RU2522806C1 - Improved method of purification of pravastatin - Google Patents
Improved method of purification of pravastatin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2522806C1 RU2522806C1 RU2012150683/10A RU2012150683A RU2522806C1 RU 2522806 C1 RU2522806 C1 RU 2522806C1 RU 2012150683/10 A RU2012150683/10 A RU 2012150683/10A RU 2012150683 A RU2012150683 A RU 2012150683A RU 2522806 C1 RU2522806 C1 RU 2522806C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pravastatin
- purification
- solution
- epipravastatin
- native solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к процессам биосинтеза, и касается способа очистки лекарственного препарата правастатина.The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to biosynthesis processes, and relates to a method for purifying a pravastatin drug.
Правастатин оказывает выраженное антигиперлипидемическое действие: существенно снижает уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, в разной степени повышает уровень липопротеидов высокой плотности. Применяется при гиперлипидемии без ИБС (снижение риска инфаркта миокарда), атеросклерозе и ИБС, включая инфаркт миокарда (для замедления прогрессирования атеросклероза и уменьшения вероятности повторного инфаркта).Pravastatin has a pronounced antihyperlipidemic effect: it significantly reduces the level of low density lipoprotein cholesterol, and to varying degrees increases the level of high density lipoprotein. It is used for hyperlipidemia without coronary heart disease (reduced risk of myocardial infarction), atherosclerosis and coronary heart disease, including myocardial infarction (to slow the progression of atherosclerosis and reduce the likelihood of recurrent heart attack).
Правастатин-(3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-гидрокси-2-метил-8-[[(2S)-2-метилбутаноил]-окси-]-1,2,6,7,8,8а-гексагидронафталеи-1ил]-гептановая кислота (натриевая соль)Pravastatin- (3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -6-hydroxy-2-methyl-8 - [[(2S) -2-methylbutanoyl] - hydroxy -] - 1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalei-1yl] -heptanoic acid (sodium salt)
Правастатин. Брутто формула C23H36O7(Na) является биосинтетическим представителем первого поколения статинов, прочно вошедших в медицинскую практику.Pravastatin. The gross formula C 23 H 36 O 7 (Na) is a biosynthetic representative of the first generation of statins, which are firmly established in medical practice.
1. Правастатин получают биоконверсией компактина, впервые выделенного в 1976 году группой японских исследователей. (Endo А., Kuroda М. and Tsujita Y. ML - 236B, ML - 236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. // J. Antiiot. - 1976. - 29. - P.1346-1348, Endo A., Kuroda M., Terahara A., Tsujita Y., Tamura C. Physiologically active substances and fermentative process for the same. // United States Patent No. 4,049,495; September, 20, 1977.1. Pravastatin is obtained by bioconversion of compactin, first isolated in 1976 by a group of Japanese researchers. (Endo A., Kuroda M. and Tsujita Y. ML - 236B, ML - 236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. // J. Antiiot. - 1976. - 29. - P.1346-1348, Endo A ., Kuroda M., Terahara A., Tsujita Y., Tamura C. Physiologically active substances and fermentative process for the same. // United States Patent No. 4,049,495; September, 20, 1977.
Правастатин получают в два этапа:Pravastatin is obtained in two stages:
первый - биосинтез компактина с использованием гриба Penicillium citrinum (CAN 2185598, KP 20040052335 А).the first is compactin biosynthesis using the fungus Penicillium citrinum (CAN 2185598, KP 20040052335 A).
второй - микробиологическое гидроксилирование натриевой соли компактина с помощью Streptomyces carbophilus) (RU 2235780 C2) (Схема 2).the second is the microbiological hydroxylation of compactin sodium salt using Streptomyces carbophilus) (RU 2235780 C2) (Scheme 2).
Описаны несколько методов выделения и очистки правастатина.Several methods for the isolation and purification of pravastatin are described.
Наиболее распространенный из них заключается в экстракции правастатина в органический растворитель из фильтрата культуральной жидкости и последующей его реэкстракции в воду. Эта операция, как правило, повторяется несколько раз для удаления большей части примесей. Затем органический растворитель упаривают в вакууме, и технический правастатин чистят с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле, элюаты упаривают в вакууме, а полученный продукт несколько раз перекристаллизовывают из смеси органических растворителей (например, US 4.346227, RU 2265665 C2, WO 2009/121870).The most common of these is the extraction of pravastatin into an organic solvent from the filtrate of the culture fluid and its subsequent reextraction into water. This operation is usually repeated several times to remove most of the impurities. Then, the organic solvent was evaporated in vacuo, and technical pravastatin was purified by silica gel column chromatography, the eluates were evaporated in vacuo, and the resulting product was recrystallized several times from a mixture of organic solvents (e.g., US 4.346227, RU 2265665 C2, WO 2009/121870).
