Claims (52)
1. Способ измерения процента или уровня нейтрализующей формы аутоантитела к анти-TNFα лекарственному средству в образце, который включает:1. A method of measuring the percentage or level of a neutralizing form of an autoantibody to an anti-TNFα drug in a sample, which includes:
(a) контакт образца с меченым анти-TNFα лекарственным средством и меченым TNFα для образования:(a) contacting the sample with a labeled anti-TNFα drug and labeled TNFα to form:
(i) первого меченого комплекса меченого анти-TNFα лекарственного средства и аутоантитела; и/или(i) a first labeled complex of labeled anti-TNFα drug and autoantibody; and / or
(ii) второго меченого комплекса меченого анти-TNFα лекарственного средства, меченого TNFα и аутоантитела; и/или(ii) a second labeled complex of labeled anti-TNFα drug, labeled TNFα and autoantibodies; and / or
(b) подвергание первого меченого комплекса и/или второго меченого комплекса эксклюзионной хроматографии для отделения их от свободного меченого TNFα, свободного меченого анти-TNFα лекарственного средства, и/или комплекса меченого анти-TNFα лекарственного средства и меченого TNFα;(b) exposing the first labeled complex and / or the second labeled exclusion chromatography complex to separate them from the free labeled TNFα, the free labeled anti-TNFα drug, and / or the complex of labeled anti-TNFα drug and labeled TNFα;
(c) измерения уровня свободного меченого TNFα после эксклюзионной хроматографии; и(c) measuring the level of free labeled TNFα after size exclusion chromatography; and
(d) сравнение уровня свободного меченого TNFα, измеренного на стадии (с) с уровнем свободного меченого TNFα в контрольном образце, что позволяет измерить процент или уровень нейтрализующей формы аутоантитела.(d) comparing the level of free labeled TNFα measured in step (c) with the level of free labeled TNFα in the control, which allows you to measure the percentage or level of neutralizing form of autoantibodies.
2. Способ по п. 1, в котором анти-TNFα лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из РЕМИКАД™ (инфликсимаб), ЭМБРЕЛ™ (этанерцепт), ХУМИРА™ (адалимумаб), КИМЗИЯ® (цертолизумаб пегол), СИМПОНИ® (голимумаб; CNTO 148), и их комбинаций.2. The method according to p. 1, in which the anti-TNFα drug is selected from the group consisting of REMICAD ™ (infliximab), EMBREL ™ (etanercept), HUMIRA ™ (adalimumab), KIMZIA ® (certolizumab pegol), SIMPONI ® (golimumab ; CNTO 148), and combinations thereof.
3. Способ по п. 1, в котором аутоантитело к анти-TNFα лекарственному средству выбирают из группы, состоящей из человеческого антитела к химерным антителам (НАСА), человеческого антитела к гуманизированным антителам (НАНА), и человеческого антитела к мышиным антителам (НАМА), и их комбинаций.3. The method of claim 1, wherein the anti-TNFα autoantibody is selected from the group consisting of a human antibody to chimeric antibodies (NASA), a human antibody to humanized antibodies (ANAS), and a human antibody to mouse antibodies (NAMA) , and combinations thereof.
4. Способ по п. 1, в котором стадия (с) включает измерение площади под кривой (AUC) пика свободного меченого TNFα образца после эксклюзионной хроматографии.4. The method of claim 1, wherein step (c) comprises measuring the area under the curve (AUC) of the peak of the free labeled TNFα sample after size exclusion chromatography.
5. Способ по п. 4, в котором уровень свободного меченого TNFα в контрольном образце рассчитывают путем измерения AUC пика свободного TNFα в 5. The method according to claim 4, in which the level of free labeled TNFα in the control sample is calculated by measuring the AUC peak of free TNFα in
контрольном образце после эксклюзионной хроматографии.control sample after size exclusion chromatography.
6. Способ по п. 5, в котором стадия (d) включает расчет соотношения AUC пика свободного меченого TNFα образца к AUC пика свободного меченого TNFα контрольного образца.6. The method of claim 5, wherein step (d) comprises calculating the ratio of the AUC peak of the free labeled TNFα sample to the AUC of the peak of free labeled TNFα control sample.
7. Способ по п. 1, в котором образец является положительным по нейтрализующей форме аутоантитела, когда образец имеет большее, чем установленный порог, значение нейтрализующей формы аутоантитела.7. The method according to claim 1, in which the sample is positive in the neutralizing form of the autoantibody, when the sample has a greater than the established threshold value of the neutralizing form of the autoantibody.
