHT-427 (CAS № 1191951-57-1), ингибитора PI3-киназы дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов PI3-киназы дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, Индия), ингибиторов-2 PI3-киназы дельта, Инкозена (Incozen Therapeutics), ингибитора PI3-киназы, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3-дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3-дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3-гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3-гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS № 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Нью-Йорк, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Индианаполис, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Трицирибина, X-339 (Xcovery, Уэст-Палм-Бич, FL), XL-499 (Evotech, Гамбург, Германия), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
88. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество ингибитора ERK или его фармацевтически приемлемой соли.
89. Фармацевтическая композиция по п.88, где ингибитор ERK выбран из группы, состоящей из BVD-523, SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), LY3214996 (Lilly), AEZS-140 (Aeterna Zentaris), AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), LTT-462 (Novartis), RG-7842 (Genentech), CC-90003 (Celgene), KIN-4050 (Kinentia) и их комбинаций.
90. Фармацевтическая композиция по п.88, где ингибитор ERK представляет собой BVD-523.
91. Фармацевтическая композиция по п.88, где мутация BRAF не V600E/K представляет собой активирующую киназу мутацию, нарушающую функцию киназы мутацию или мутацию с неизвестным действием на киназу и их комбинации.
92. Фармацевтическая композиция по п.91, где активирующая киназу мутация выбрана из группы, состоящей из R462I, I463S, G464E, G464R, G464V, G466A, G469A, N581S, E586K, F595L, L597Q, L597R, L597S, L597V, A598V, T599E, V600R, K601E, S602D, A728V и их комбинаций.
93. Фармацевтическая композиция по п.91, где нарушающая функцию киназы мутация выбрана из группы, состоящей из G466E, G466R, G466V, Y472C, K483M, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N, D594V, G596R, T599A, S602A и их комбинаций.
94. Фармацевтическая композиция по п.91, где мутация с неизвестным действием на киназу выбрана из группы, состоящей из T440I, S467L, G469E, G469R, G469S, G469V, L584F, L588F, V600_K601delinsE, S605I, Q609L, E611Q и их комбинаций.
95. Фармацевтическая композиция по п.88, где индивидуумом является млекопитающее.
96. Фармацевтическая композиция по п.95, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
97. Фармацевтическая композиция по п.95, где млекопитающее представляет собой человека.
98. Фармацевтическая композиция по п.88, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль.
99. Фармацевтическая композиция по п.88, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, меланомы, холангиокарциномы, мелкоклеточного рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака предстательной железы, рака влагалища, ангиосаркомы, немелкоклеточного рака легкого, рака аппендикса, плоскоклеточного рака, карциномы протоков слюнных желез, аденокистозной карциномы, рака тонкого кишечника и рака желчного пузыря.
100. Фармацевтическая композиция по п.99, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака тонкого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, рака желчного пузыря и плоскоклеточного рака.
101. Фармацевтическая композиция по п.88, где композицию вводят индивидууму перорально или путем инъекции.
102. Фармацевтическая композиция по п.88, где композицию вводят индивидууму в качестве таблетки.
103. Фармацевтическая композиция по п.88, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора MEK, ингибитора RAF, ингибитора HDAC и их комбинаций.
104. Фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор MEK выбран из группы, состоящей из токсина сибирской язвы, антрохинонола (Golden Biotechnology), ARRY-142886 ((2-гидроксиэтокси)амид) 6-(4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma) биниметиниба (MEK162, ARRY-1662), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), бентамапимода (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973 (кобиметиниб) (Hoffmann-La Roche), L783277 (Merck), части токсина сибирской язвы, являющейся летальным фактором, MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-амино-3'-метоксфенил)оксанафталин-4-он) (Pfizer), PD 184352 (CI-1040) (Pfizer), PD-0325901 (Pfizer), PD318088 (Pfizer), PD334581 (Pfizer), 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила, 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрила, пимасертиба (Santhera Pharmaceuticals), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), рефаметиниба (AstraZeneca), RG422 (Chugai Pharmaceutical Co.), R0092210 (Roche), R04987655 (Hoffmann-La Roche), R05126766 (Hoffmann-La Roche), селуметиниба (AZD6244) (AstraZeneca), SL327 (Sigma), TAK-733 (Takeda), траметиниба (Japan Tobacco), U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис(2-аминофенилтио)бутадиена) (Sigma), WX-554 (Wilex), полипептида YopJ (Mittal et al., 2010), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
105. Фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из AAL881 (Novartis), AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BAY 43-9006 сорафениба, BeiGene-283 (BeiGene), BUB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК против BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 523 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CHIR-265 (Novartis), CTT239065 (Institute of Cancer Research), дабрафениба (GSK2118436), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GDC-0879 (Genentech), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), L779450 (Merck), LBT613 (Novartis), LXH254 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), PLX5568 (Plexxikon), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), REDX0535 (RedX Pharma Plc), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB699393 (GlaxoSmithKline), сорафениба (Onyx Pharmaceuticals), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), вемурафениба (RG7204 или PLX4032) (Daiichi Sankyo), XL-281 (Exelixis), ZM-336372 (AstraZeneca), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
106. Фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Абексиностата (PCI-24781), Гивиностата, Энтиностата, Вориностата, CI-994, CUDC-101, Энтиностата, BML-210, M344, NVP-LAQ824, Панобиностата, Прациносата (SB939), Моцетиностата, Ресминостата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
107. Фармацевтическая композиция по п.88, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, конъюгата антитела, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного лекарственного средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, антиангиогенного средства и их комбинаций.
108. Фармацевтическая композиция по п.107, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбраны из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Цетуксимаба (Эрбитукс), бевацизумаба (Авастин), Ибритумомаба (Зевалин), ведолизумаба (Энтивио), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), авелумаба (Бавенцио), дурвалумаба (Имфинзи), B-701, Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба, плозализумаба, BI-754091, OREG-103, COM-701, BI-754111 и их комбинаций.
109. Фармацевтическая композиция по п.107, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, мехлорэтамина, урамустина, мелфалана, хлорамбуцила, ифосфамида, кармустина, ломустина, стрептозоцина, бусульфана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, сатраплатина, триплатина тетранитрата, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, метотрексата, пеметрекседа, 6-меркаптопурина, дакарбазина, флударабина, 5-фторурацила, арабинозилцитозина, капецитабина, гемцитабина, децитабина, алкалоидов барвинка, паклитаксела (Таксол), доцетаксела (Таксотер), иксабепилона (Икземпра), актиномицина, антрациклинов, валрубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств и комбинаций.
110. Фармацевтическая композиция по п.107, где токсин представляет собой дифтерийный токсин или его части.
111. Фармацевтическая композиция по п.107, где радионуклид выбран из группы, состоящей из I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m, Y-90 и их комбинаций.
112. Фармацевтическая композиция по п.107, где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), LAG-3, IMP-321, JCAR-014, ASLAN-002 (BMS-777607), интерферонов, имиквимода и клеточных мембранных фракций из бактерий, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, синтетического цитозинфосфат-гуанозина (CpG), ингибиторов иммунной точки контроля и их комбинаций.
113. Фармацевтическая композиция по п.107, где радиосенсибилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из мизонидазола, метронидазола, тирапазамина, транс-кроцетината натрия и их комбинаций.
114. Фармацевтическая композиция по п.107, где гормон выбран из группы, состоящей из простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, амилина, антимюллерова гормона, адипонектина, адренокортикотропного гормона, ангиотензиногена, ангиотензина, вазопрессина, атриопептина, натрийуретического пептида головного мозга, кальцитонина, холицистокинина, кортикотропин-рилизинг гормона, энцефалина, эндотелина, эритропоэтина, фоликулостимулирующего гормона, галанина, гастрина, грелина, глюкагона, гонадотропин-рилизинг гормона, рилизинг-фактора гормона роста, хорионического гонадотропина человека, лактогена плаценты человека, гормона роста, ингибина, инсулина, соматомедина, лептина, липотропина, лютеинизирующего гормона, меланоцит-стимулирующего гормона, мотилина, орексина, окситоцина, панкреатического полипептида, паратиреоидного гормона, пролактина, пролактин-рилизинг гормона, релаксина, ренина, секретина, соматостатина, тромбопоэтина, тиреотропного гормона, тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона, дигидротестостерона, альдостерона, эстрадиола, эстрона, эстриола, кортизола, прогестерона, кальцитриола, кальцидиола, тамоксифена (Нолвадекс), анастрозола (Аримидекс), лектрозола (Фемара), фулвестранта (Фаслодекс) и их комбинаций.