Второй популярный метод выделения базируется на использовании информации о том, что правастатин находится в культуралыюй жидкости в двух равновесных формах - кислоты и лактона.The second popular method of isolation is based on the use of information that pravastatin is in the culture fluid in two equilibrium forms - acid and lactone.
После завершения биоконверсии правастатин экстрагируют из культуральной жидкости или из фильтрата, полученного после удаления мицелия.After bioconversion, pravastatin is extracted from the culture fluid or from the filtrate obtained after removal of the mycelium.
Мицелий может быть удален из культуральной жидкости фильтрацией или центрифугированием. Перед экстракцией культуральную жидкость или ее фильтрат подкисляют минеральной кислотой до pH 3,5-3,7, затем проводят экстракцию правастатина сложными эфирами уксусной кислоты. Экстракт сушат, и завершают процесс образования лактона путем добавления к экстракту каталитических количеств трифторуксусной кислоты. После завершения процесса образования лактона последовательно промывают реакционную массу 5% водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают в вакууме досуха. Полученный технический продукт (лактон правастатина) чистят методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюаты объединяют и упаривают в вакууме. Лактон правастатина растворяют в ацетоне и гидролизуют с эквивалентным количеством гидроокиси натрия. После завершения процесса образования натриевой соли правастатина ее высаживают из раствора избытком ацетона, отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси органических растворителей (например, US 4.346227, RU 2235780).The mycelium can be removed from the culture fluid by filtration or centrifugation. Before extraction, the culture fluid or its filtrate is acidified with mineral acid to a pH of 3.5-3.7, then pravastatin is extracted with acetic esters. The extract is dried and lactone formation is completed by adding catalytic amounts of trifluoroacetic acid to the extract. After completion of the lactone formation process, the reaction mixture is washed successively with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and then with water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The resulting technical product (pravastatin lactone) was purified by silica gel column chromatography, the eluates were combined and evaporated in vacuo. Pravastatin lactone is dissolved in acetone and hydrolyzed with an equivalent amount of sodium hydroxide. After completion of the process of formation of the sodium salt of pravastatin, it is precipitated from the solution with an excess of acetone, filtered, dried and recrystallized from a mixture of organic solvents (for example, US 4.346227, RU 2235780).
Большой интерес представляет также метод выделения и очистки правастатина через промежуточный продукт - его соль со вторичными аминами, содержащими алкил, циклоалкил-, арилалкил - заместители. Для этой цели используются нетоксичные амины, например диоктиламин, дициклогексиламин, дибензиламин и др.Of great interest is also the method of isolation and purification of pravastatin through an intermediate product - its salt with secondary amines containing alkyl, cycloalkyl, arylalkyl substituents. For this purpose, non-toxic amines are used, for example dioctylamine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, etc.
После завершения биоконверсии правастатин экстрагируют из культуральной жидкости или из ее фильтрата органическим растворителем, затем добавляют амин в количестве 1,5 моля на моль правастатина, содержащегося в экстракте, и концентрируют экстракт в вакууме до объема, составляющего примерно 5% от исходного. К концентрату добавляют дополнительное количество амина (0,2 моля), при этом образуется кристаллическая соль правастатина, которую отфильтровывают и подвергают очистке (перекристаллизации, осветлению ее растворов активированным углем и др.). Очищенную аминную соль правастатина трансформируют в правастатин натриевую соль путем ее обработки гидроокисью натрия или алкоксидом натрия, предпочтительно этоксидом натрия(US 6.444452, WO 2009/068556).After bioconversion is completed, pravastatin is extracted from the culture fluid or from its filtrate with an organic solvent, then an amine is added in an amount of 1.5 mol per mol of pravastatin contained in the extract, and the extract is concentrated in vacuo to a volume of about 5% of the initial one. An additional amount of amine (0.2 mol) is added to the concentrate, and a crystalline salt of pravastatin is formed, which is filtered off and subjected to purification (recrystallization, clarification of its solutions with activated carbon, etc.). The purified amine salt of pravastatin is transformed into pravastatin sodium salt by treatment with sodium hydroxide or sodium alkoxide, preferably sodium ethoxide (US 6.444452, WO 2009/068556).