8. Способ по п. 7, в котором пороговое значение составляет от около 1,25% до около 1,30% нейтрализующей формы аутоантитела.8. The method according to claim 7, in which the threshold value is from about 1.25% to about 1.30% of the neutralizing form of the autoantibody.
9. Способ по п. 1, в котором контрольный образец является эталонным образцом, содержащим только свободный меченный TNFα.9. The method of claim 1, wherein the control sample is a reference sample containing only free labeled TNFα.
10. Способ по п. 1, в котором образец является сывороткой.10. The method of claim 1, wherein the sample is serum.
11. Способ по п. 1, в котором образец получают из объекта, подвергнутого терапии анти-TNFα лекарственным средством.11. The method according to p. 1, in which the sample is obtained from an object subjected to anti-TNFα drug therapy.
12. Способ по п. 1, в котором меченое анти-TNFα лекарственное средство и меченный TNFα включают различные флуорофоры или флуоресцентные красители.12. The method of claim 1, wherein the labeled anti-TNFα drug and the labeled TNFα include various fluorophores or fluorescent dyes.
13. Способ по п. 1, в котором нейтрализующая форма аутоантитела присутствует в популяции аутоантител, включающей нейтрализующие аутоантитела и не-нейтрализующие аутоантитела.13. The method according to p. 1, in which a neutralizing form of autoantibodies is present in a population of autoantibodies, including neutralizing autoantibodies and non-neutralizing autoantibodies.
14. Способ определения является ли нейтрализующая форма аутоантитела к первому анти-TNFα лекарственному средству перекрестно реактивной со вторым анти-TNFα лекарственным средством, который включает:14. A method for determining whether a neutralizing form of an autoantibody to a first anti-TNFα drug is cross-reactive with a second anti-TNFα drug, which includes:
(a) измерение процента или уровня нейтрализующей формы аутоантитела в образце, в соответствии со способом по любому из пп. 1-13, для определения, является ли образец положительным или отрицательным по нейтрализующей форме аутоантитела; и(a) measuring the percentage or level of the neutralizing form of the autoantibody in the sample, in accordance with the method according to any one of paragraphs. 1-13, to determine if the sample is positive or negative in the neutralizing form of the autoantibody; and
Если образец является положительным по нейтрализующей форме аутоантитела, то затем осуществляются:If the sample is positive in the neutralizing form of the autoantibody, then:
(b) контакт образца со вторым меченым анти-TNFα лекарственным средством для образования меченого комплекса меченого второго анти-TNFα лекарственного средства и нейтрализующей формы аутоантитела;(b) contacting the sample with a second labeled anti-TNFα drug to form a labeled complex of a labeled second anti-TNFα drug and a neutralizing form of autoantibody;
(c) эксклюзионная хроматография меченого комплекса для отделения меченого (c) size exclusion chromatography of the labeled complex to separate the labeled
комплекса; иcomplex; and
(d) детекция меченого комплекса, благодаря чему определяется, является ли нейтрализующая форма аутоантитела к первому биологическому препарату перекрестно-реактивной со вторым биологическим препаратом.(d) detection of the labeled complex, whereby it is determined whether the neutralizing form of the autoantibody to the first biological preparation is cross-reactive with the second biological preparation.
15. Способ по п. 14, в котором первое и второе анти-TNFα лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из РЕМИКАД™ (инфликсимаб), ЭМБРЕЛ™ (этанерцепт), ХУМИРА™ (адалимумаб), КИМЗИЯ® (цертолизумаб пегол), СИМПОНИ® (голимумаб; CNTO 148), и их комбинаций.15. The method according to p. 14, in which the first and second anti-TNFα drug are independently selected from the group consisting of REMICAD ™ (infliximab), EMBREL ™ (etanercept), HUMIRA ™ (adalimumab), KIMZIA ® (certolizumab pegol), SIMPONI ® (golimumab; CNTO 148), and combinations thereof.
16. Способ по п. 14, в котором аутоантитело к анти-TNFα лекарственному средству выбирают из группы, состоящей из человеческого антитела к химерным антителам (НАСА), человеческого антитела к гуманизированным антителам (НАНА), и человеческого антитела к мышиным антителам (НАМА), и их комбинаций.16. The method according to p. 14, in which an autoantibody to an anti-TNFα drug is selected from the group consisting of a human antibody to chimeric antibodies (NASA), a human antibody to humanized antibodies (ANAS), and a human antibody to mouse antibodies (NAMA) , and combinations thereof.
