Claims (37)
1. Таблетка с регулируемым высвобождением, содержащая спрессованную смесь, по крайней мере, из двух сухих порошков, включая порошок, по крайней мере, одного фармацевтического агента и порошок регулирующего высвобождение эксципиента, где указанный регулирующий высвобождение эксципиент дополнительно содержит сшитый высокоамилозный крахмал, полученный путем (а) сшивания и химической модификации высокоамилозного крахмала, (b) желатинизации, и (с) сушки с получением порошка указанного регулирующего высвобождение эксципиента.1. A controlled release tablet containing a compressed mixture of at least two dry powders, including a powder of at least one pharmaceutical agent and an excipient for regulating the release of the excipient, wherein said excipient for regulating the release further comprises crosslinked high amylose starch obtained by ( a) crosslinking and chemical modification of high amylose starch, (b) gelatinization, and (c) drying to obtain a powder of the specified release-regulating excipient.
2. Таблетка по п.1, где указанная таблетка предназначена для перорального введения.2. The tablet according to claim 1, where the specified tablet is intended for oral administration.
3. Таблетка по п.1, где указанная таблетка представляет имплантат.3. The tablet of claim 1, wherein said tablet is an implant.
4. Таблетка по п.1, где указанный регулирующий высвобождение эксципиент содержит сшитый высокоамилозный крахмал, полученный сшиванием указанного высокоамилозного крахмала и химической модификацией, выбранной из группы, состоящей из эстерификации и этерификации.4. The tablet according to claim 1, where the specified release-regulating excipient contains crosslinked high amylose starch obtained by crosslinking the specified high amylose starch and chemical modification selected from the group consisting of esterification and esterification.
5. Таблетка по п.4, где указанной химической модификацией является гидроксипропилирование.5. The tablet according to claim 4, where the specified chemical modification is hydroxypropylation.
6. Таблетка по п.5, где указанный сшитый высокоамилозный крахмал гидроксипропилирован пропиленоксидом.6. The tablet of claim 5, wherein said crosslinked high amylose starch is hydroxypropylated with propylene oxide.
7. Таблетка по п.1, где указанный высокоамилозный крахмал сшит реагентом, выбранным из группы, состоящей из эпихлоргидрина, ангидрида адипиновой кислоты, триметафосфата натрия и оксихлорида фосфора.7. The tablet of claim 1, wherein said high amylose starch is crosslinked with a reagent selected from the group consisting of epichlorohydrin, adipic acid anhydride, sodium trimetaphosphate and phosphorus oxychloride.
8. Таблетка по п.1, где указанный сшитый высокоамилозный крахмал желатинирован при температуре от примерно 80 до примерно 180°С.8. The tablet according to claim 1, where the specified cross-linked high amylose starch is gelled at a temperature of from about 80 to about 180 ° C.
9. Таблетка по п.1, где указанная смесь сухих порошков содержит лубрикант и наполнитель.9. The tablet according to claim 1, where the specified mixture of dry powders contains a lubricant and a filler.
10. Таблетка по п.9, где указанным лубрикантом является стеарат магния.10. The tablet of claim 9, wherein said lubricant is magnesium stearate.
11. Таблетка по п.10, где указанным наполнителем является лактоза.11. The tablet of claim 10, where the specified filler is lactose.
12. Таблетка по п.1, где указанным фармацевтическим агентом является гидрохлорид псевдоэфедрина, ацетаминофен, диклофенак-натрий, верапамил, глипизид, нифедипин, фелодипин, бета-гистин, альбутерол, акривастин, омепразол, мизопростол, трамадол, ципрофлоксацин, оксибутинин, тримебутин, трамадол, кетоконазол, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, индометацин, дифлунизол, напроксен, кеторолак, диклофенак, толметин, сулиндак, фенацетин, пироксикам, мефаманиновая кислота, декстраметофам, салицилаты, их фармацевтически приемлемые соли или смеси.12. The tablet according to claim 1, where the specified pharmaceutical agent is pseudoephedrine hydrochloride, acetaminophen, diclofenac sodium, verapamil, glipizide, nifedipine, felodipine, beta-histine, albuterol, acrivastin, omeprazole, misoprostol, tramadofin, oxiprofibrin, oxiprutin, tricadofin, tsiprofibin, tsiprofibin, tsiprofibin, tsiprofibin, tsiprofibin, tsiprofin tramadol, ketoconazole, acetylsalicylic acid, acetaminophen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indomethacin, diflunisole, naproxen, ketorolac, diclofenac, tolmetin, sulindac, phenacetin, piroxicam, mefamaniloficam farcam, dextra, defstra, dextra, defstra tsevticheski acceptable salts or mixtures thereof.