Одним из вариантов этого метода является использование газообразного аммиака для получения аммонийных солей правастатина (US 6.444452).One variation of this method is the use of gaseous ammonia to produce the ammonium salts of pravastatin (US 6.444452).
Из обзора уровня техники видно, что биосинтез правастатина протекает неоднозначно. В результате образуется большое количество побочных продуктов (6-эпиправастатин, 3-а-правастатин и т.д.), которые соосаждаются вместе с целевым продуктом. Получение правастатина, пригодного для использования в качестве лекарственного средства, предполагает проведение многоступенчатой очистки, которая неизбежно влечет за собой значительные потери выхода целевого соединения (до 30-40%), в зависимости от выбранного метода, а также увеличивает время работы с правастатином, что крайне нежелательно, учитывая его высокую реакционноспособыость.The review of the prior art shows that the biosynthesis of pravastatin proceeds ambiguously. As a result, a large number of by-products (6-epipravastatin, 3-a-pravastatin, etc.) are formed, which co-precipitate together with the target product. Obtaining pravastatin, suitable for use as a medicine, involves multi-stage purification, which inevitably entails a significant loss in yield of the target compound (up to 30-40%), depending on the chosen method, and also increases the time of work with pravastatin, which is extremely undesirable given its high reactivity.
Наиболее сложной проблемой очистки правастатина от примесей является отделение правастатина от его стереоизомера 6-эпиправастатина, содержание которого жестко регламентировано международными требованиями к качеству препарата. (Европейская фармакопея №7 не более 0,3%). Биосинтез и компактина (предшественника правастатина), и правастатина не является стереоселективным и поэтому в культуральной жидкости может содержаться от 4 до 12% 6-эпиправастатина.The most difficult problem of purifying pravastatin from impurities is the separation of pravastatin from its stereoisomer 6-epipravastatin, the content of which is strictly regulated by international requirements for the quality of the drug. (European Pharmacopoeia No. 7 no more than 0.3%). The biosynthesis of both compactin (the precursor of pravastatin) and pravastatin is not stereoselective and therefore, from 4 to 12% of 6-epipravastatin can be contained in the culture fluid.
Известны способы получения и очистки правастатина от его стереоизомера (US 7425644 B2).Known methods for producing and purifying pravastatin from its stereoisomer (US 7425644 B2).
Описаны два варианта:Two options are described:
1. Очистка компактина от эпикомпактина и последующее его использование для биосинтеза правастатина.1. Purification of compactin from epicompactin and its subsequent use for the biosynthesis of pravastatin.
2. Выделение и очистка натриевой соли правастатина.2. Isolation and purification of sodium salt of pravastatin.
Очистку компактина проводят с использованием хроматографии или путем перекристаллизации и далее используют очищенный продукт в процессе биосинтеза правастатина. В результате получают продукт высокой степени очистки от примеси 6-эпиправастатина.The purification of compactin is carried out using chromatography or by recrystallization, and then the purified product is used in the process of pravastatin biosynthesis. The result is a product of a high degree of purification from impurities of 6-epipravastatin.
Натриевую соль правастатина также очищают с использованием хроматографических методов, получая при этом высокоочищенный продукт.Pravastatin sodium salt is also purified using chromatographic methods, while obtaining a highly purified product.
Описанный метод является наиболее близким к предлагаемому изобретению.The described method is the closest to the proposed invention.
Однако в прототипе, к сожалению, не указаны остальные показатели качества получаемого препарата (содержание основного вещества, сумма примесей и т.д.), без учета которых субстанция не может считаться фармацевтически чистой. Не указан также выход в расчете на количество правастатина в культуральной жидкости, какое количество эпиизомера содержит исходный компактин перед выделением из культуральной жидкости. Авторы описывают очистку уже выделенного и, по всей видимости, очищенного или частично очищенного препарата - т.е. его доочистку. Кроме этого, использование хроматографических методов очистки нежелательно для промышленных методов. При создании изобретения ставились следующие задачи:However, the prototype, unfortunately, does not indicate the remaining quality indicators of the resulting preparation (content of the main substance, the amount of impurities, etc.), without which the substance cannot be considered pharmaceutically pure. Also, the yield is not calculated based on the amount of pravastatin in the culture fluid, how much epi isomer contains the original compactin before isolation from the culture fluid. The authors describe the purification of an already isolated and, apparently, purified or partially purified preparation - i.e. its tertiary treatment. In addition, the use of chromatographic purification methods is undesirable for industrial methods. When creating the invention, the following tasks were set:
- создать промышленный способ очистки лекарственного препарата правастатина;- create an industrial method of purification of the drug pravastatin;
- повысить качество целевого продукта с сохранением высокого выхода;- improve the quality of the target product while maintaining a high yield;
- упростить процесс.- simplify the process.
