RU2018143571A - Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер - Google Patents

Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер Download PDF

Info

Publication number
RU2018143571A
RU2018143571A RU2018143571A RU2018143571A RU2018143571A RU 2018143571 A RU2018143571 A RU 2018143571A RU 2018143571 A RU2018143571 A RU 2018143571A RU 2018143571 A RU2018143571 A RU 2018143571A RU 2018143571 A RU2018143571 A RU 2018143571A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paragraphs
prodrug according
group
poly
alkyl
Prior art date
Application number
RU2018143571A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2798085C2 (ru
RU2798085C9 (ru
Inventor
Феликс КЛЕЕМАНН
Ульрих ХЕРЗЕЛЬ
Сильвия КАДЕН
Харальд РАУ
Томас ВЕГГЕ
Original Assignee
Асцендис Фарма Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Асцендис Фарма Ас filed Critical Асцендис Фарма Ас
Publication of RU2018143571A publication Critical patent/RU2018143571A/ru
Publication of RU2798085C2 publication Critical patent/RU2798085C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2798085C9 publication Critical patent/RU2798085C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (80)

1. Пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие конъюгат лекарственное средство-линкер D-L, где
-D представляет собой азотсодержащий биологически активный фрагмент; а
-L представляет собой фрагмент биологически неактивного линкера - L1, представленного формулой (I)
Figure 00000001
где пунктирная линия показывает присоединение к азоту биологически активного фрагмента посредством образования амидной связи;
X представляет собой C(R4R4a), N(R4), О, C(R4R4a)-C(R5R5a), C(R5R5a)-C(R4R4a), C(R4R4a)-N(R6), N(R6)-C(R4R4a), C(R4R4a)-O или O-C(R4R4a);
X1 представляет собой С или S(O);
X2 представляет собой C(R7,R7a) или C(R7,R7a)-C(R8,R8a);
X3 представляет собой О, S или N-CN;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила;
при необходимости, одна или более пар R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a образуют химическую связь;
при необходимости, одна или более пар R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a вместе с атомом, к которому они присоединены, соединяются с образованием С3-7 циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила;
при необходимости, одна или более пар R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R4/R6, R7/R8, R2/R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, соединяются с образованием кольца А;
при необходимости, R3/R3a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединяются с образованием 4-7-членного гетероцикла;
А выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила; и
где L1 замещен 1-4 группами L2-Z и при необходимости дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный символом * в формуле (I), не может быть замещен заместителем, где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой группу-носитель.
2. Пролекарство по п. 1, в котором X3 представляет собой О.
3. Пролекарство по п. 1 или 2, в котором X представляет собой N(R4), X1 представляет собой С, а X3 означает О.
4. Пролекарство по любому из пп. 1 или 3, где X2 представляет собой C(R7, R7a).
5. Пролекарство по любому из пп. 1-4, где L1 выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
где R представляет собой Н или С1-4 алкил; Y представляет собой NH, О или S; a R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, X, X1, X2 имеют значение, указанное в п. 1.
6. Пролекарство по любому из пп. 1-5, где L1 выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
где R имеет значение, указанное в п. 5.