13. Способ получения, в водной среде, регулирующего высвобождение эксципиента, состоящего, главным образом, из сшитого высокоамилозного крахмала, и используемого для изготовления таблеток, включающий (а) сшивание высокоамилозного крахмала с образованием реакционной среды, содержащей реакционный продукт, состоящий из суспензии сшитого высокоамилозного крахмала, (b) химическую модификацию указанной суспензии сшитого высокоамилозного крахмала, полученного на стадии (а), при температуре от примерно 10 до примерно 90°С в течение периода времени от примерно 1 до примерно 72 ч, (с) нейтрализацию указанной реакционной среды, полученной на стадии (b), кислотой, промывку образовавшейся суспензии и необязательно удаление воды с получением лепешки или сухого порошка крахмала, (d) разведение указанной суспензии или повторное суспендирование указанной лепешки крахмала или указанного сухого порошка, полученного на стадии (с), водой с образованием суспензии при концентрации от примерно 2 до примерно 40 мас.%, доведение рН до нужного значения в пределах от примерно 3 до примерно 12 и желатинизацию указанной суспензии при температуре примерно 80-180°С в течение периода времени от примерно 1 с до примерно 120 мин, и (е) сушку термообработанного продукта, полученного на стадии (d), с получением указанного регулирующего высвобождение эксципиента, состоящего, главным образом, из химически модифицированного и сшитого высокоамилозного крахмала в форме порошка.13. A method of obtaining, in an aqueous medium, regulating the release of an excipient consisting mainly of crosslinked high amylose starch and used for the manufacture of tablets, comprising (a) crosslinking high amylose starch with the formation of a reaction medium containing a reaction product consisting of a suspension of crosslinked high amylose starch, (b) chemical modification of the specified suspension of crosslinked high amylose starch obtained in stage (a), at a temperature of from about 10 to about 90 ° C for a period of time and from about 1 to about 72 hours, (c) neutralizing said reaction medium obtained in step (b) with acid, washing the resulting suspension and optionally removing water to form pellets or dry starch powder, (d) diluting said suspension or re-suspending the specified cake of starch or the specified dry powder obtained in stage (C), water with the formation of a suspension at a concentration of from about 2 to about 40 wt.%, bringing the pH to the desired value in the range from about 3 to about 12 and gelatinization the specified suspension at a temperature of about 80-180 ° C for a period of time from about 1 s to about 120 minutes, and (e) drying the heat-treated product obtained in stage (d), to obtain the specified release-regulating excipient, consisting mainly of from chemically modified and crosslinked high amylose starch in powder form.
14. Способ по п.13, где стадии (а) и (b) осуществляют одновременно.14. The method according to item 13, where stage (a) and (b) are carried out simultaneously.
15. Способ по п.13, включающий (а) сшивание высокоамилозного крахмала, содержащего, по крайней мере, 70 мас.% амилозы, сшивающим реагентом в количестве от примерно 0,005 до примерно 0,3 г на 100 г сухого высокоамилозного крахмала, в водной среде, при температуре от примерно 10 до примерно 90°С, с образованием реакционной среды, содержащей реакционный продукт, состоящий из суспензии сшитого высокоамилозного крахмала, (b) гидроксипропилирование указанной суспензии сшитого высокоамилозного крахмала, полученного на стадии (а), пропиленоксидом при температуре от примерно 10 до примерно 90°С в течение периода времени от примерно 1 до примерно 72 ч с получением реакционной среды, содержащей суспензию гидроксипропилированного сшитого высокоамилозного крахмала, (с) нейтрализацию указанной реакционной среды, полученной на стадии (b), разбавленной водной кислотой, промывку образованной суспензии; и необязательно удаление воды с образованием лепешки или сухого порошка крахмала, (d) разведение указанной суспензии или повторное суспендирование указанной лепешки или указанного сухого порошка крахмала, полученного на стадии (с), в воде с образованием суспензии при концентрации от примерно 2 до примерно 40 мас.% доведение рН до от примерно 4,0 до примерно 9,0 и желатинизацию указанной суспензии, полученной в этой стадии при температуре от примерно 80 до примерно 180°С в течение периода времени от примерно 1 с до примерно 120 мин, и (е) сушку термообработанного продукта, полученного на стадии (d), с получением указанного регулирующего высвобождение эксципиента, состоящего, главным образом, из гидроксипропилированного и сшитого высокоамилозного крахмала в форме порошка.15. The method according to item 13, including (a) crosslinking of high amylose starch containing at least 70 wt.% Amylose, a crosslinking reagent in an amount of from about 0.005 to about 0.3 g per 100 g of dry high amylose starch in aqueous medium, at a temperature of from about 10 to about 90 ° C, with the formation of a reaction medium containing a reaction product consisting of a suspension of crosslinked high amylose starch, (b) hydroxypropylation of said suspension of crosslinked high amylose starch obtained in step (a) with propylene oxide at a temperature from about 10 to about 90 ° C. over a period of from about 1 to about 72 hours to obtain a reaction medium containing a suspension of hydroxypropylated crosslinked high amylose starch, (c) neutralizing said reaction medium obtained in step (b) diluted with aqueous acid washing the formed suspension; and optionally removing water to form a cake or dry starch powder, (d) diluting said slurry or re-suspending said cake or said dry starch powder obtained in step (c) in water to form a suspension at a concentration of from about 2 to about 40 wt. .% adjusting the pH to from about 4.0 to about 9.0 and gelatinizing said suspension obtained in this step at a temperature of from about 80 to about 180 ° C. for a period of time from about 1 second to about 120 minutes, and (e ) drying thermo driver running product obtained in step (d), to give the regulatory release excipient consisting mainly of hydroxypropylated and cross-linked high amylose starch in powder form.