Указанная цель достигается:The specified goal is achieved:
- фильтрованием нативного раствора правастатина через слой окиси алюминия, что позволяет не только удалить остатки балластных веществ, мешающих экстракции, но и, совершенно неожиданно, практически нацело освободиться от примеси 6-эпиправастатина. Фильтрация через слой окиси алюминия позволяет не только очистить правастатин, но и существенно сократить время на его обработку, и тем самым уменьшить вероятность накопления продуктов деструкции целевого соединения под действием света и атмосферного кислорода. Кроме того, этот прием значительно проще в практическом применении, чем, например, колоночная хроматография.- filtering the native solution of pravastatin through a layer of alumina, which allows not only to remove the remnants of ballast substances that interfere with the extraction, but also, quite unexpectedly, almost completely free from impurities of 6-epipravastatin. Filtration through an alumina layer allows not only to purify pravastatin, but also significantly reduce the time for its processing, and thereby reduce the likelihood of accumulation of degradation products of the target compound under the influence of light and atmospheric oxygen. In addition, this technique is much easier in practical application than, for example, column chromatography.
- путем использования при получении целевого соединения промежуточного продукта - аммонийной соли, получаемой с помощью 25% раствора аммиака, с дальнейшим переводом ее в натриевую соль.- by using in the preparation of the target compound an intermediate product - ammonium salt, obtained using a 25% solution of ammonia, with its further conversion to sodium salt.
Для достижения указанной цели нами были детально изучены условия работы с правастатином на каждом из этапов очистки. Подобраны экспериментальным путем значения pH растворов препарата, позволяющие минимизировать появление продуктов деструкции.To achieve this goal, we studied in detail the working conditions with pravastatin at each of the stages of purification. The pH values of the drug solutions were selected experimentally to minimize the appearance of degradation products.
На первом этапе очистки проводится экстракция правастатина из нативного раствора (образовавшегося после центрифугирования культуральной жидкости) органическим растворителем, при этом процесс затрудняют остатки белков, находящиеся в фильтрате. Для освобождения от них, перед проведением процесса экстракции, можно использовать ультрафильтрацию, но мы решили упростить и удешевить процесс путем фильтрации нативного раствора через слой окиси алюминия. Для этой цели использовали окись алюминия основную (рН 10), имеющую активность, соответствующую 8% влаги. В результате удалось не только удалить остатки балластных веществ, мешавших экстракции, но, неожиданно, практически совсем освободиться от примеси 6-эпиправастатина. Причем следует отметить, что использование любого другого типа окиси с другой активностью оказывает обратный эффект, т.е. может привести даже к увеличению количества 6-эпиправастатина.At the first stage of purification, pravastatin is extracted from the native solution (formed after centrifugation of the culture fluid) with an organic solvent, and the process is hindered by protein residues in the filtrate. To get rid of them, before carrying out the extraction process, ultrafiltration can be used, but we decided to simplify and reduce the cost of the process by filtering the native solution through a layer of alumina. For this purpose, basic alumina (pH 10) was used, having an activity corresponding to 8% moisture. As a result, it was possible not only to remove the remnants of ballast substances that interfered with the extraction, but, unexpectedly, almost completely free from the impurity of 6-epipravastatin. Moreover, it should be noted that the use of any other type of oxide with a different activity has the opposite effect, i.e. may even increase 6-epipravastatin.