17. Способ по п. 14, в котором наличие меченого комплекса служит указанием того, что нейтрализующее аутоантитело против первого анти-TNFα лекарственного средства является перекрестно-реактивным со вторым анти-TNFα лекарственным средством.17. The method of claim 14, wherein the presence of the labeled complex indicates that the neutralizing autoantibody against the first anti-TNFα drug is cross-reactive with the second anti-TNFα drug.
18. Способ по п. 14, в котором отсутствие меченого комплекса служит указанием того, что нейтрализующее аутоантитело против первого анти-TNFα лекарственного средства не является перекрестно-реактивным со вторым анти-TNFα лекарственным средством.18. The method of claim 14, wherein the absence of the labeled complex indicates that the neutralizing autoantibody against the first anti-TNFα drug is not cross-reactive with the second anti-TNFα drug.
19. Способ по п. 14, в котором образец является сывороткой.19. The method of claim 14, wherein the sample is serum.
20. Способ по п. 14, в котором образец получают из объекта, подвергнутого терапии анти-TNFα лекарственным средством.20. The method according to p. 14, in which the sample is obtained from an object subjected to anti-TNFα drug therapy.
21. Способ по п. 14, в котором меченое второе анти-TNFα лекарственное средство включает флуорофор или флуоресцентный краситель.21. The method of claim 14, wherein the labeled second anti-TNFα drug comprises a fluorophore or fluorescent dye.
22. Способ мониторинга или оптимизации терапии анти-TNFα лекарственным средством у объекта, получающего курс терапии анти-TNFα лекарственным средством, который включает:22. A method for monitoring or optimizing anti-TNFα drug therapy in an entity receiving a course of anti-TNFα drug therapy, which comprises:
(a) измерение процента или уровня нейтрализующей формы аутоантитела к анти-TNFα лекарственному средству в соответствии со способом по любому из пп. 1-13, (a) measuring the percentage or level of a neutralizing form of an autoantibody to an anti-TNFα drug in accordance with the method according to any one of claims. 1-13,
во множестве временных точек в течение курса терапии;at many time points during the course of therapy;
(b) определение изменения процента или уровня нейтрализующей формы аутоантитела с течением времени; и(b) determining the change in the percentage or level of the neutralizing form of the autoantibody over time; and
(c) определение последующего дозы в ходе терапии объекта, или же выбор другого курса терапии для объекта, основанный на изменении уровня или процента нейтрализующей формы аутоантитела с течением времени.(c) determining the subsequent dose during therapy of the object, or choosing a different course of therapy for the object, based on a change in the level or percentage of the neutralizing form of the autoantibody over time.
23. Способ по п. 22, в котором анти-TNFα лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из РЕМИКАД™ (инфликсимаб), ЭМБРЕЛ™ (этанерцепт), ХУМИРА™ (адалимумаб), КИМЗИЯ® (цертолизумаб пегол), СИМПОНИ® (голимумаб; CNTO 148), и их комбинаций.23. The method according to p. 22, in which the anti-TNFα drug is selected from the group consisting of REMICAD ™ (infliximab), EMBREL ™ (etanercept), HUMIRA ™ (adalimumab), KIMZIA ® (certolizumab pegol), SIMPONI ® (golimumab ; CNTO 148), and combinations thereof.
24. Способ по п. 22, в котором аутоантитело к анти-TNFα лекарственному средству выбирают из группы, состоящей из человеческого антитела к химерным антителам (НАСА), человеческого антитела к гуманизированным антителам (НАНА), и человеческого антитела к мышиным антителам (НАМА), и их комбинаций.24. The method according to p. 22, in which the autoantibody to anti-TNFα drug is selected from the group consisting of a human antibody to chimeric antibodies (NASA), a human antibody to humanized antibodies (ANAS), and a human antibody to murine antibodies (NAMA) , and combinations thereof.
25. Способ по п. 22, в котором последующая доза курса терапии повышается, понижается или сохраняется на основании процента или уровня нейтрализующей формы аутоантитела с течением времени.25. The method according to p. 22, in which the subsequent dose of the course of therapy increases, decreases or remains based on the percentage or level of the neutralizing form of the autoantibody over time.