7. Пролекарство по любому из пп. 1-6, где L2 представляет собой одинарную химическую связь, или L2-Z представляет собой COOR9, OR9, C(O)R9, C(O)N(R9R9a), S(O)2N(R9R9a), S(O)N(R9R9a), S(O)2R9, S(O)R9, N(R9)S(O)2N(R9aR9b), SR9, N(R9R9a), OC(O)R9, N(R9)C(O)R9a, N(R9)S(O)2R9a, N(R9)S(O)R9a, N(R9)C(O)OR9a, N(R9)C(O)N(R9aR9b), OC(O)N(R9R9a), T, С1-50 алкил, C2-50 алкенил или C2-50 алкинил, где T, С1-50 алкил, C2-50 алкенил и С2-50 алкинил при необходимости замещены одним или более R10, которые одинаковые или различные, и где С1-50 алкил, C2-50 алкенил и С2-50 алкинил при необходимости прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(O), - C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, -S(O)N(R11)-, -S(O)2-, S(O)-, -N(R11)S(O)2N(R11a)-, -S-, -N(R11)-, -OC(O)R11, -N(R11)C(O)-, -N(R11)S(O)2-, -N(R11)S(O)-, -N(R11)C(O)O-, -N(R11)C(O)N(R11a)- и -OC(O)N(R11R11a);
R9, R9a, R9b независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Z, Т и С1-50 алкила, С2-50 алкенила или С2-50 алкинила, где Т, С1-50 алкил, C2-50 алкенил и С2-50 алкинил при необходимости замещены одним или более R10, которые одинаковые или различные, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил при необходимости прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из Т, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, -S(O)N(R11)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R11)S(O)2N(R11a)-, -S-, -N(R11)-, -OC(O)R11, -N(R11)C(O)-, -N(R11)S(O)2-, -N(R11)S(O)-, -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)- и -OC(O)N(R11R11a);
T выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила или 9-11-членного гетеробициклила, где Т при необходимости замещен одним или более R10, которые одинаковые или различные;
R10 представляет собой Z, галоген, CN, оксо(=O), COOR12, OR12, C(O)R12, C(O)N(R12R12a), S(O)2N(R12R12a), S(O)N(R12R12a), S(O)2R12, S(O)R12, N(R12)S(O)2N(R12aR12b), SR12, N(R12R12a), NO2, OC(O)R12, N(R12)C(O)R12a, N(R12)S(O)2R12a, N(R12)S(O)R12a, N(R12)C(O)OR12a, N(R12)C(O)N(R12aR12b), OC(O)N(R12R12a) или C1-6 алкил, где C1-6 алкил при необходимости замещен одним или более атомами галогена, которые одинаковые или различные;
R11, R11a, R12, R12a, R12b независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Z или С1-6 алкила, где C1-6 алкил при необходимости замещен одним или более атомами галогена, которые одинаковые или различные;
при условии, что один из R9, R9a, R9b, R10, R11, R11a, R12, R12a, R12b представляет собой Z.
8. Пролекарство по любому из пп. 1-7, где L2 представляет собой алкильную цепь, имеющую от 1 до 20 углеродных атомов, которая при необходимости прерывается одной или более группами, независимо выбранными из -О- и C(O)N(R3aa); при необходимости замещенную одной или нескольких группами, независимо выбранными из ОН и C(O)N(R3aaR3aaa), и в которой R3aa, R3aaa независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила.
9. Пролекарство по любому из пп. 1-8, где L2 имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.
10. Пролекарство по любому из пп. 1-6, где L2 присоединен к Z через концевую группу,
выбранную из
Figure 00000017
и
Figure 00000018
.
11. Пролекарство по любому из пп. 1-10, где L представлен формулой (Ia)
Figure 00000019
где R4, L2 и Z имеют значение, указанное в п. 1, и где R3aa, R3aaa независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила, или R3aa и R3aaa вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединяются с образованием 4-7-членного гетероцикла.
12. Пролекарство по любому из пп. 1-10, где L представлен формулой (Ib)
Figure 00000020
где R1, R1a, R4, L2 и Z имеют значение, указанное в п. 1, и где R3aa представляет собой Н или C1-4 алкил.
13. Пролекарство по любому из пп. 1-10, где R1 в формуле (I) представляет собой L2-Z.
14. Пролекарство по любому из пп. 1-10, где R3 в формуле (I) представляет собой L2-Z.
15. Пролекарство по любому из пп. 1-10, где R3, R3a в формуле (I) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединяются с образованием 4-7-членного гетероцикла, и где указанный гетероцикл замещен L2-Z
16. Пролекарство по любому из пп. 1-15, где D-H представляет собой низкомолекулярный биологически активный агент или биополимер.
17. Пролекарство по любому из пп. 1-16, где D-H представляет собой биополимер, выбранный из группы биополимеров, состоящей из белков, полипептидов, олигонуклеотидов и пептидо-нуклеиновых кислот.