16. Способ по п.15, где на стадии (а) указанным сшивающим реагентом является оксихлорид фосфора, взятый в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,2 г на 100 г крахмала из расчета сухой массы, или триметафосфат натрия, взятый в количестве от примерно 0,05 до примерно 0,3 г на 100 г крахмала из расчета сухой массы.16. The method according to clause 15, where at stage (a) the specified crosslinking reagent is phosphorus oxychloride, taken in an amount of from about 0.01 to about 0.2 g per 100 g of starch based on dry weight, or sodium trimetaphosphate, taken in an amount of from about 0.05 to about 0.3 g per 100 g of starch based on dry weight.
17. Способ по п.15, где стадию (а) осуществляют в водной щелочной среде.17. The method according to clause 15, where stage (a) is carried out in an aqueous alkaline environment.
18. Способ по п.16, где на стадии (а) указанное сшивание осуществляют при рН от примерно 10 до примерно 14 и при температуре от примерно 15 до примерно 90°С в течение от примерно 0,2 до примерно 40 ч.18. The method according to clause 16, where in stage (a) the specified crosslinking is carried out at a pH of from about 10 to about 14 and at a temperature of from about 15 to about 90 ° C for from about 0.2 to about 40 hours
19. Способ по п.15, где на стадии (b) указанное гидроксипропилирование осуществляют с использованием пропиленоксида в количестве вплоть до 10% при температуре от примерно 40 до примерно 80°С в течение от примерно 10 до примерно 72 ч.19. The method according to clause 15, where in stage (b) the specified hydroxypropylation is carried out using propylene oxide in an amount up to 10% at a temperature of from about 40 to about 80 ° C for from about 10 to about 72 hours
20. Способ по п.15, где на стадии (с) указанную нейтрализацию указанной реакционной среды осуществляют разбавленной серной кислотой или соляной кислотой.20. The method according to clause 15, where in stage (C) the specified neutralization of the specified reaction medium is carried out with diluted sulfuric acid or hydrochloric acid.
21. Способ по п.15, где, на стадии (d), указанную желатинизацию осуществляют путем прямой инжекции пара в водную суспензию указанного сшитого высокоамилозного крахмала.21. The method according to clause 15, where, at stage (d), the specified gelation is carried out by direct injection of steam into an aqueous suspension of the specified cross-linked high amylose starch.
22. Способ по п.15, где на стадии (d) указанный рН доводят до примерно 6,0, а указанную температуру поддерживают при от примерно 80 до примерно 180°С в течение от примерно 2 до примерно 10 мин.22. The method according to clause 15, where in stage (d) the specified pH is adjusted to about 6.0, and the specified temperature is maintained at from about 80 to about 180 ° C for from about 2 to about 10 minutes
23. Способ по п.15, где на стадии (е) указанную сушку проводят путем распылительной сушки.23. The method according to clause 15, where at stage (e) the specified drying is carried out by spray drying.
24. Способ по п.23, где на стадии (е) температура на входе составляет от примерно 60 до примерно 350°С, а температура на выходе составляет от примерно 40 до примерно 210°С.24. The method according to item 23, where in stage (e), the inlet temperature is from about 60 to about 350 ° C, and the outlet temperature is from about 40 to about 210 ° C.