Для получения субстанции фармацевтического качества мы экспериментально проверили ряд методов очистки правастатина от неорганических солей и пришли к выводу, что наилучшие результаты получаются при использовании метода очистки через аммонийную соль с последующим ее переводом в натриевую соль. Метод позволяет наиболее полно освободиться от побочных продуктов биоконверсии и метаболитических продуктов, содержащихся в культуральной жидкости и перешедших в нативный раствор. Мы провели очистку правастатина через аммонийную соль, которую получали, используя водный раствор аммиака (25%), что позволяло значительно удешевить процесс и одновременно упростить, так как, используя раствор аммиака, мы избавлялись от необходимости чистить продукт от неорганических солей. После перевода аммонийной соли в натриевую мы стабильно получали целевой продукт фармацевтического качества с высоким выходом.To obtain a substance of pharmaceutical quality, we experimentally tested a number of methods for purifying pravastatin from inorganic salts and came to the conclusion that the best results are obtained using the purification method through ammonium salt and its subsequent conversion to sodium salt. The method allows the most complete release from by-products of bioconversion and metabolic products contained in the culture fluid and transferred to the native solution. We carried out the purification of pravastatin through the ammonium salt, which was obtained using an aqueous solution of ammonia (25%), which allowed us to significantly reduce the cost of the process and at the same time simplify it, since using an ammonia solution we eliminated the need to clean the product of inorganic salts. After the conversion of the ammonium salt to sodium, we stably received the target product of pharmaceutical quality in high yield.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.The proposed method is as follows.
1. Отделение мицелия от культуральной жидкости центрифугированием с получением нативного раствора (содержание 6-эпиправастатина - 7% - ВЭЖХ).1. Separation of mycelium from the culture fluid by centrifugation to obtain a native solution (6-epipravastatin content - 7% - HPLC).
2. Фильтрация нативного раствора через слой окиси алюминия (содержание 6-эпиправастатина (0,01%).2. Filtration of the native solution through a layer of alumina (content of 6-epipravastatin (0.01%).
3. Экстракция правастатин кислоты из нативного раствора.3. Extraction of pravastatin acid from the native solution.
4. Получение и выделение аммонийной соли правастатина.4. Obtaining and isolation of the ammonium salt of pravastatin.
5. Перевод аммонийной соли в натриевую с предварительным осветлением раствора аммонийной соли правастатина.5. The conversion of the ammonium salt into sodium with preliminary clarification of the solution of the ammonium salt of pravastatin.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1Example 1
500 мл культуральной жидкости с концентрацией правастатина 7,4 г/л и содержанием 6-эпиправастатина 7% от массы правастатина подвергают центрифугированию для отделения мицелия и получения нативного раствора. Затем нативный раствор, имеющий pH 6,6, фильтруют через слой окиси алюминия (92,5 г основной окиси алюминия с pH 10 и влажностью 8%) и получают нативный раствор, содержащий 0.01% 6-эпиправастатина.500 ml of culture fluid with a concentration of pravastatin 7.4 g / l and a content of 6-epipravastatin 7% by weight of pravastatin is subjected to centrifugation to separate the mycelium and obtain a native solution. Then the native solution having a pH of 6.6 is filtered through a layer of alumina (92.5 g of basic alumina with a pH of 10 and a moisture content of 8%) and a native solution containing 0.01% 6-epipravastatin is obtained.
Полученный нативный раствор подкисляют до pH 3,5-3,7 с помощью 5% раствора соляной кислоты, далее приливают 200 мл этилацетата и экстрагируют правастатин кислоту. Экстракт промывают 60 мл воды, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме до объема в 50 мл. К полученному концентрату добавляют 3 мл 25% водного раствора аммиака, тщательно перемешивают и разделяют слои. Первый реэкстракт, содержащий аммонийную соль правастатина, отделяют, к оставшемуся в делительной воронке этилацетату добавляют 2 мл воды, содержащей 0,05 мл раствора аммиака (pH 9-10), перемешивают 10 минут, слои разделяют и нижний водный слой (второй реэкстракт) присоединяют к первому. К объединенным реэкстрактам правастатина аммонийной соли объемом 5-6 мл постепенно, в течение 10 минут, при перемешивании добавляют 60 мл ацетона, полученную суспензию охлаждают до 10-15°C и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре охлажденным ацетоном, сушат и получают 2,98 г правастатина аммонийной соли в виде белого с желтым оттенком кристаллического порошка. Содержание основного вещества 99,2% (норма не менее 97%),содержание 6-эпиправастатина 0.01% (норма не более 0,3%), сумма примесей 0.5% (норма не более 0.6%).The resulting native solution was acidified to pH 3.5-3.7 with a 5% hydrochloric acid solution, then 200 ml of ethyl acetate were poured and pravastatin acid was extracted. The extract was washed with 60 ml of water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to a volume of 50 ml. To the resulting concentrate, add 3 ml of a 25% aqueous ammonia solution, mix thoroughly and separate the layers. The first reextract containing pravastatin ammonium salt is separated, 2 ml of water containing 0.05 ml of ammonia solution (pH 9-10) is added to the ethyl acetate remaining in the separatory funnel, mixed for 10 minutes, the layers are separated and the lower aqueous layer (second reextract) is added to the first. To the combined reextracts of pravastatin ammonium salt with a volume of 5-6 ml gradually, over 10 minutes, 60 ml of acetone are added with stirring, the resulting suspension is cooled to 10-15 ° C and stirring is continued for 2 hours. The crystalline precipitate is filtered off, washed on the filter with chilled acetone, dried and 2.98 g of pravastatin ammonium salt are obtained in the form of a crystalline white powder with a yellow tinge. The content of the main substance is 99.2% (norm is not less than 97%), the content of 6-epipravastatin is 0.01% (norm is not more than 0.3%), the amount of impurities is 0.5% (norm is not more than 0.6%).