18. Пролекарство по любому из пп. 1-17, где D-H представляет собой полипептид, выбранный из группы полипептидов, состоящей из адренокортикотропного гормона ACTH, аденозиндезаминазы, агальзидазы, альфа-1-антитрипсина (ААТ), ингибитора альфа-1-протеиназы (API), альтеплазы, амилинов (амилина, симлина), анистреплазы, анкрод-серинпротеазы, антител (моноклональных или поликлональных, и их фрагментов или продуктов слияния), антитромбина III, антитрипсинов, апротинина, аспарагиназы, атосибана, бифалина, бивалирудина, костных морфогенных белков, бычьего панкреатического трипсинового ингибитора (ВРИ), фрагментов кадгерина, кальцитонина (лосося), коллагеназы, ингибитора системы комплемента с эстеразной активностью С1, конотоксинов, фрагментов цитокиновых рецепторов, ДНКазы, динорфина А, эндорфинов, энфувиртида, энкефалинов, эритропоэтинов, эксендинов, фактора VII, фактора VIIa, фактора VIII, фактора VIIIa, фактора IX, фибринолизина, фактора роста фибробластов (FGF), высвобождающего гормон роста пептида-2 (GHRP2), слитых белков, фолликулостимулирующего гормона, грамицидина, грелижа, дезацилгрелина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), галактозидазы, глюкагона, глюкагон-подобных пептидов, глюкоцереброзидазы, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), белков теплового шока человека (HSP), белка, активирующего фосфолипазу, (PLAP), хорионического гонадотропина человека (hCG), гемоглобинов, вакцин против гепатита В, гирудина, ингибитора серинпротеазы человека, гиалуронидаз, идуронидазы, иммунноглобулинов, вакцин против гриппа, интерлейкинов (1-альфа, 1-бета, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 13, 21), антагониста рецептора IL-1 (rhIL-lra), инсулинов, инсулиноподоб-ных факторов роста, белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста, (rhIGFBP), интерферонов (альфа 2а, альфа 2b, альфа 2с, бета 1а, бета 1b, гамма 1а, гамма 1b), молекулы внутриклеточной адгезии, фактора роста кератиноцитов (KGF), гликопротеинового лиганда Р-селектина (PSGL), трансформирующих факторов роста, лактазы, лептина, лейпролида, левотироксина, лютеинизирующего гормона, вакцины против болезни Лайма, натрийуретических пептидов (ANP, BNP, CNP и их фрагментов), нейропептида Y, панкрелипазы, панкреатического полипептида, папаина, паратиреоидного гормона, тромбоцитарного фактора роста (PDGF), пепсина, пептида YY, ацетилгидролазы тромбоцит-активирующего фактора (PAF-AH), пролактина, С-белка, тимальфазина, октреотида, секретина, серморелина, растворимого рецептора фактора некроза опухоли (TNFR), супероксиддисмутазы (SOD), соматропинов (гормонов роста), соматоприма, соматостатина, стрептокиназы, сахаразы, терлипрессина, фрагмента столбнячного токсина, тилактазы, тромбинов, тимозина, гормона, регулирующего деятельность щитовидной железы, тиреотропина, фактора некроза опухоли (TNF), рецептора TNF, соединенного с Fc-участком IgG, тканевого активатора плазминогена (tPA), тиреотропного гормона (TSH), уродилатина, ураток-сидазы, урокиназы, вакцин, фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), вазоак-тивного интестинального пептида, вазопрессина, циконотида, лектина и рицина.
19. Пролекарство по любому из пп. 1-18, где D-H представляет собой белок, полученный технологиями рекомбинантных ДНК.
20. Пролекарство по любому из пп. 1-19, где D-H представляет собой белок, выбранный из группы белков, состоящей из фрагментов антител, одноцепочечных антиген-связывающих белков, каталитических антител и слитых белков.
21. Пролекарство по любому из пп. 1-16, где D-H представляет собой низкомолекулярный биологически активный агент, выбранный из группы, состоящей из агентов, воздействующих на центральную нервную систему, противоинфекпионных, противоаллергических, иммуномодулирующих агентов, агентов от ожирения, антикоагулянтов, антидиабетическх агентов, антиопухолевых, антибактериальных, противогрибковых, болеутоляющих, противозачаточных, противовоспалительных, стероидных, сосудораспшряющих, сосудосуживающих и сердечно-сосудистых агентов, имеющих по меньшей мере одну первичную или вторичную аминогруппу.