115. Фармацевтическая композиция по п.107, где антиангиогенное средство выбрано из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, ангиостатина, бевацизумаба, хрящевого ингибирующего ангиогенез фактора, эндостатина, IFN-альфа, IL-12, итраконазола, линомида, тромбоцитарного фактора-4, пролактина, SU5416, сурамина, тасквинимода, текогалана, тетратиомолибдата, талидомида, тромбоспондина, тромбоспондина, TNP-470, зив-афлиберцепта, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и их комбинаций.
116. Фармацевтическая композиция по п.107, где дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор каскада PI3K/Akt.
117. Фармацевтическая композиция по п.116, где ингибитор каскада PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS № 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-дион), AT7867 (CAS № 857531-00-1), серии бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS № 32387-96-5), BVD-723, CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS № 612847-09-3, CAS № 681281-88-9, CAS № 75747-14-7, CAS № 925681-41-0, CAS № 98510-80-6, CCT128930 (CAS № 885499-61-6), CH5132799 (CAS № 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS № 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS № 937174-76-0), H-89 (CAS № 127243-85-0), Хонокиола, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Великобритания), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS № 108068-98-0), Милтефозина, MK-2206 дигидрохлорида (CAS № 1032350-13-2), ML-9 (CAS № 105637-50-1), Налтриндола гидрохлорида, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифозина, PHT-427 (CAS № 1191951-57-1), ингибитора PI3-киназы дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов PI3-киназы дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, Индия), ингибиторов-2 PI3-киназы дельта, Инкозена (Incozen Therapeutics), ингибитора PI3-киназы, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3-дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3-дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3-гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3-гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS № 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Нью-Йорк, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Индианаполис, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Трицирибина, X-339 (Xcovery, Уэст-Палм-Бич, FL), XL-499 (Evotech, Гамбург, Германия), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
118. Фармацевтическая композиция по п.103 или 107, которая находится в единичной дозированной форме, содержащей как ингибитор ERK, так и дополнительное лекарственное средство.
119. Фармацевтическая композиция по п.103 или 107, в которой ингибитор ERK находится в первой единичной дозированной форме и дополнительное лекарственное средство находится во второй единичной дозированной форме, отдельной от первой.
120. Фармацевтическая композиция по п.103 или 107, где ингибитор ERK и дополнительное лекарственное средство вводят индивидууму совместно.
121. Фармацевтическая композиция по п.103 или 107, где ингибитор ERK и дополнительное лекарственное средство вводят индивидууму последовательно.
122. Фармацевтическая композиция по п.121, где ингибитор ERK вводят индивидууму до или после введения дополнительного лекарственного средства.
123. Способ лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества BVD-523 или его фармацевтически приемлемой соли.
124. Способ лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, включающий:
(a) идентификацию индивидуума со злокачественной опухолью, имеющей мутацию BRAF не V600E/K; и
(b) введение индивидууму эффективного количества BVD-523 или его фармацевтически приемлемой соли.
125. Способ идентификации индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, для которого была бы полезна терапия BVD-523 или его фармацевтически приемлемой солью, причем способ включает:
(a) получение биологического образца от индивидуума; и
(b) скрининг образца для определения того, имеет ли индивидуум мутацию BRAF не V600E/K,
где наличие мутации BRAF не V600E/K подтверждает, что индивидууму была бы полезной терапия BVD-523 или его фармацевтически приемлемой солью.
126. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество BVD-523 или его фармацевтически приемлемой соли.
127. Набор для лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем набор содержит фармацевтическую композицию по любому из пп.88, 103 и 107, упакованную вместе с инструкциями по ее применению.