2,98 г правастатина аммонийной соли растворяют в 35 мл 70% водного раствора изопропилового спирта, добавляют 0,05 мл 25% аммиака и 1,5 г активированного угля и перемешивают 30 минут. Уголь отфильтровывают, промывают 70% изопропанолом. Изопропанольный раствор упаривают в вакууме досуха, полученный остаток растворяют в 6 мл раствора 0,14 г гидроксида натрия и добавляют при перемешивании 50 мл ацетона. Перемешивание продолжают в течение 30 минут, затем осадок отфильтровывают, сушат и получают 2,8 г правастатина натриевой соли в виде белого кристаллического порошка. Содержание основного вещества 99,3%, (норма не менее 97%), содержание 6-эпиправастатина 0.01%) (норма не более 0,3%), сумма примесей 0,4% (норма не более 0.6%).2.98 g of pravastatin ammonium salt is dissolved in 35 ml of a 70% aqueous solution of isopropyl alcohol, 0.05 ml of 25% ammonia and 1.5 g of activated carbon are added and stirred for 30 minutes. The coal is filtered off, washed with 70% isopropanol. The isopropanol solution was evaporated to dryness in vacuo, the obtained residue was dissolved in 6 ml of a solution of 0.14 g of sodium hydroxide and 50 ml of acetone was added with stirring. Stirring is continued for 30 minutes, then the precipitate is filtered off, dried and 2.8 g of pravastatin sodium salt are obtained in the form of a white crystalline powder. The content of the main substance is 99.3%, (the norm is not less than 97%), the content of 6-epipravastatin is 0.01%) (the norm is not more than 0.3%), the amount of impurities is 0.4% (the norm is not more than 0.6%).
Пример 2Example 2
500 мл культуральной жидкости с концентрацией правастатина 7,4 г/л и содержанием 6-эпиправастатина 7% от массы правастатина подвергают центрифугированию для отделения мицелия и получения нативного раствора. Затем нативный раствор, имеющий pH 6,6, фильтруют через слой окиси алюминия (111 г основной окиси алюминия с pH 10 и влажностью 8%) и получают раствор, содержащий 0,01% 6-эпиправастатина.500 ml of culture fluid with a concentration of pravastatin 7.4 g / l and a content of 6-epipravastatin 7% by weight of pravastatin is subjected to centrifugation to separate the mycelium and obtain a native solution. Then the native solution having a pH of 6.6 is filtered through a layer of alumina (111 g of basic alumina with a pH of 10 and a moisture content of 8%) and a solution containing 0.01% of 6-epipravastatin is obtained.
Далее процесс ведут аналогично описанному в примере 1.Next, the process is carried out similarly to that described in example 1.
Получают 2,6 г натриевой соли правастатина в виде белого кристаллического порошка. Содержание основного вещества 99.8%, (норма не менее 97%), содержание 6-эпиправастатина 0.01% (норма не более 0,3%), сумма примесей 0.35% (норма не более 0,6%).2.6 g of pravastatin sodium salt are obtained in the form of a white crystalline powder. The content of the main substance is 99.8%, (the norm is not less than 97%), the content of 6-epipravastatin is 0.01% (the norm is not more than 0.3%), the amount of impurities is 0.35% (the norm is not more than 0.6%).