22. Пролекарство по любому из пп. 1-16 и 21, где D-H представляет собой низкомолекулярный биологически активный агент, выбранный из группы агентов, состоящей из акарбозы, алапроклата, алендроната, амантадина, амикацина, аминептина, аминоглютетимида, амисульприда, амлодипина, амотосалена, амоксапина, амоксициллина, амфетамина, амфотерицина В, ампициллина, ампренавира, амринона, анилеридина, апраклонидина, апрамицина, артикаина, атенолола, атомоксетина, авиза-фона, баклофена, беназеприла, бенсеразида, бензокаина, бетаксолола, блеомицина, бромфенака, брофаромина, карведилола, катина, катинона, карбутамида, цефалексина, клинафлоксацина, ципрофлоксацина, дефероксамина, делавирдина, дезипрамина, даунорубицина, дексметилфенидата, диафенилсульфона, дизоцилпина, допамина, добутамина, дорзоламида, доксорубицина, дулоксетина, эфлорнитина, эналаприла, адреналина, эпирубицина, эрголина, эртапенема, эсмолола, эноксацина, этамбутола, фенфлюрамина, фенолдопама, фенотерола, финголимода, флекаинида, флувоксамина, фосампренавира, фроватриптана, фуросемида, флуоксетина, габапентина, гатифлоксацина, гемифлокацина, гентамицина, грепафлоксацина, гексилкаина, гидралазина, гидрохлоротиазида, икофунгипена, идарубицина, имиквимода, инверсина, изопротеренола, исрадипина, канамицина А, кетамина, лабеталола, ламивудина, левобунолола, леводогш, левотироксина, лизиноприла, ломефлоксацина, лоракарбефа, мапротилина, мефлохина, мелфалана, мемантина, меропенема, месалазина, мескали-на, метидцопы, метилендиоксиметамфетамина, метопролола, милнаципрана, миток-сантрона, моксифлоксацина, норадреналина, норфлоксацина, нортриптилина, не-омицина В, нистатина, осельтамивира, памидроновой кислоты, пароксетина, пазуф-локсацина, пеметрекседа, периндоприла, фенметразина, фенелзина, прегабалина, прокаина, псевдоэфедрина, протриптилина, ребоксетина, ритодрина, сабарубицина, сальбутамола, серотонина, сертралина, ситаглиптина, соталола, спектиномицина, сульфадиазина, сульфамеразина, сертралина, спректиномицина, сульфалена, суль-фаметоксазола, такрина, тамсулозина, тербуталина, тимолола, тирофибана, тобрами-цина, токаинида, тосульфлоксацина, трандолаприла, транексамовой кислоты, тра-нилципромина, тримерексата, тровафлоксацина, валацикловира, валганцикловира, ванкомицина, виомицина, вилоксазина и зальцитабина.
23. Пролекарство по любому из пп. 1-22, где Z представляет собой полимер, имеющий молекулярную массу, по меньшей мере, 500 Да, или C8-18 алкильную группу.
24. Пролекарство по любому из пп. 1-23, где Z выбирают из из группы при необходимости сшитых полимеров, состоящей из поли(пропиленгликоля), поли(этиленгликоля), декстрана, хитозана, гиалуроновой кислоты, альгината, ксилана, маннана, каррагинана, агарозы, целлюлозы, крахмала, гидроксиалкилированного крахмала (HAS), поливиниловых спиртов), поли(оксазолинов), поли(ангидридов), сложных полиортоэфиров, поли(карбонатов), поли(уретанов), поли(акриловьгх кислот), поли(акриламидов), поли(акрилатов), поли(метакрилатов), поли(органофосфазенов), полиоксазолина, поли(силоксанов), поли(амидов), поли(виншширролидона), поли(цианакрилатов), сложных полиэфиров, поли(иминокарбонатов), поли(аминокислот), коллагена, желатина, гидрогеля или белка плазмы крови, и их сополимеров.
25. Пролекарство по любому из пп. 1-24, где Z представляет собой белок.
26. Пролекарство по любому из пп. 1-25, где Z представляет собой белок, выбранный из группы, состоящей из альбумина, трансферрина, иммуноглобулина.
27. Пролекарство по любому из пп. 1-23, где Z представляет собой линейный или разветвленный поли(этиленгликоль) с молекулярной массой от 2000 до 150000 Да.
28. Пролекарство по любому из пп. 1-27, где D-H представляет собой агонист рецептора GLP-1, L представляет собой L1, представленный формулой (I), как указано в п. 1, a Z представляет собой гидрогель.
29. Пролекарство по п. 28, где агонист рецептора GLP-1 представляет собой эксендин-4.
30. Пролекарство по п. 28 или 29, где X в формуле (I) представляет собой N(R4), X1 представляет собой С, а Х3 представляет собой О.
31. Пролекарство по любому из пп. 28-30, где L представлен структурной формулой (Ia), как указано в п. 11, или L представлен структурной формулой (Ib), как указано в п. 12.
32. Предшественник пролекарства формулы Act-L, в которой L имеет значение, указанное в п. 1, a Act представляет собой уходящую группу.
