RU2015148191A

RU2015148191A - Новые фармацевтические композиции на основе пептида, полученного из гемоглобина

Info

Publication number: RU2015148191A
Application number: RU2015148191A
Authority: RU
Inventors: Адриан ХАЙНИ; Эрнст Теодор РИЧЕЛЬ; Кристиан АЛЕКСАНДЕР; Клаус БРАНДЕНБУРГ; Артур Й. УЛЬМЕР; Жан-Пьер МАК; Реджинальд М. ГОРЧИНСКИ; Дидье ХОЙМАНН
Original assignee: Клиник Ля Прери
Priority date: 2013-04-11
Filing date: 2014-04-11
Publication date: 2017-05-16
Also published as: US20160184404A1; EP2789343A1; WO2014167091A1; JP2016516760A; CN105283200A; HK1216715A1; EP2983698A1

Claims

1. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один амфифильный липид, активирующий Toll-подобный рецептор (TLR), по меньшей мере один полученный из гемоглобина пептид и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, где полученный из гемоглобина пептид состоит из:

(а) аминокислотной последовательности, состоящей из последовательности формулы I:

А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-А10-А11-А12-А13-А14-А15-А16-А17-А18-А19 (формула I),

где A1 выбран из группы, состоящей из треонина, цистеина и серина;

А2 выбран из группы, состоящей из валина, аланина, лейцина, метионина и изолейцина;

A3 выбран из группы, состоящей из лейцина, аланина, изолейцина, метионина и валина;

A4 выбран из группы, состоящей из аланина, лейцина, изолейцина, метионина и валина;

А5 выбран из группы, состоящей из изолейцина, гистидина, аланина, лейцина, метионина и валина;

А6 выбран из группы, состоящей из гистидина, аргинина и лейцина;

А7 выбран из группы, состоящей из фенилаланина, триптофана, лейцина, изолейцина и валина;

А8 выбран из группы, состоящей из глицина и аланина;

А9 выбран из группы, состоящей из лизина аргинина и гистидина;

A10 выбран из группы, состоящей из глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты;

A11 выбран из группы, состоящей из фенилаланина, триптофана, лейцина, изолейцина и валина;

А12 выбран из группы, состоящей из треонина и серина;

А13 выбран из группы, состоящей из пролина и глицина;

A14 выбран из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, пролина и аспарагиновой кислоты;

A15 выбран из группы, состоящей из валина, аланина, лейцина, метионина и изолейцина;

A16 выбран из группы, состоящей из глутамина и аспарагина;

А17 выбран из группы, состоящей из аланина, лейцина, изолейцина, метионина и валина;

А18 выбран из группы, состоящей из серина, аланина и треонина; и

A19 выбран из группы, состоящей из триптофана, тирозина, фенилаланина, лейцина, изолейцина и валина;

и

(b) аминокислотной последовательности, расположенной на N-конце аминокислотной последовательности (а), и/или аминокислотной последовательности, расположенной на С-конце аминокислотной последовательности (а),

где

(b-i) аминокислотная последовательность, расположенная на N-конце аминокислотной последовательности (а), выбрана из группы, состоящей из:

N1: V;

N2: LV;

N3: VLV;

N4: NVLV (SEQ ID NO: 108);

N5: GNVLV (SEQ ID NO: 109);

N6: LGNVLV (SEQ ID NO: 4);

N7: LLGNVLV (SEQ ID NO: 110);

N8: KLLGNVLV (SEQ ID NO: 111);

N9: FKLLGNVLV (SEQ ID NO: 112);

N10: NFKLLGNVLV (SEQ ID NO: 113);

N11: ENFKLLGNVLV (SEQ ID NO: 114);

N12: PENFKLLGNVLV (SEQ ID NO: 115);

N13: DPENFKLLGNVLV (SEQ ID NO: 116);

N14: VDPENFKLLGNVLV; (SEQ ID NO: 117);

N15: HVDPENFKLLGNVLV (SEQ ID NO: 118); и

N16: LHVDPENFKLLGNVLV (SEQ ID NO: 5);

и где (b-ii) аминокислотная последовательность, расположенная на С-конце аминокислотной последовательности (а), выбрана из группы, состоящей из:

(1) аминокислотной последовательности, состоящей из последовательности формулы II:

С1-С2-С3-С4-С5 (формула II), где

C1: выбран из группы, состоящей из глутамина, аспарагина и тирозина;

С2: выбран из группы, состоящей из лизина, аргинина и гистидина;

С3: выбран из группы, состоящей из метионина, валина, аланина, лейцина и изолейцина;

С4: выбран из группы, состоящей из валина, аланина, лейцина, метионина и изолейцина; и

С5: выбран из группы, состоящей из треонина, аланина, серина и лизина;

(2) аминокислотной последовательности, состоящей из последовательности формулы III:

С1-С2-С3-С4-С5-С6-С7-С9-С8-С10-С11-С12 (формула III),

где

С1-С5 имеют определения, указанные в (b-ii) (1);

С6: выбран из группы, состоящей из аланина, глицина, лейцина, изолейцина, метионина и валина;

C7: выбран из группы, состоящей из валина, аланина, лейцина, метионина и изолейцина;

С8: выбран из группы, состоящей из аланина, лейцина, изолейцина, метионина и валина;

