RU2017120655A - Кристаллические формы ингибиторов parp - Google Patents
Кристаллические формы ингибиторов parp Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017120655A RU2017120655A RU2017120655A RU2017120655A RU2017120655A RU 2017120655 A RU2017120655 A RU 2017120655A RU 2017120655 A RU2017120655 A RU 2017120655A RU 2017120655 A RU2017120655 A RU 2017120655A RU 2017120655 A RU2017120655 A RU 2017120655A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- form according
- further characterized
- compound
- ray powder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/08—Acetic acid
- C07C53/10—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/06—Glycolic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Claims (58)
1. Кристаллическая форма 4,5,6,7-тетрагидро-11-метокси-2-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-циклопента[a]пирроло[3,4-c]карбазол-1,3(2H)-диона (соединение A)
Соединение А
представляющая собой
форму A1,5 ацетатной соли соединения А;
форму A1 гидрата гликолятной соли соединения А;
форму A1 L-малатной соли соединения А;
форму A1,5 L-малатной соли соединения А;
форму A1 L-пироглутаматной соли соединения А;
форму C0 свободного основания соединения А;
форму А гидрохлоридной соли соединения А;
форму А фумаратной соли соединения А; или
форму А п-толуолсульфонатной соли соединения А.
2. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму A1 гидрата гликолятной соли соединения А.
3. Кристаллическая форма по п.2, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 8,2, 8,7, 13,8, 14,9, 16,4, 17,5, 18,2, 18,5, 20,2, 20,6, 21,2, 21,4, 23,0, 24,6, 27,8, 29,9, 30,1 и 30,5 градуса два тета ± 0,2 градуса два тета.
4. Кристаллическая форма по п. 2 или 3, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 9 или фигуре 10.
5. Кристаллическая форма по любому из пп. 2-4, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 9.
6. Кристаллическая форма по любому из пп. 2-5, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 11.
7. Кристаллическая форма по любому из пп. 2-6, дополнительно характеризующаяся кривой ДСП по существу такой, как изображено на фигуре 12.
8. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму A1,5 ацетатной соли соединения А.
9. Кристаллическая форма по п.8, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 6,4, 9,2, 12,7, 13,0, 15,2, 17,4, 18,4, 19,0, 19,3, 21,3, 21,5, 23,1, 24,1, 24,2 и 28,2 ± 0,2 градуса 2-тета.
10. Кристаллическая форма по п. 8 или 9, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 3, фигуре 4 или фигуре 5.
11. Кристаллическая форма по любому из пп. 8-10, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 6.
12. Кристаллическая форма по любому из пп. 8-11, дополнительно характеризующаяся кривой ДСП по существу такой, как изображено на фигуре 7.
13. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму A1 L-малатной соли соединения А.
14. Кристаллическая форма по п.13, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 8,6, 9,2, 10,1, 10,4, 11,7, 11,9, 14,7, 15,3, 15,6, 17,2, 17,8, 18,5, 20,3, 20,7, 21,2, 22,4, 23,5, 24,3 и 27,0 ± 0,2 градуса 2-тета.
15. Кристаллическая форма по п. 13 или 14, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 14 или фигуре 15.
16. Кристаллическая форма по любому из пп. 13-15, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 16.
17. Кристаллическая форма по любому из пп. 13-16, дополнительно характеризующаяся кривой ДСП по существу такой, как изображено на фигуре 17.
18. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму A1,5 L-малатной соли соединения А.
19. Кристаллическая форма по п.18, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 5,5, 6,8, 8,0, 8,4, 8,8, 9,2, 11,8, 12,8, 13,1, 13,6, 14,4, 16,0, 16,7, 18,1, 18,5, 19,4, 20,2, 20,5, 21,1, 21,9, 23,4 и 24,6 ± 0,2 градуса 2-тета.
20. Кристаллическая форма по п. 18 или 19, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 19.
21. Кристаллическая форма по любому из пп. 18-20, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 20.
22. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму A1 L-пироглутаматной соли соединения А.
23. Кристаллическая форма по п.22, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 6,0, 9,6, 10,3, 10,5, 11,0, 12,0, 13,2, 15,0, 16,7, 17,5, 17,8, 18,0, 19,0, 20,8, 21,0, 21,1, 22,0, 22,1, 23,1, 23,4, 23,5, 24,8 и 26,6 ± 0,2 градуса 2-тета.
