RU2003130693A - MUSHROOM STRAIN ASPERGILLUS TERREUS N 44-62- PRODUCER OF LOVASTATIN, INDUSTRIAL METHOD FOR ISOLATING LOVASTATIN AND METHOD FOR LACTONIZING STATINS - Google Patents

MUSHROOM STRAIN ASPERGILLUS TERREUS N 44-62- PRODUCER OF LOVASTATIN, INDUSTRIAL METHOD FOR ISOLATING LOVASTATIN AND METHOD FOR LACTONIZING STATINS Download PDF

Info

Publication number
RU2003130693A
RU2003130693A RU2003130693/13A RU2003130693A RU2003130693A RU 2003130693 A RU2003130693 A RU 2003130693A RU 2003130693/13 A RU2003130693/13 A RU 2003130693/13A RU 2003130693 A RU2003130693 A RU 2003130693A RU 2003130693 A RU2003130693 A RU 2003130693A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lovastatin
carried out
lactonization
clause
dehydrating
Prior art date
Application number
RU2003130693/13A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2261901C2 (en
Inventor
Виталий Георгиевич Джавахи (RU)
Виталий Георгиевич Джавахия
Тать на Михайловна Воинова (RU)
Татьяна Михайловна Воинова
Нелли Александровна Вавилова (RU)
Нелли Александровна Вавилова
Нинэль Ивановна Санцевич (RU)
Нинэль Ивановна Санцевич
Наталь Григорьевна Винокурова (RU)
Наталья Григорьевна Винокурова
Валентина Михайловна Кадомцева (RU)
Валентина Михайловна Кадомцева
Вахтанг Витальевич Джавахи (RU)
Вахтанг Витальевич Джавахия
Алексей Геннадиевич Мишин (RU)
Алексей Геннадиевич Мишин
Original Assignee
Бу новский Эдуард Константинович (RU)
Буяновский Эдуард Константинович
Виталий Георгиевич Джавахи (RU)
Виталий Георгиевич Джавахия
Алексей Геннадиевич Мишин (RU)
Алексей Геннадиевич Мишин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бу новский Эдуард Константинович (RU), Буяновский Эдуард Константинович, Виталий Георгиевич Джавахи (RU), Виталий Георгиевич Джавахия, Алексей Геннадиевич Мишин (RU), Алексей Геннадиевич Мишин filed Critical Бу новский Эдуард Константинович (RU)
Priority to RU2003130693/13A priority Critical patent/RU2261901C2/en
Publication of RU2003130693A publication Critical patent/RU2003130693A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2261901C2 publication Critical patent/RU2261901C2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (48)

