RU2003122210A - Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents
Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназыInfo
- Publication number
- RU2003122210A RU2003122210A RU2003122210/04A RU2003122210A RU2003122210A RU 2003122210 A RU2003122210 A RU 2003122210A RU 2003122210/04 A RU2003122210/04 A RU 2003122210/04A RU 2003122210 A RU2003122210 A RU 2003122210A RU 2003122210 A RU2003122210 A RU 2003122210A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amine
- pyrazol
- quinazolin
- ring
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940045988 antineoplastic drugs Protein kinase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title 1
- -1 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl) - (2-phenylsulfanylquinazolin-4-yl) amine Chemical class 0.000 claims 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 19
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 16
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 7
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 claims 7
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 claims 6
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 claims 6
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims 6
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 102100010552 AURKA Human genes 0.000 claims 4
- 101700007619 AURKA Proteins 0.000 claims 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 101700048555 CDK2 Proteins 0.000 claims 3
- 101710009384 SRC Proteins 0.000 claims 3
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 3
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ISXPUUJCPOQBGU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(SC=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3NN=C(C=3)C3CC3)N=2)=C1 ISXPUUJCPOQBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N Glycogen Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O1 BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N 0.000 claims 1
- 229940096919 Glycogen Drugs 0.000 claims 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- YBHYZASVIWTVAJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-7-nitroquinazolin-2-yl]sulfanylphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1SC1=NC(NC=2NN=C(C)C=2)=C(C=CC(=C2)[N+]([O-])=O)C2=N1 YBHYZASVIWTVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHDLZWDZNAKTKK-UHFFFAOYSA-N N-[4-[4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]sulfanylphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1SC1=NC(NC=2NN=C(C)C=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 KHDLZWDZNAKTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEPBNBMWSDQBFA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[7-(hydroxyamino)-4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]sulfanylphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1SC1=NC(NC=2NN=C(C)C=2)=C(C=CC(NO)=C2)C2=N1 WEPBNBMWSDQBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIJNPQZSURJRCM-UHFFFAOYSA-N N-[4-[7-amino-4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]sulfanylphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1SC1=NC(NC=2NN=C(C)C=2)=C(C=CC(N)=C2)C2=N1 DIJNPQZSURJRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSZHOJXAHMVZEG-UHFFFAOYSA-N N-[4-[7-methoxy-4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]sulfanylphenyl]acetamide Chemical compound N=1C(SC=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1NC1=CC(C)=NN1 HSZHOJXAHMVZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJQNJPKUSQDUDG-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-7-oxo-1H-quinazolin-2-yl]sulfanyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1SC(N1)=NC(NC2=NNC(C)=C2)=C2C1=CC(=O)C=C2 KJQNJPKUSQDUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 102000015735 beta Catenin Human genes 0.000 claims 1
- 108060000903 beta Catenin Proteins 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YLDGZQSSSWSKAC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(SC=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3NN=C(C=3)C3CC3)N=2)=C1 YLDGZQSSSWSKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims 1
Claims (30)
1. Соединение формулы IIa:
или его фармацевтически приемлемое производное или пролекарство, где:
Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо содержит 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой –R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)CO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2CO2-, -C(R6)2CO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2’ независимо выбраны из –R, -T-W-R6, или R2 и R2’ объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2’, независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2’, независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из –R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)CO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из –R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из –R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)CO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)CO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2CO2-, -C(R6)2CO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет один или несколько признаков, выбранных из следующих:
(а) Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(d) R2 представляет собой –R или –T-W-R6, и R2’ представляет собой водород; или R2 и R2’ взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и
(е) R3 выбран из –R, галогена, -OR или -N(R4)2.
3. Соединение по п.2, где:
(а) Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3, и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(d) R2 представляет собой –R или –T-W-R6, и R2’ представляет собой водород; или R2 и R2’ взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и
(е) R3 выбран из –R, галогена, -OR или -N(R4)2.
4. Соединение по п.2, где указанное соединение имеет один или несколько признаков, выбранных из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь, и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(с) R2 представляет собой –R, и R2’ представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из –R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой –О-, -S- или –N(R4)-.
5. Соединение по п.4, где:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь, и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(с) R2 представляет собой –R, и R2’ представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из –R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой –О-, -S- или –N(R4)-.
6. Соединение по п.4, где указанное соединение имеет один или несколько признаков, выбранных из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу, и R2’ представляет собой водород;
(d) R3 выбран из –R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой –О-, -S- или –NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
7. Соединение по п.6, где:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь, и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу, и R2’ представляет собой водород;
(d) R3 выбран из –R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила, и L представляет собой –О-, -S- или –NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
8. Соединение, выбранное из группы, включающей:
(5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фенилсульфанилхиназолин-4-ил)амин;
[2-(4-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2,4-Дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Метоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2-Этилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
{2-[2,4-Бис(трифторметил)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2,3-Дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(1-Метилимидазол-2-илсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2-Гидроксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2,4-Дифторфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3,4-Диметоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3-Метилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2-Метоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2-Нафталинилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2,6-Дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3,4-Дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(Бензимидазол-2-илсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2-Аминофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фенилсульфанилхиназолин-4-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксикарбонилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3,4-диметоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
[2-(3-Карбоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
[2-(3-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(2-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
[2-(Бензимидазол-2-илсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-метоксикарбонилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-1-илсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Метансульфониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-метоксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-(3-морфолин-4-ил-пропокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Метоксикарбонилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Карбоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-метоксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Бромфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3-Бромфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Изопропансульфониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Изобутириламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]амин;
[2-(4-Циклопропанкарбониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-гидроксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-нитрохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(пропан-1-сульфониламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}амин;
[2-(4-Этилсульфониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-гидроксиаминохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Изобутанкарбониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-аминохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(2-морфолин-4-илацетиламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}амин;
(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-метилсульфониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин;
[2-(4-Аминофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(4-морфолин-4-илбутириламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}амин;
(5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}амин;
[8-Метокси-2-(4-метилсульфониламинофенилсульфанил)-хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
{2-[4-(2-Диметиламиноэтилкарбамоил)фенилсульфанил]-хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
{2-[4-(2-Диметиламиноацетиламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[8-Гидрокси-2-(4-метилсульфониламинофенилсульфанил)-хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
{2-[4-(3-Диметиламинопропилкарбамоил)фенилсульфанил]-хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
{2-[4-(3-Диметиламинопропиониламино)фенилсульфанил]-хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-метоксихиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-(3-диметиламинопропокси)-хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-гидроксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-(3-диметиламинопропокси)-хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(2-{4-[2-(трет-Бутоксикарбонилметиламино)ацетиламино]-фенилсульфанил}хиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
{2-[4-(2-Метиламиноацетиламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-фторхиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(1Н-Индазол-3-ил)-(2-фенилсульфанилхиназолин-4-ил)амин.
9. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Композиция по п.9, содержащая также дополнительное лекарственное средство.
11. Композиция по п.9, предназначенная для введения человеку.
12. Способ ингибирования активности AURORA-2, GSK-3, CDK-2 или Src в биологическом образце, заключающийся в контактировании указанного биологического образца с соединением по любому из пп.1-8.
13. Способ ингибирования активности AURORA-2 у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.9.
14. Способ ингибирования активности AURORA-2 у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.10.
15. Способ лечения Aurora-2-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
16. Способ по п.15, в котором указанное заболевание выбрано из рака толстой кишки, молочной железы, желудка или яичника.
17. Способ по п.16, включающий также введение дополнительного лекарственного средства.
18. Способ по п.17, в котором указанным дополнительным лекарственным средством является химиотерапевтическое средство.
19. Способ ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.9.
20. Способ ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.10.
21. Способ лечения GSK-3-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
22. Способ по п.21, в котором указанное GSK-3-опосредованное заболевание выбрано из диабета, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, обусловленной СПИД-ом деменции, бокового амиотрофического склероза (AML), рассеянного склероза (MS), шизофрении, гипертрофии сердечной мышцы, реперфузии с ишемией и облысения.
23. Способ по п.21, в котором указанным GSK-3-опосредованным заболеванием является диабет.
24. Способ усиления синтеза гликогена или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
25. Способ ингибирования продукции гиперфосфорилированного белка Tau у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
26. Способ ингибирования фосфорилирования β -катенина, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
27. Способ ингибирования активности CDK-2 у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.9.
28. Способ лечения CDK-2-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
29. Способ ингибирования активности Src у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.9.
30. Способ лечения Src-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/257,887 | 2000-12-21 | ||
| US28694901P | 2001-04-27 | 2001-04-27 | |
| US60/286,949 | 2001-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003122210A true RU2003122210A (ru) | 2004-12-27 |
| RU2332415C2 RU2332415C2 (ru) | 2008-08-27 |
Family
ID=46274690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003122210/04A RU2332415C2 (ru) | 2001-04-27 | 2001-12-19 | Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2332415C2 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2401267T3 (en) * | 2009-02-27 | 2014-03-10 | Ambit Biosciences Corp | JAK-kinase modulating quinazoline derivatives AND THEIR APPLICATION IN PROCESSES |
| DK2598482T3 (en) | 2010-07-29 | 2018-06-14 | Oryzon Genomics Sa | ARYLCYCLOPROPYLAMINE-BASED DEMETHYLASE INHIBITORS OF LSD1 AND THEIR MEDICAL USE |
-
2001
- 2001-12-19 RU RU2003122210/04A patent/RU2332415C2/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2003122209A (ru) | Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
| DE69519921T2 (de) | Imidazolidin-derivate und ihre verwendung | |
| DE60313472T2 (de) | Pyrrolidindion-substituierte piperidin-phthalazone als pde4-inhibitoren | |
| JP2004517894A5 (ru) | ||
| JP2004509116A5 (ru) | ||
| JP2004509117A5 (ru) | ||
| JP2003510328A (ja) | アゼピノインドール誘導体、その製法ならびに使用 | |
| HU209305B (en) | Process for producing 1h-imidazo(4,5-b)quinolinyl oxyalkanecarboxylic acid amides having increased water solubility, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2004525075A5 (ru) | ||
| JP2004509114A5 (ru) | ||
| JP2004509118A5 (ru) | ||
| KR20010101699A (ko) | (ｓ)-오메프라졸의 칼륨염 | |
| DE69927497T2 (de) | Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklylamidverbindungen | |
| US9951025B2 (en) | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin | |
| US9718837B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic ring substituted dihydroartemisinin derivatives and use thereof | |
| DE69500673T2 (de) | Arzneimittel zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperplasie der glatten Muskelzellen bedingt sind | |
| SK61496A3 (en) | Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical agents containing them | |
| JP4495377B2 (ja) | ピラジノントロンビン阻害剤 | |
| JPH03503525A (ja) | 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体 | |
| CA2369552A1 (en) | Agent for prophylaxis and treatment of angiostenosis | |
| JPS63502658A (ja) | 新規な物質の組成 | |
| RU2003122210A (ru) | Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
| RU2003110575A (ru) | Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов ротеинкиназы | |
| JP2009534347A (ja) | ジカルボキサミド誘導体 | |
| DE60002860T2 (de) | Optisch aktive pyrrolopyridazin-derivate |