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012150683/10A RU2522806C1 (en) | 2012-11-27 | 2012-11-27 | Improved method of purification of pravastatin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012150683/10A RU2522806C1 (en) | 2012-11-27 | 2012-11-27 | Improved method of purification of pravastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012150683A RU2012150683A (en) | 2014-06-10 |
| RU2522806C1 true RU2522806C1 (en) | 2014-07-20 |
Family
ID=51213870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012150683/10A RU2522806C1 (en) | 2012-11-27 | 2012-11-27 | Improved method of purification of pravastatin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2522806C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2235780C2 (en) * | 1999-07-12 | 2004-09-10 | Ивакс Драг Рисерч Инститьют Лимитед Лайабилити Компани | Hydroxylation of compactin to pravastatin using micromonospora |
| RU2252258C2 (en) * | 1999-02-03 | 2005-05-20 | Инститьют Фо Драг Ресеч Лтд. | Microbial method for pravastatin production |
| RU2261901C2 (en) * | 2003-10-17 | 2005-10-10 | Буяновский Эдуард Константинович | Fungus strain aspergillus terreus 44-62 as producer of lovastatin, industrial method for isolation of lovastatin and method for lactoninization of statins |
| WO2009068556A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Dsm Ip Assets B.V. | Purification of pravastatin |
-
2012
- 2012-11-27 RU RU2012150683/10A patent/RU2522806C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2252258C2 (en) * | 1999-02-03 | 2005-05-20 | Инститьют Фо Драг Ресеч Лтд. | Microbial method for pravastatin production |
| RU2235780C2 (en) * | 1999-07-12 | 2004-09-10 | Ивакс Драг Рисерч Инститьют Лимитед Лайабилити Компани | Hydroxylation of compactin to pravastatin using micromonospora |
| RU2261901C2 (en) * | 2003-10-17 | 2005-10-10 | Буяновский Эдуард Константинович | Fungus strain aspergillus terreus 44-62 as producer of lovastatin, industrial method for isolation of lovastatin and method for lactoninization of statins |
| WO2009068556A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Dsm Ip Assets B.V. | Purification of pravastatin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012150683A (en) | 2014-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20020156298A1 (en) | Lactonization process | |
| CN1433305A (en) | Process for recovering statin compounds from fermentation broth | |
| US6268186B1 (en) | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process | |
| CN105481952B (en) | Composition containing nitrogen heterocyclic hexapeptide precursor and preparation method and application thereof | |
| JP3236282B1 (en) | How to purify pravastatin | |
| JP5101305B2 (en) | Mupirocin purification method | |
| RU2522806C1 (en) | Improved method of purification of pravastatin | |
| JP2007031312A (en) | Method for production of pravastatin sodium | |
| EP0937084A1 (en) | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid | |
| JP2013103884A (en) | Industrial production method of pitavastatin calcium salt | |
| US20030204105A1 (en) | Method for purification of pravastatin or a pharmacologically acceptable salt thereof | |
| JP3463875B2 (en) | How to purify pravastatin | |
| JP2007332050A (en) | Manufacturing method of optically active n-tert-butylcarbamoyl-l-tert-leucine | |
| JP3422791B2 (en) | Method for isolation and purification of pravastatin | |
| US7566792B2 (en) | Method for the manufacture of Lovastatin | |
| JP3463881B2 (en) | Method for isolation and purification of pravastatin or a pharmacologically acceptable salt thereof | |
| CN1197854C (en) | Lactonization processing method in preparing Tating compounds | |
| US20050003499A1 (en) | Ion-exchange filtration of fermentation broth | |
| JP5065569B2 (en) | Industrially produced pravastatin sodium-containing composition | |
| EP1452519A1 (en) | Method for the isolation and purification of pravastatin sodium | |
| CN116751135A (en) | Preparation method of Sakuba/valsartan sodium | |
| JP2022074008A (en) | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof | |
| CN106699802A (en) | Purification method for intermediate of atorvastatin | |
| JP2002167381A (en) | Optical resolution method of (±)-6-hydroxy-2,5,7,8- tetramethylchroman-2-carboxylic acid | |
| WO2006058943A1 (en) | Method of obtaining purified pravastatin sodium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20181121 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201128 |