1. Штамм гриба Aspergillus terreus №44-62 (депонирован в коллекции фирмы Met-kinen Oy, Littoinen, Finland) - продуцент ловастатина.1. The strain of the fungus Aspergillus terreus No. 44-62 (deposited in the collection of the company Met-kinen Oy, Littoinen, Finland) is a producer of lovastatin. 2. Способ выделения ловастатина, включающий экстракцию его из сырья, полученного культивированием гриба - продуцента ловастатина, концентрирование экстракта, лактонизацию кислотной формы ловастатина и последующие двухстадийную очистку от примесей и кристаллизацию целевого продукта, отличающийся тем, что лактонизацию проводят в отсутствии растворителя, а вторую стадию очистки - осветление осуществляют после промывания органическим растворителем или смесью органических растворителей.2. The method of isolation of lovastatin, including extraction of it from raw materials obtained by cultivation of the fungus producing lovastatin, concentrating the extract, lactonization of the acid form of lovastatin and subsequent two-stage purification of impurities and crystallization of the target product, characterized in that the lactonization is carried out in the absence of solvent, and the second stage purification - clarification is carried out after washing with an organic solvent or a mixture of organic solvents. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве сырья, полученного культивированием гриба-продуцента ловастатина, используют культуральную жидкость, ее фильтрат или мицелий.3. The method according to claim 2, characterized in that the culture fluid, its filtrate or mycelium is used as a raw material obtained by culturing a producer mushroom producing lovastatin. 4. Способ по любому из пп.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве продуцента ловастатина используют грибы рода Aspergillus.4. The method according to any one of claims 2 and 3, characterized in that Aspergillus species are used as a producer of lovastatin. 5. Способ по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что в качестве продуцента используют грибы, относящиеся к виду Aspergillus terreus или Aspergillus orysae или Aspergillus obscurus.5. The method according to any one of claims 2 to 4, characterized in that as a producer use fungi belonging to the species Aspergillus terreus or Aspergillus orysae or Aspergillus obscurus. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве продуцента ловастатина используют штамм гриба Aspergillus terreus №44-62 (депонирован в коллекции фирмы Met-kinen Oy, Littoinen, Finland).6. The method according to claim 5, characterized in that Aspergillus terreus strain No. 44-62 (deposited in the collection of Met-kinen Oy, Littoinen, Finland) is used as a producer of lovastatin. 7. Способ по п.2, отличающийся тем, что экстракцию ловастатина осуществляют органическим растворителем после доведения рН культуральной жидкости до значения в интервале 2-5.7. The method according to claim 2, characterized in that the extraction of lovastatin is carried out with an organic solvent after adjusting the pH of the culture fluid to a value in the range of 2-5. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что для доведения рН культуральной жидкости до значения в интервале 2-5 используют минеральную кислоту, выбранную из группы, включающей фосфорную, соляную и серную кислоты.8. The method according to claim 7, characterized in that to bring the pH of the culture fluid to a value in the range of 2-5, a mineral acid selected from the group consisting of phosphoric, hydrochloric and sulfuric acids is used. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что экстракцию ловастатина осуществляют органическим растворителем, выбранным из группы, включающей сложные эфиры органических кислот, ароматические и хлорсодержащие углеводороды.9. The method according to claim 7, characterized in that the extraction of lovastatin is carried out by an organic solvent selected from the group comprising esters of organic acids, aromatic and chlorine-containing hydrocarbons. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве сложных эфиров органических кислот используют этилацетат, бутилацетат или метилацетат, в качестве ароматического углеводорода - толуол, а в качестве хлорсодержащих углеводородов - хлороформ, хлористый метилен или дихлорэтан.10. The method according to claim 9, characterized in that ethyl acetate, butyl acetate or methyl acetate are used as esters of organic acids, toluene is used as an aromatic hydrocarbon, and chloroform, methylene chloride or dichloroethane are used as chlorinated hydrocarbons. 11. Способ по п.2, отличающийся тем, что экстракцию ловастатина осуществляют щелочью.11. The method according to claim 2, characterized in that the extraction of lovastatin is carried out with alkali. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве щелочи используют гидроокись аммония.12. The method according to claim 11, characterized in that ammonium hydroxide is used as alkali. 13. Способ по п.2, отличающийся тем, что концентрирование экстракта ловастатина ведут при пониженном давлении.13. The method according to claim 2, characterized in that the concentration of the extract of lovastatin is carried out under reduced pressure. 14. Способ по п.2, отличающийся тем, что лактонизацию осуществляют в интервале температур от 60 до 80°С.14. The method according to claim 2, characterized in that the lactonization is carried out in the temperature range from 60 to 80 ° C. 15. Способ по любому из пп.2 и 14, отличающийся тем, что лактонизацию осуществляют при пониженном давлении.15. The method according to any one of claims 2 and 14, characterized in that the lactonization is carried out under reduced pressure. 16. Способ по любому из пп.2 и 14, отличающийся тем, что лактонизацию осуществляют в токе азота.16. The method according to any one of claims 2 and 14, characterized in that the lactonization is carried out in a stream of nitrogen. 17. Способ по п.15, отличающийся тем, что лактонизацию осуществляют в токе азота.17. The method according to clause 15, wherein the lactonization is carried out in a stream of nitrogen. 18. Способ по любому из пп.2 и 14, отличающийся тем, что лактонизацию осуществляют в присутствии дегидратирующего агента.18. The method according to any one of claims 2 and 14, characterized in that the lactonization is carried out in the presence of a dehydrating agent. 19. Способ по п.15, отличающийся тем, что лактонизацию осуществляют в присутствии дегидратирующего агента.19. The method according to clause 15, wherein the lactonization is carried out in the presence of a dehydrating agent. 20. Способ по п.16, отличающийся тем, что лактонизацию осуществляют в присутствии дегидратирующего агента.20. The method according to clause 16, wherein the lactonization is carried out in the presence of a dehydrating agent. 21. Способ по п.18, отличающийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют агент, выбранный из группы, включающей сульфат магния, сульфат натрия, хлорид кальция и высокомолекулярный твердый дегидратирующий адсорбент и их комбинацию.21. The method according to p. 18, characterized in that as a dehydrating agent use an agent selected from the group comprising magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride and high molecular weight solid dehydrating adsorbent and their combination. 22. Способ по п.19, отличающийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют агент, выбранный из группы, включающей сульфат магния, сульфат натрия, хлорид кальция и высокомолекулярный твердый дегидратирующий адсорбент и их комбинацию.22. The method according to claim 19, characterized in that the agent selected from the group consisting of magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride and a high molecular weight solid dehydrating adsorbent and a combination thereof is used as a dehydrating agent. 23. Способ по п.20, отличающийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют агент, выбранный из группы, включающей сульфат магния, сульфат натрия, хлорид кальция и высокомолекулярный твердый дегидратирующий адсорбент и их комбинацию.23. The method according to claim 20, characterized in that the agent selected from the group consisting of magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride and a high molecular weight solid dehydrating adsorbent and a combination thereof is used as a dehydrating agent. 24. Способ по любому из пп.21-23, отличающийся тем, что в качестве высокомолекулярного твердого дегидратирующего адсорбента используют силикагель, сефадекс или молекулярное сито.24. The method according to any one of claims 21 to 23, characterized in that silica gel, Sephadex or a molecular sieve are used as a high molecular weight solid dehydrating adsorbent. 