128. Способ по пп.15, 44 или 73 или фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из эрлотиниба (Тарцева), гефитиниба (Иресса), иматиниба мезилата (Гливек), лапатиниба (Тайверб), сунитиниба малата (Сутент), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
129. Способ по пп.15, 44 или 73 или фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из LXH254 (Novartis), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), REDX0535 (RedX Pharma Plc), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
130. Способ по пп.15, 44 или 73 или фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Вориностата, Панобиностата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
131. Способ по п.19 или 48 или фармацевтическая композиция по п.107, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбран из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), дурвалумаба (Имфинзи), Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба и их комбинаций.
132. Способ по пп.28, 57 или 87 или фармацевтическая композиция по п.116, где ингибитор каскада PI3K/Akt представляет собой BVD-723.
RU2019141300A 2017-05-16 2018-05-15 Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли с атипичными мутациями braf RU2812706C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762506995P 2017-05-16 2017-05-16
US62/506,995 2017-05-16
PCT/US2018/032755 WO2018213302A1 (en) 2017-05-16 2018-05-15 Compositions and methods for treating cancer with atypical braf mutations

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2024101803A Division RU2024101803A (ru) 2017-05-16 2018-05-15 Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли с атипичными мутациями braf

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019141300A true RU2019141300A (ru) 2021-06-16
RU2019141300A3 RU2019141300A3 (ru) 2022-02-25
RU2812706C2 RU2812706C2 (ru) 2024-02-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020519660A (ja) 2020-07-02
WO2018213302A1 (en) 2018-11-22
JP2022176316A (ja) 2022-11-25
AU2018269982A1 (en) 2020-01-02
CA3063614A1 (en) 2018-11-22
BR112019024007A2 (pt) 2020-07-07
CN116036278A (zh) 2023-05-02
CN110799245A (zh) 2020-02-14
US20210085663A1 (en) 2021-03-25
RU2019141300A3 (ru) 2022-02-25
EP3624896A4 (en) 2021-03-31
MX2019013634A (es) 2020-01-21
EP3624896A1 (en) 2020-03-25
JP7405408B2 (ja) 2023-12-26
CN110799245B (zh) 2022-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020519660A5 (ru)
JP7405408B2 (ja) 異型ｂｒａｆ変異を有するがんを処置するための組成物および方法
RU2016129287A (ru) Лечение злокачественных опухолей с применением комбинаций ингибиторов erk и raf
JP2017502017A5 (ru)
JP7427212B2 (ja) 非ｅｒｋ ｍａｐｋ経路阻害剤耐性のがんを処置するための方法および組成物
Sherman Targeted therapy of thyroid cancer
JP7445893B2 (ja) ヒトにおける固形腫瘍の処置のためのＣ．ｎｏｖｙｉ
Patel et al. Experimental treatment of oestrogen receptor (ER) positive breast cancer with tamoxifen and brivanib alaninate, a VEGFR-2/FGFR-1 kinase inhibitor: a potential clinical application of angiogenesis inhibitors
JP2017500320A5 (ru)
JP2020524694A (ja) がんの処置における使用のためのＩＬ−１β結合性抗体
Nokihara et al. Phase 1 study of cabozantinib in Japanese patients with expansion cohorts in non–small-cell lung cancer
WO2015095831A1 (en) Cancer treatments using combinations of mtor and erk inhibitors
JP2017502016A5 (ru)
KR20170098813A (ko) 대장암 치료에 사용하기 위한 아필리모드
US20220079952A1 (en) Uses of Radiation and Benzodiazepine Derivatives in Cancer Therapies
WO2014160967A9 (en) C. novyi for the treatment of solid tumors in non-human animals
RU2015124954A (ru) Фармацевтические комбинации
US8545841B2 (en) Methods and compositions for the treatment of cancers and pathogenic infections
RU2024101803A (ru) Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли с атипичными мутациями braf
TW202332431A (zh) 用於治療癌症之方法及包含cdk2抑制劑及cdk4抑制劑之給藥方案
RU2806699C2 (ru) C. novyi для лечения солидных опухолей человека
US20090062246A1 (en) Therapeutic treatment-014