RU2016120644A

RU2016120644A - Элюирующая матрица и ее применения

Info

Publication number: RU2016120644A
Application number: RU2016120644A
Authority: RU
Inventors: Марк К. ПОЗНАНСКИЙ; Тао ЧЭНЬ
Original assignee: Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн
Priority date: 2013-11-07
Filing date: 2013-11-07
Publication date: 2017-12-08
Also published as: AU2013404939A1; EP3065701B1; WO2015069256A1; JP6538042B2; EP3065701A4; IL245121A0; JP2016539101A; AU2013404939B2; RU2665359C2; BR112016010191A2; EP3065701A1; CA2940756A1; CN105705136A; KR20160083027A; MX2016005507A; ZA201602662B

Claims

1. Композиция, включающая как минимум одну клетку, инкапсулированную в матрицу, высвобождающую полипептид CXCL12.

2. Композиция по п.1, где матрица характеризуется высвобождением полипептида CXCL12 со скоростью как минимум примерно 1,0 нг/мл/ч.

3. Композиция по п.1, где полипептид CXCL12 высвобождается со скоростью от примерно 1,0 нг/мл/ч до примерно 3 нг/мл/ч.

4. Композиция по п.1, где полипептид CXCL12 присутствует в матрице в концентрации примерно 100 нг/мл.

5. Композиция по п.1, где матрица образует капсулу.

6. Композиция по п.5, где толщина матрицы составляет от примерно 200 до примерно 500 микронов.

7. Композиция по п.1, где упомянутая как минимум одна клетка является аллогенной клеткой или ксеногенной клеткой.

8. Композиция по п.1, где упомянутая как минимум одна клетка сохраняет активность в течение по крайней мере примерно 1 месяца.

9. Композиция по п.8, где активность представляет собой регулирование уровня глюкозы в крови субъекта.

10. Композиция по п.9, где как минимум одна клетка представляет собой островковую клетку.

11. Композиция по п.10, где островковая клетка является клеткой, продуцирующей инсулин, островковой клеткой, полученной из iPS клетки, свиной островковой клеткой или человеческой островковой клеткой.

12. Композиция по п.1, где полипептид CXCL12 высвобождается со скоростью примерно 1,75 нг/мл/ч.

13. Композиция по п.1, где матрица включает альгинатный гель.

14. Композиция по п.13, где альгинатный гель включает маннуроновую кислоту (M) и гулуроновую кислоту (G), причем соотношение (M/G) составляет примерно 1 или более 1.

15. Композиция по п.14, где альгинатный гель имеет концентрацию примерно 2% масса/объем.

16. Композиция по п.1, где полипептид CXCL12 является человеческим полипептидом CXCL12.

17. Композиция по п.1, где концентрация полипептида CXCL12 в матрице поддерживается на уровне от примерно 1 мкг/мл до примерно 100 нг/мл в течение промежутка времени от примерно 3 месяцев до примерно 2 лет.

18. Композиция по п.17, где концентрация полипептида CXCL12, поддерживаемая в матрице, составляет примерно 100-200 нг/мл.

19. Композиция по п.1, где полипептид CXCL12 в матрице вырабатывается островковыми клетками, находящимися в матрице.

20. Композиция по п.1, где средний размер пор матрицы не позволяет проникать молекулам, масса которых превышает примерно 130 КД.

21. Композиция по п.1, дополнительно включающая слой клеток, которые экспрессируют полипептид CXCL12.

22. Композиция по п.21, где упомянутые клетки являются мезотелиальными клетками.

23. Композиция по п.1, дополнительно включающая рассасывающийся слой полипептида CXCL12 поверх матрицы.

24. Композиция по п.1, из которой удалена упомянутая как минимум одна клетка.

25. Композиция по п.1, где упомянутая как минимум одна клетка введена в матрицу in vivo.

26. Композиция по п.1, где полипептид CXCL12 высвобождается со скоростью, достаточной для отталкивания эффекторных T-клеток.

27. Композиция по п.1, где указанная композиция характеризуется способностью отталкивать эффекторные T-клетки in vitro в камере Бойдена.

28. Способ доставки островковых клеток в организм субъекта, которому это необходимо, где указанный способ включает имплантацию композиции по п.10 в организм субъекта, где островковые клетки регулируют уровни глюкозы в крови субъекта в течение определенного периода времени.

29. Способ по п.28, где указанный период времени составляет как минимум примерно 1 месяц.

30. Способ по п.28, где островковые клетки поддерживают концентрации глюкозы в сыворотке субъекта натощак на уровне от примерно 80 мг/дл до примерно 120 мг/дл.

31. Способ по п.28, где субъекту осуществляют многократные имплантации композиции, включающей как минимум одну островковую клетку, инкапсулированную в матрицу, высвобождающую полипептид CXCL12.

32. Способ по п.28 или 31, где матрица не разрушается эффекторными T-клетками или макрофагами.

33. Способ по п.28, где в месте имплантации присутствуют регуляторные T-клетки.

34. Способ по п.28, где в месте имплантации отсутствуют эффекторные T-клетки.

35. Способ по п. 33 или 34, где присутствие указанных регуляторных T-клеток или отсутствие указанных эффекторных T-клеток определяют с помощью поточной цитометрии или иммуногистохимии.

36. Композиция, включающая аллотрансплантат или ксенотрансплантат островковых клеток, инкапсулированный в матрицу, высвобождающую полипептид CXCL12, где указанная матрица характеризуется:

a) толщиной матрицы 200-500 микронов, и концентрацией полипептида CXCL12 в матрице от 100 нг/мл до примерно 1 мкг/мл;

b) такой пористостью, что агенты, регулирующие концентрацию глюкозы в сыворотке субъекта с диабетом I типа, диффундируют через матрицу;

c) выработкой инсулина указанными островковыми клетками вследствие взаимодействия указанных агентов с указанными островковыми клетками, где инсулин высвобождается через матрицу со скоростью, достаточной для регулирования концентрации глюкозы в крови указанного субъекта,

где толщину матрицы, концентрацию CXCL12 и скорость высвобождения выбирают таким образом, чтобы подавить разрушение указанных островковых клеток на период примерно до 4 месяцев, тем самым обеспечивая регулирование уровней глюкозы в крови указанного субъекта в течение указанного периода.

37. Композиция по п.36, где указанный период составляет примерно 6 месяцев.

38. Способ пополнения островковых клеток, при наличии такой необходимости, в организме субъекта, у которого уже имеется в наличии хранилище островковых клеток в виде ксенотрансплантата, включающий:

a) оценку времени полужизни островковых клеток, имеющихся в организме указанного субъекта;

b) доставку островковых клеток в организм указанного субъекта так, чтобы групповое время полужизни островковых клеток находилось на терапевтическом уровне, достаточном для обеспечения регулирования уровней глюкозы в крови указанного субъекта в течение определенного периода времени;

c) повторение стадий a) и b), исходя из времени полужизни островковых клеток.

39. Композиция, включающая матрицу, высвобождающую полипептид CXCL12, где указанная матрица характеризуется:

a) такой пористостью, что полипептид CXCL12 медленно высвобождается из композиции и проникает на активный участок аутоиммунного заболевания;

b) наличием агента, который не дает композиции перемещаться после введения так, чтобы основная часть матрицы оставалась в месте введения и вблизи от него;

где концентрация полипептида CXCL12 и скорость его высвобождения подобраны таким образом, чтобы подавлять дальнейшее развитие указанного аутоиммунного заболевания.

40. Композиция по п.39, где введение осуществляется путем инъекции.