26. Способ по п. 22, в котором другой курс терапии включает другое анти-TNFα лекарственное средство, текущий курс терапии вместе с иммуносупрессирующим агентом, или переключение на курс терапии, который не является анти-TNFα лекарственным средством.26. The method of claim 22, wherein the other course of therapy comprises another anti-TNFα drug, the current course of therapy with an immunosuppressive agent, or switching to a course of therapy that is not an anti-TNFα drug.
27. Способ по п. 26, в котором другой курс терапии вводят, когда процент или уровень нейтрализующей формы аутоантитела повышается с течением времени.27. The method according to p. 26, in which another course of therapy is administered when the percentage or level of the neutralizing form of the autoantibody rises over time.
28. Способ оптимизации терапии и/или уменьшения токсичности у объекта, получающего курс терапии первым анти-TNFα лекарственным средством, который включает:28. A method of optimizing therapy and / or reducing toxicity in an object receiving a course of therapy with a first anti-TNFα drug, which includes:
(a) определение, является ли нейтрализующая форма аутоантитела к первому анти-TNFα лекарственному средству перекрестно-реактивной со вторым анти-TNFα лекарственным средством путем измерения процента или уровня нейтрализующей формы аутоантитела в образце из объекта в соответствии со способом по любому из пп. 1-13; и(a) determining whether the neutralizing form of the autoantibody to the first anti-TNFα drug is cross-reactive with the second anti-TNFα drug by measuring the percentage or level of the neutralizing form of the autoantibody in a sample from an object in accordance with the method according to any one of claims. 1-13; and
(b) определение того, что объекту необходимо вводить иной курс терапии, если нейтрализующая форма аутоантитела является перекрестно-реактивной со вторым анти-TNFα лекарственным средством.(b) determining that an object needs to be given a different course of therapy if the neutralizing form of the autoantibody is cross-reactive with a second anti-TNFα drug.
29. Способ по п. 28, в котором первое и второе анти-TNFα лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из РЕМИКАД™ (инфликсимаб), ЭМБРЕЛ™ (этанерцепт), ХУМИРА™ (адалимумаб), КИМЗИЯ® (цертолизумаб пегол), СИМПОНИ® (голимумаб; CNTO 148), и их комбинаций.29. The method according to p. 28, in which the first and second anti-TNFα drug are independently selected from the group consisting of REMICAD ™ (infliximab), EMBREL ™ (etanercept), HUMIRA ™ (adalimumab), KIMZIA ® (certolizumab pegol), SIMPONI ® (golimumab; CNTO 148), and combinations thereof.
30. Способ по п. 28, в котором аутоантитело к анти-TNFα лекарственному средству выбирают из группы, состоящей из человеческого антитела к химерным антителам (НАСА), человеческого антитела к гуманизированным антителам (НАНА), и человеческого антитела к мышиным антителам (НАМА), и их комбинаций.30. The method according to p. 28, in which the autoantibody to anti-TNFα drug is selected from the group consisting of a human antibody to chimeric antibodies (NASA), a human antibody to humanized antibodies (ANAS), and a human antibody to mouse antibodies (NAMA) , and combinations thereof.
31. Способ по п. 28, в котором другой курс терапии включает переключение на курс терапии, который не является анти-TNFα лекарственным средством.31. The method according to p. 28, in which another course of therapy includes switching to a course of therapy that is not an anti-TNFα drug.
32. Способ по п. 31, в котором не-анти-TNFα лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из моноклонального антитела, ингибирующего IL-6-рецептор, молекулы анти-интегрина, ингибитора JAK-2, ингибитора тирозинкиназы, пищевой терапии, а также смесей их.32. The method of claim 31, wherein the non-anti-TNFα drug is selected from the group consisting of a monoclonal antibody that inhibits IL-6 receptor, an anti-integrin molecule, a JAK-2 inhibitor, a tyrosine kinase inhibitor, food therapy, and also mixtures them.
33. Способ по п. 28, который дополнительно включает определение того, что следующая доза текущего курса терапии должна быть повышена или понижена, или что необходимо вводить объекту иной курс терапии, если нейтрализующая форма аутоантитела не является перекрестно-реактивной со вторым анти-TNFα лекарственным средством.33. The method according to p. 28, which further includes determining that the next dose of the current course of therapy should be increased or decreased, or that it is necessary to introduce an object to a different course of therapy if the neutralizing form of the autoantibody is not cross-reactive with the second anti-TNFα drug means.