25. Способ получения в водной среде регулирующего высвобождение эксципиента, состоящего, главным образом, из сшитого высокоамилозного крахмала, и используемого для изготовления таблеток, включающий (а) химическую модификацию высокоамилозного крахмала при температуре от примерно 10 до примерно 90°С в течение от примерно 1 до примерно 72 ч с образованием реакционной среды, содержащей суспензию химически модифицированного высокоамилозного крахмала, (b) сшивание указанного химически модифицированного высокоамилозного крахмала в указанной суспензии, полученной на стадии (а), (с) нейтрализацию указанной суспензии, полученной на стадии (b), кислотой, промывку образовавшейся суспензии и необязательно удаление воды с получением лепешки крахмала или сушку с получением сухого порошка, (d) разведение указанной суспензии или повторное суспендирование указанной лепешки или указанного сухого порошка крахмала, полученного на стадии (с), в воде с получением суспензии при концентрации от примерно 2 до примерно 40 мас.%, доведение рН до нужного значения в пределах от примерно 3 до примерно 12 и желатинизацию указанной суспензии при температуре от примерно 80 до примерно 180°С в течение от примерно 1 с до примерно 120 мин, и (е) сушку термообработанного продукта, полученного на стадии (d), с получением регулирующего высвобождение эксципиента, состоящего, главным образом, из химически модифицированного и сшитого высокоамилозного крахмала в форме порошка.25. A method of producing in an aqueous medium controlling the release of an excipient consisting mainly of crosslinked high amylose starch and used for the manufacture of tablets, comprising (a) chemical modification of high amylose starch at a temperature of from about 10 to about 90 ° C for from about 1 up to about 72 hours to form a reaction medium containing a suspension of chemically modified high amylose starch, (b) crosslinking said chemically modified high amylose starch in said sou the suspension obtained in step (a), (c) neutralizing said suspension obtained in step (b) with acid, washing the resulting suspension and optionally removing water to form starch cakes or drying to obtain a dry powder, (d) diluting said suspension or re-suspending said cake or said dry starch powder obtained in step (c) in water to obtain a suspension at a concentration of from about 2 to about 40 wt.%, bringing the pH to the desired value in the range of from about 3 to about 12 and the same atinization of said suspension at a temperature of from about 80 to about 180 ° C. for from about 1 second to about 120 minutes, and (e) drying the heat-treated product obtained in step (d) to obtain a release-controlling excipient consisting mainly of from chemically modified and crosslinked high amylose starch in powder form.
26. Способ по п.25, где стадии (а) и (b) осуществляют одновременно.26. The method according A.25, where stage (a) and (b) are carried out simultaneously.
27. Способ по п.25, включающий (а) гидроксипропилирование высокоамилозного крахмала, содержащего, по крайней мере, 70 мас.% амилозы, пропиленоксидом при температуре от примерно 10 до примерно 90°С в течение от примерно 1 до примерно 72 ч с образованием реакционной среды, содержащей реакционный продукт, состоящий, главным образом, из суспензии гидроксипропилированного высокоамилозного крахмала, (b) сшивание указанной суспензии гидрокиспропилированного высокоамилозного крахмала сшивающим реагентом, взятым в количестве от примерно 0,005 до примерно 0,3 г на 100 г сухого высокоамилозного крахмала, в водной среде при температуре от примерно 10°С до примерно 90°С с получением реакционной среды, содержащей суспензию сшитого гидроксипропилированного высокоамилозного крахмала;27. The method according A.25, comprising (a) hydroxypropylation of high amylose starch containing at least 70 wt.% Amylose, propylene oxide at a temperature of from about 10 to about 90 ° C for from about 1 to about 72 hours with the formation a reaction medium containing a reaction product consisting mainly of a suspension of hydroxypropylated high amylose starch, (b) crosslinking said suspension of hydroxypropylated high amylose starch with a crosslinking agent, taken in an amount of from about 0.005 to about 0.3 g per 100 g of dry high amylose starch in an aqueous medium at a temperature of from about 10 ° C to about 90 ° C to obtain a reaction medium containing a suspension of crosslinked hydroxypropylated high amylose starch;
(с) нейтрализацию указанной реакционной среды, полученной на стадии (b), разбавленной водной кислотой, промывку образованной суспензии и необязательно удаление воды с получением лепешки или сухого порошка крахмала;(c) neutralizing said reaction medium obtained in step (b) with dilute aqueous acid, washing the formed suspension and optionally removing water to obtain a cake or dry starch powder;
(d) разведение указанной суспензии или повторное суспендирование указанной лепешки или указанного сухого порошка крахмала, полученного на стадии (с), в воде с образованием суспензии при концентрации от примерно 2% до примерно 40 мас.%, доведение рН до от примерно 4,0 до примерно 9,0 и желатинизацию указанной суспензии, полученной в этой стадии, при температуре от примерно 80°С до примерно 180°С в течение периода времени от примерно 1 секунды до примерно 120 мин; и(d) diluting said suspension or re-suspending said cake or said dry starch powder obtained in step (c) in water to form a suspension at a concentration of from about 2% to about 40% by weight, adjusting the pH to from about 4.0 to about 9.0 and gelatinization of said suspension obtained in this step at a temperature of from about 80 ° C to about 180 ° C for a period of time from about 1 second to about 120 minutes; and
(е) сушку термообработанного продукта, полученного на стадии (d), с получением указанного регулирующего высвобождение эксципиента, состоящего, главным образом, из гидроксипропилированного и сшитого высокоамилозного крахмала в форме порошка.(e) drying the heat-treated product obtained in step (d) to obtain the specified release-regulating excipient, consisting mainly of hydroxypropylated and crosslinked high amylose starch in powder form.