25. Способ по любому из пп.2 и 14, отличающийся тем, что лактонизацию ловастатина осуществляют в отсутствии других реагентов и/или компонентов в реакционной среде.25. The method according to any one of claims 2 and 14, characterized in that the lactonization of lovastatin is carried out in the absence of other reagents and / or components in the reaction medium. 26. Способ по п.15, отличающийся тем, что лактонизацию ловастатина осуществляют в отсутствии других реагентов и/или компонентов в реакционной среде.26. The method according to clause 15, wherein the lactonization of lovastatin is carried out in the absence of other reagents and / or components in the reaction medium. 27. Способ по п.2, отличающийся тем, что осветление осуществляют окисью алюминия или активированным углем или тем и другим последовательно.27. The method according to claim 2, characterized in that the clarification is carried out with aluminum oxide or activated carbon, or both sequentially. 28. Способ по п.2, отличающийся тем, что для промывания в качестве органического растворителя используют толуол или бензол.28. The method according to claim 2, characterized in that for washing, toluene or benzene is used as an organic solvent. 29. Способ по п.2, отличающийся тем, что для промывания в качестве смеси органических растворителей используют смесь неполярного и полярного растворителя.29. The method according to claim 2, characterized in that for washing as a mixture of organic solvents, a mixture of non-polar and polar solvent is used. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют растворитель, выбранный из группы, включающей петролейный эфир, гептан и гексан.30. The method according to clause 29, wherein the non-polar solvent is a solvent selected from the group consisting of petroleum ether, heptane and hexane. 31. Способ по п.29, отличающийся тем, что в качестве полярного растворителя используют растворитель, выбранный из группы, включающей этилацетат, ацетон, бутил-ацетат, хлороформ, дихлорэтан и хлористый метилен.31. The method according to clause 29, wherein the polar solvent used is a solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, acetone, butyl acetate, chloroform, dichloroethane and methylene chloride. 32. Способ по п.2, отличающийся тем, что кристаллизацию целевого продукта осуществляют из этанола или его водного раствора.32. The method according to claim 2, characterized in that the crystallization of the target product is carried out from ethanol or its aqueous solution. 33. Способ получения лактонной формы статинов формулы 133. A method of obtaining a lactone form of statins of the formula 1
Figure 00000001
Figure 00000001
 в которой R представляет собой атом водорода или низший алкил, предусматривающий лактонизацию их кислотной формы формулы IIin which R represents a hydrogen atom or lower alkyl, providing for the lactonization of their acid form of formula II
Figure 00000002
Figure 00000002
 в которой Х представляет собой атом водорода, катион металла или катион аммония, a R указан выше, характеризующийся тем, что процесс ведут в отсутствии растворителя.in which X represents a hydrogen atom, a metal cation or an ammonium cation, and R is indicated above, characterized in that the process is conducted in the absence of a solvent. 34. Способ по п.33, характеризующийся тем, что соединением формулы 1 является лактонная форма ловастатина или симвостатина.34. The method according to p, characterized in that the compound of formula 1 is the lactone form of lovastatin or simvostatin. 35. Способ по п.33, характеризующийся тем, что соединением формулы 1 является кислотная форма ловастатина или симвостатина или их аммонийные соли.35. The method according to p. 33, characterized in that the compound of formula 1 is the acid form of lovastatin or simvostatin or their ammonium salts. 36. Способ по п.33, характеризующийся тем, что процесс ведут в интервале температур от 60 до 80°С.36. The method according to p, characterized in that the process is conducted in the temperature range from 60 to 80 ° C. 37. Способ по любому из пп.33 и 36, характеризующийся тем, что процесс ведут при пониженном давлении.37. The method according to any one of paragraphs.33 and 36, characterized in that the process is carried out under reduced pressure. 38. Способ по любому из пп.33 и 36, характеризующийся тем, что процесс ведут в токе азота.38. The method according to any one of paragraphs.33 and 36, characterized in that the process is conducted in a stream of nitrogen. 39. Способ по п.37, характеризующийся тем, что процесс ведут в токе азота.39. The method according to clause 37, characterized in that the process is conducted in a stream of nitrogen. 40. Способ по любому из пп.33 и 36, характеризующийся тем, что процесс ведут в присутствии дегидратирующего агента.40. The method according to any one of paragraphs.33 and 36, characterized in that the process is conducted in the presence of a dehydrating agent. 41. Способ по п.37, характеризующийся тем, что процесс ведут в присутствии дегидратирующего агента.41. The method according to clause 37, characterized in that the process is conducted in the presence of a dehydrating agent. 42. Способ по п.38, характеризующийся тем, что процесс ведут в присутствии дегидратирующего агента.42. The method according to § 38, characterized in that the process is conducted in the presence of a dehydrating agent. 43. Способ по п.40, характеризующийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют агент, выбранный из группы, включающей сульфат магния, сульфат натрия, хлорид кальция и высокомолекулярный твердый дегидратирующий адсорбент и их комбинацию.43. The method according to p, characterized in that as a dehydrating agent using an agent selected from the group comprising magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride and high molecular weight solid dehydrating adsorbent and their combination. 44. Способ по п.41, характеризующийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют агент, выбранный из группы, включающей сульфат магния, сульфат натрия, хлорид кальция и высокомолекулярный твердый дегидратирующий адсорбент и их комбинацию.44. The method according to paragraph 41, characterized in that the agent selected from the group consisting of magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride and a high molecular weight solid dehydrating adsorbent and a combination thereof is used as a dehydrating agent. 45. Способ по п.42, характеризующийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют агент, выбранный из группы, включающей сульфат магния, сульфат натрия, хлорид кальция и высокомолекулярный твердый дегидратирующий адсорбент и их комбинацию.45. The method according to § 42, characterized in that the agent selected from the group consisting of magnesium sulfate, sodium sulfate, calcium chloride and a high molecular weight solid dehydrating adsorbent and a combination thereof is used as a dehydrating agent. 46. Способ по любому из пп.43-45, характеризующийся тем, что в качестве высокомолекулярного твердого дегидратирующего адсорбента используют силикагель, сефадекс или молекулярное сито.46. The method according to any one of claims 43-45, characterized in that silica gel, Sephadex or a molecular sieve are used as a high molecular weight solid dehydrating adsorbent. 47. Способ по любому из пп.33-36, характеризующийся тем, что процесс ведут в отсутствии других реагентов и/или компонентов в реакционной среде.47. The method according to any one of paragraphs 33-36, characterized in that the process is conducted in the absence of other reagents and / or components in the reaction medium. 48. Способ по п.37, характеризующийся тем, что процесс ведут в отсутствии других реагентов и/или компонентов в реакционной среде.48. The method according to clause 37, characterized in that the process is conducted in the absence of other reagents and / or components in the reaction medium.
RU2003130693/13A 2003-10-17 2003-10-17 Fungus strain aspergillus terreus 44-62 as producer of lovastatin, industrial method for isolation of lovastatin and method for lactoninization of statins RU2261901C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003130693/13A RU2261901C2 (en) 2003-10-17 2003-10-17 Fungus strain aspergillus terreus 44-62 as producer of lovastatin, industrial method for isolation of lovastatin and method for lactoninization of statins