33. Предшественник пролекарства по п. 32, в которой Act представляет собой хлорид, бромид, фторид, нитрофенокси, имидазолил, N-гадроксисукцинимидил, N-гидроксибензотриазолил, N-гидроксиазобензотриазолил, пентафторфенокси, 2-тиооксотиазолидинил или N-гадроксисульфосукцинимидил.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство по любому из пп. 1-31 или его фармацевтическую соль вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
35. Пролекарство по любому из пп. 1-31 или фармацевтическая композиция по п. 30 для применения в качестве лекарственного препарата
36. Способ лечения, регулирования, замедления развития или предупреждения одного или более состояний у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества пролекарства по любому из пп. 1-31 или фармацевтической композиции по п. 34, или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2018143571A 2008-02-01 2018-12-10 Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер RU2798085C9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08150973 2008-02-01
EP08150973.9 2008-02-01
EP08170872 2008-12-05
EP08170872.9 2008-12-05

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014122036A Division RU2676324C2 (ru) 2008-02-01 2014-05-30 Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018143571A true RU2018143571A (ru) 2020-06-10
RU2798085C2 RU2798085C2 (ru) 2023-06-15
RU2798085C9 RU2798085C9 (ru) 2024-03-25

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014193908A (ja) 2014-10-09
WO2009095479A3 (en) 2009-10-01
ES2904673T3 (es) 2022-04-05
US20240041897A1 (en) 2024-02-08
ZA201005413B (en) 2012-04-25
CA2712224A1 (en) 2009-08-06
HK1152240A1 (en) 2012-02-24
US20220331334A1 (en) 2022-10-20
EP3981761A3 (en) 2022-08-24
BRPI0906643A2 (pt) 2019-09-10
EP2237799B1 (en) 2019-04-10
HUE044174T2 (hu) 2019-10-28
WO2009095479A2 (en) 2009-08-06
RU2010136023A (ru) 2012-03-10
EP2237799A2 (en) 2010-10-13
CY1121961T1 (el) 2020-10-14
IL207150A (en) 2013-07-31
ES2733355T3 (es) 2019-11-28
AU2009209565A1 (en) 2009-08-06
RS58948B1 (sr) 2019-08-30
LT2237799T (lt) 2019-07-25
US20200046725A1 (en) 2020-02-13
DK2596805T3 (da) 2021-12-13
DK2237799T3 (da) 2019-06-11
US8906847B2 (en) 2014-12-09
US20110053848A1 (en) 2011-03-03
EP2596805B1 (en) 2021-10-27
AU2009209565B2 (en) 2013-09-19
CN101980725A (zh) 2011-02-23
CA2712224C (en) 2016-03-08
HRP20191052T1 (hr) 2019-11-01
EP2596805A1 (en) 2013-05-29
PL2237799T3 (pl) 2019-09-30
IL207150A0 (en) 2010-12-30
CN101980725B (zh) 2013-06-12
SI2237799T1 (sl) 2019-07-31
US20150057221A1 (en) 2015-02-26
RU2676324C2 (ru) 2018-12-28
EP3981761A2 (en) 2022-04-13
US20170100490A1 (en) 2017-04-13
RU2014122036A (ru) 2015-12-10
PT2237799T (pt) 2019-07-05
JP2011510954A (ja) 2011-04-07
JP5588354B2 (ja) 2014-09-10
MX2010008024A (es) 2010-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014122036A (ru) Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер
Zelikin et al. Materials and methods for delivery of biological drugs
Hamman et al. Oral delivery of peptide drugs: barriers and developments
Koussoroplis et al. PEGylation of antibody fragments greatly increases their local residence time following delivery to the respiratory tract
Fröhlich et al. Oral inhalation for delivery of proteins and peptides to the lungs
Bruno et al. Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery
Mansour et al. Materials for pharmaceutical dosage forms: molecular pharmaceutics and controlled release drug delivery aspects
EP2525787B1 (en) Liquid formulations for long-acting g-csf conjugate
Akash et al. Development of therapeutic proteins: advances and challenges
JP2015507628A5 (ru)
JP2005537244A5 (ru)
JP2013531034A (ja) 持続型ヒト成長ホルモン結合体液状製剤
Guichard et al. PEGylation, an approach for improving the pulmonary delivery of biopharmaceuticals
KR20030043780A (ko) 생체적합성 비항원성 공중합체와 그 결합체 및 이들의제조방법
TW201223541A (en) Liquid formulations of long acting interferon alpha conjugate
US20070243163A1 (en) Respiratory tract delivery of interferon-tau
US20080260654A1 (en) Sustained Release Composition of Protein Drug
US20220323587A1 (en) Dissolvable films and methods of their use
JP2018115166A (ja) 持続型ヒト成長ホルモン結合体の高濃度液剤
Qin et al. Challenges and strategies to enhance the systemic absorption of inhaled peptides and proteins
CA3157209A1 (en) Compositions for the delivery of proteins
Jarvinen et al. Systemically administered, target-specific therapeutic recombinant proteins and nanoparticles for regenerative medicine
Yatuv et al. Enhancement of the efficacy of therapeutic proteins by formulation with PEGylated liposomes; a case of FVIII, FVIIa and G-CSF
TW200426155A (en) Activated polyethylene glycol esters
Srinivas et al. Protein and Peptide Drug Delivery-A Brief Review