С9: выбран из группы, состоящей из серина, аспарагина и треонина;

С10: выбран из группы, состоящей из аланина, лейцина, изолейцина, метионина и валина;

С11: выбран из группы, состоящей из лейцина, глутамина, аланина, изолейцина, метионина и валина; и

С12: представляет собой пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SSRYH, или отсутствует; и

(3) аминокислотной последовательности, состоящей из последовательности формулы IV:

С1-С2-С3-С4-С5-С6-Х (формула IV)

где

С1-С5 имеют значения, определенные в пункте (b-ii) (1);

X: представляет собой пептид, состоящий из пяти аминокислотных остатков - аланина, валина, серина, аланина и лейцина, в любом порядке,

или пептидомиметик указанной последовательности.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где аминокислотная последовательность (а) выбрана из группы, состоящей из TVLAIHFGKEFTPEVQASW (SEQ ID NO: 1) и CVLAHHFGKEFTPPVQAAY (SEQ ID NO: 2).

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где аминокислотная последовательность (b-i) выбрана из группы, состоящей из

(i) V (SEQ ID NO: 3),

(ii) LGNVLV (SEQ ID NO: 4) и

(iii) LHVDPENFKLLGNVLV (SEQ ID NO: 5) и/или

аминокислотная последовательность из (b-ii) выбрана из группы, состоящей из

(i) QKMVT (SEQ ID NO: 6),

(ii) QKWA (SEQ ID NO: 7),

(iii) QKMVTAVASAL (SEQ ID NO: 8),

(iv) QKMVTAVASAQ (SEQ ID NO: 9),

(v) QKMVTGVASAL (SEQ ID NO: 10),

(vi) QKWAGVANAL (SEQ ID NO: 11) и

(vii) QKMVTAVASALSSRYH (SEQ ID NO: 12).

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где полученный из гемоглобина пептид состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из:

(i) TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASAL (SEQ ID NO: 13),

(ii) VTVLAIHFGKEFTPEVQASW (SEQ ID NO: 14),

(iii) VTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASALSSRYH (SEQ ID NO: 15),

(iv) TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASAQ (SEQ ID NO: 16),

(v) LGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVT (SEQ ID NO: 17),

(vi) LHVDPENFKLLGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASW (SEQ ID NO: 18),

(vii) TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTGVASAL (SEQ ID NO: 19) и

(viii) CVLAHHFGKEFTPPVQAAYQKWAGVANAL (SEQ ID NO: 20).

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где TLR-активирующий амфифильный липид выбран из группы, состоящей из эндотоксина, или его эндотоксически активного фрагмента, и бактериального липопептида.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где эндотоксин представляет собой бактериальный или синтетический липополисахарид (ЛПС) в S- или R-конфигурации.

7. Фармацевтическая композиция по п. 5, где эндотоксически активный фрагмент эндотоксина представляет собой полученный из ЛПС, не содержащий полисахаридов, нативный или синтетический компонент липида А.

8. Фармацевтическая композиция по п. 5, где эндотоксин представляет собой природный или синтетический пента- и/или гексаациллипид А.

9. Фармацевтическая композиция по п. 5, где эндотоксин представляет собой монофосфат природного или синтетического пента- и/или гексаациллипида А.

10. Фармацевтическая композиция по п. 5, где бактериальный липопептид представляет собой моно-, ди- или триацилированный липопептид, содержащий S-(2,3-дигидроксипропил)цистеиновый скелет.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10 для применения в профилактике и/или лечении опухолей, профилактике и/или лечении инфекций, профилактике и/или лечении аллергии, профилактике и/или лечении возрастных иммунных дисбалансов, стимуляции врожденной и адаптивной иммунной системы и/или облегчения побочных эффектов облучения.

12. Полученный из гемоглобина пептид, состоящий из:

(a) аминокислотной последовательности TVLAIHFGKEFTPEVQASW (SEQ ID NO: 1); и

где (b-i) аминокислотная последовательность, расположенная на N-конце аминокислотной последовательности (а), выбрана из группы, состоящей из:

(i) V (SEQ ID NO: 3),

(ii) LGNVLV (SEQ ID NO: 4) и

(iii) LHVDPENFKLLGNVLV (SEQ ID NO: 5) и/или

(b-ii) аминокислотная последовательность, расположенная на С-конце аминокислотной последовательности (а), выбрана из группы, состоящей из:

(i) QKMVT (SEQ ID NO: 6),

(ii) QKMVTAVASAL (SEQ ID NO: 8),

(iii) QKMVTAVASAQ (SEQ ID NO: 9),

(iv) QKMVTAVASALSSRYH (SEQ ID NO: 12).

13. Полученный из гемоглобина пептид по п. 12, где полученный из гемоглобина пептид состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из:

(i) TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASAL (SEQ ID NO: 13),

(ii) VTVLAIHFGKEFTPEVQASW (SEQ ID NO: 14),

(iii) VTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASALSSRYH (SEQ ID NO: 15),

(iv) TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASAQ (SEQ ID NO: 16),

(v) LGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVT (SEQ ID NO: 17) и

(vi) LHVDPENFKLLGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASW (SEQ ID NO: 18).

14. Полученный из гемоглобина пептид по п. 12 или 13, для применения в лечении бактериальной инфекции.