24. Кристаллическая форма по п. 22 или 23, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 21 или фигуре 22.
25. Кристаллическая форма по любому из пп. 22-24, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 23.
26. Кристаллическая форма по любому из пп. 22-25, дополнительно характеризующаяся кривой ДСП по существу такой, как изображено на фигуре 24.
27. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму C0 свободного основания соединения А.
28. Кристаллическая форма по п.27, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 8,5, 8,8, 13,9, 14,4, 15,4, 17,6, 18,1, 18,5, 19,2, 19,7, 20,4, 21,1, 21,4, 21,9, 23,6, 24,6, 29,4 и 30,1 ± 0,2 градуса 2-тета.
29. Кристаллическая форма по п. 27 или 28, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 26 или фигуре 27.
30. Кристаллическая форма по любому из пп. 27-29, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 28.
31. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму А гидрохлоридной соли соединения А.
32. Кристаллическая форма по п.31, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 7,5, 8,6, 12,2, 17,1, 18,8, 18,9, 22,3, 24,5, 25,6, 26,1, 33,5 и 34,1 ± 0,2 градуса 2-тета.
33. Кристаллическая форма по п. 31 или 32, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 30.
34. Кристаллическая форма по любому из пп. 31-33, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 31.
35. Кристаллическая форма по любому из пп. 31-34, дополнительно характеризующаяся кривой ДСП по существу такой, как изображено на фигуре 32.
36. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму А фумаратной соли соединения А.
37. Кристаллическая форма по п.36, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 9,0, 10,5, 11,1, 14,9, 17,1, 17,7, 19,3, 21,1, 22,3, 22,9, 23,5, 24,0, 24,2, 25,7, 25,9, 27,3, 29,0 и 31,1 ± 0,2 градуса 2-тета.
38. Кристаллическая форма по п. 36 или 37, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 33.
39. Кристаллическая форма по любому из пп. 36-38, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 34.
40. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой форму А п-толуолсульфонатной соли соединения А.
41. Кристаллическая форма по п.40, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, имеющей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 6,0, 9,6, 10,3, 10,5, 11,0, 12,0, 12,9, 13,2, 15,0, 16,7, 17,0, 17,5, 17,8, 18,0, 19,0, 20,8, 21,0, 21,1, 22,1, 22,7, 23,1, 23,4, 23,5, 24,8 и 26,6 ± 0,2 градуса 2-тета.
42. Кристаллическая форма по п. 40 или 41, дополнительно характеризующаяся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции по существу такой, как изображено на фигуре 35.
43. Кристаллическая форма по любому из пп. 40-42, дополнительно характеризующаяся кривой ДСК по существу такой, как изображено на фигуре 36.
44. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп. 1-43 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
45. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту кристаллической формы 4,5,6,7-тетрагидро-11-метокси-2-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-циклопента[a]пирроло[3,4-c]карбазол-1,3(2H)-диона (соединение A) по любому из пп. 1-43.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой рак груди или рак яичников.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462084652P | 2014-11-26 | 2014-11-26 | |
US62/084,652 | 2014-11-26 | ||
PCT/US2015/062572 WO2016086080A1 (en) | 2014-11-26 | 2015-11-25 | Crystalline forms of parp inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017120655A3 RU2017120655A3 (ru) | 2018-12-14 |
RU2017120655A true RU2017120655A (ru) | 2018-12-14 |
Family
ID=54849709
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017120655A RU2017120655A (ru) | 2014-11-26 | 2015-11-25 | Кристаллические формы ингибиторов parp |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10150772B2 (ru) |
EP (1) | EP3224259A1 (ru) |
JP (1) | JP2017535564A (ru) |
KR (1) | KR20170088894A (ru) |
CN (1) | CN107207511A (ru) |
AU (1) | AU2015353549A1 (ru) |
BR (1) | BR112017010588A2 (ru) |
CA (1) | CA2967828A1 (ru) |