28. Способ по п.27, где на стадии (а) указанным сшивающим реагентом является оксихлорид фосфора, взятый в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,2 г на 100 г крахмала из расчета сухой массы, или триметафосфат натрия, взятый в количестве от примерно 0,05 до примерно 0,3 г на 100 г крахмала из расчета сухой массы.28. The method according to item 27, where at stage (a) the specified crosslinking reagent is phosphorus oxychloride, taken in an amount of from about 0.01 to about 0.2 g per 100 g of starch based on dry weight, or sodium trimetaphosphate, taken in an amount of from about 0.05 to about 0.3 g per 100 g of starch based on dry weight.
29. Способ по п.27, где стадию (b) осуществляют в водной щелочной среде.29. The method according to item 27, where stage (b) is carried out in an aqueous alkaline environment.
30. Способ по п.28, где на стадии (b) указанное сшивание осуществляют при рН от примерно 10 до примерно 14 и при температуре от примерно 15 до примерно 90°С в течение от примерно 0,2 до примерно 40 ч.30. The method according to p, where in stage (b) the specified crosslinking is carried out at a pH of from about 10 to about 14 and at a temperature of from about 15 to about 90 ° C for from about 0.2 to about 40 hours
31. Способ по п.27, где на стадии (а) указанное гидроксипропилирование осуществляют с использованием пропиленоксида в количестве вплоть до 10% при температуре от примерно 40 до примерно 80°С в течение от примерно 10 до примерно 72 ч.31. The method according to item 27, where in stage (a), the specified hydroxypropylation is carried out using propylene oxide in an amount up to 10% at a temperature of from about 40 to about 80 ° C for from about 10 to about 72 hours
32. Способ по п.27, где на стадии (с) указанную нейтрализацию указанной реакционной среды осуществляют разбавленной серной кислотой или соляной кислотой.32. The method according to item 27, where in stage (C) the specified neutralization of the specified reaction medium is carried out with diluted sulfuric acid or hydrochloric acid.
33. Способ по п.27, где на стадии (d) указанную желатинизацию осуществляют путем прямой инжекции пара в водную суспензию указанного сшитого высокоамилозного крахмала.33. The method according to item 27, where in stage (d) the specified gelation is carried out by direct injection of steam into an aqueous suspension of the specified cross-linked high amylose starch.
34. Способ по п.27, где на стадии (d) указанный рН доводят до примерно 6,0, а указанную температуру поддерживают при от примерно 80 до примерно 180°С в течение от примерно 2 до примерно 10 мин.34. The method according to item 27, where in stage (d) the specified pH is adjusted to about 6.0, and the specified temperature is maintained at from about 80 to about 180 ° C for from about 2 to about 10 minutes
35. Способ по п.27, где на стадии (е) указанную сушку проводят методом распылительной сушки.35. The method according to item 27, where at stage (e) the specified drying is carried out by spray drying.
36. Способ по п.35, где на стадии (е) температура на входе составляет от примерно 60 до примерно 350°С, а температура на выходе составляет от примерно 40 до примерно 210°С.36. The method according to clause 35, where in stage (e), the inlet temperature is from about 60 to about 350 ° C, and the outlet temperature is from about 40 to about 210 ° C.
37. Сшитый высокоамилозный крахмал, полученный стадиями, включающими (а) сшивание и химическую модификацию высокоамилозного крахмала, (b) желатинизацию, и (с) сушку с получением порошка указанного сшитого высокоамилозного крахмала.37. Crosslinked high amylose starch obtained by steps comprising (a) crosslinking and chemical modification of high amylose starch, (b) gelatinization, and (c) drying to obtain a powder of said crosslinked high amylose starch.