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003130693/13A RU2261901C2 (en) 2003-10-17 2003-10-17 Fungus strain aspergillus terreus 44-62 as producer of lovastatin, industrial method for isolation of lovastatin and method for lactoninization of statins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003130693A true RU2003130693A (en) 2005-06-27
RU2261901C2 RU2261901C2 (en) 2005-10-10

Family

ID=35836280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003130693/13A RU2261901C2 (en) 2003-10-17 2003-10-17 Fungus strain aspergillus terreus 44-62 as producer of lovastatin, industrial method for isolation of lovastatin and method for lactoninization of statins

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2261901C2 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2522806C1 (en) * 2012-11-27 2014-07-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Центр "Биоинженерия" Российской академии наук Improved method of purification of pravastatin

Also Published As

Publication number Publication date
RU2261901C2 (en) 2005-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2114912C1 (en) Method of isolation of lovastatin
EP1055671B1 (en) A process for producing a simvastatin precursor
WO1994029292A9 (en) Process for the isolation of lovastatin
US7052886B2 (en) Process for the isolation of lovastatin
US6521762B2 (en) Process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
RU2003130693A (en) MUSHROOM STRAIN ASPERGILLUS TERREUS N 44-62- PRODUCER OF LOVASTATIN, INDUSTRIAL METHOD FOR ISOLATING LOVASTATIN AND METHOD FOR LACTONIZING STATINS
CN1102588C (en) Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
US7566792B2 (en) Method for the manufacture of Lovastatin
CN1101805C (en) Key intermediates in manufacture of simvastatin
WO2009078033A4 (en) Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
AU2001241833A2 (en) A process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
MXPA00007791A (en) Process for producing simvastatin