HK (1) | HK1244006A1 (ru) |
IL (1) | IL252162A0 (ru) |
MX (1) | MX2017006679A (ru) |
RU (1) | RU2017120655A (ru) |
WO (1) | WO2016086080A1 (ru) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
US20060276497A1 (en) * | 2000-05-09 | 2006-12-07 | Cephalon, Inc. | Novel multicyclic compounds and the use thereof |
PT2086525E (pt) * | 2006-11-20 | 2010-12-09 | Cephalon Inc | Método de radiossensibilização de tumores utilizando um radiossensibilizador |
UA110604C2 (uk) | 2009-08-26 | 2016-01-25 | Сефалон, Інк. | Кристалічна форма поліциклічної сполуки |
-
2015
- 2015-11-25 US US15/529,883 patent/US10150772B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-11-25 WO PCT/US2015/062572 patent/WO2016086080A1/en active Application Filing
- 2015-11-25 BR BR112017010588-8A patent/BR112017010588A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-11-25 CA CA2967828A patent/CA2967828A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-25 CN CN201580063386.3A patent/CN107207511A/zh active Pending
- 2015-11-25 JP JP2017527299A patent/JP2017535564A/ja active Pending
- 2015-11-25 RU RU2017120655A patent/RU2017120655A/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-11-25 AU AU2015353549A patent/AU2015353549A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-25 EP EP15808507.6A patent/EP3224259A1/en not_active Withdrawn
- 2015-11-25 KR KR1020177016523A patent/KR20170088894A/ko unknown
- 2015-11-25 MX MX2017006679A patent/MX2017006679A/es unknown
-
2017
- 2017-05-08 IL IL252162A patent/IL252162A0/en unknown
-
2018
- 2018-03-13 HK HK18103530.1A patent/HK1244006A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2017006679A (es) | 2018-07-06 |
KR20170088894A (ko) | 2017-08-02 |
WO2016086080A1 (en) | 2016-06-02 |
IL252162A0 (en) | 2017-07-31 |
HK1244006A1 (zh) | 2018-07-27 |
AU2015353549A1 (en) | 2017-06-01 |
CA2967828A1 (en) | 2016-06-02 |
US10150772B2 (en) | 2018-12-11 |
EP3224259A1 (en) | 2017-10-04 |
CN107207511A (zh) | 2017-09-26 |
BR112017010588A2 (pt) | 2018-05-15 |
RU2017120655A3 (ru) | 2018-12-14 |
JP2017535564A (ja) | 2017-11-30 |
US20170267683A1 (en) | 2017-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20191979T1 (hr) | Heteoarilni spojevi koji su korisni kao inhibitori sumo-aktivirajućeg enzima | |
RU2018138828A (ru) | Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами | |
PH12018550049A1 (en) | Protein kinase inhibitor, preparation method and medical use thereof | |
EA201491623A1 (ru) | Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды | |
RU2015154275A (ru) | Комбинации антитела против pd-l1 и ингибитора mek и/или ингибитора braf | |
MY196749A (en) | Eif4a-inhibiting compounds and methods related thereto | |
JP2012153722A5 (ru) | ||
EA201891049A1 (ru) | Изоиндолиновые, азаизоиндолиновые, дигидроинденоновые и дигидроазаинденоновые ингибиторы mnk1 и mnk2 | |
JP2015078199A5 (ru) | ||
WO2014145214A3 (en) | Inhibitors of prmt5 and methods of their use | |
EA201491671A1 (ru) | Гетероциклильные соединения | |
EA201690989A1 (ru) | Ингибиторы syk | |
RU2018125277A (ru) | Кристаллическая форма ингибитора тирозинкиназы брутона и способ её получения | |
JP2016522266A5 (ru) | ||
EA201492092A1 (ru) | Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1 | |
PE20140002A1 (es) | Proceso de elaboracion para derivados de pirimidina | |
PH12016500359A1 (en) | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors | |
RU2015118436A (ru) | Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи | |
EA201001687A1 (ru) | Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов активиноподобной рецепторной киназы ( alk-4 или alk-5 ) | |
MX336051B (es) | Diarilacetileno hidracido que contiene inhibidores de tirosina quinasa. | |
HRP20192101T1 (hr) | Inhibitori ezh2 | |
PH12015500063B1 (en) | Azaindole derivatives which act as pi3k inhibitors | |
RU2017118165A (ru) | Ингибиторы энхансера гомолога 2 zestes | |
RU2013144571A (ru) | Алинзамещенные хиназолины и способы их применения | |
RU2015103065A (ru) | Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20190429 |