RU2002101132A - Амфифильные конъюгаты лекарственное средство-олигомер с гидролизуемыми липофильными компонентами и способы создания и применения конъюгатов - Google Patents

Амфифильные конъюгаты лекарственное средство-олигомер с гидролизуемыми липофильными компонентами и способы создания и применения конъюгатов

Info

Publication number
RU2002101132A
RU2002101132A RU2002101132/14A RU2002101132A RU2002101132A RU 2002101132 A RU2002101132 A RU 2002101132A RU 2002101132/14 A RU2002101132/14 A RU 2002101132/14A RU 2002101132 A RU2002101132 A RU 2002101132A RU 2002101132 A RU2002101132 A RU 2002101132A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
oligomer conjugate
corresponds
peg
hormone
Prior art date
Application number
RU2002101132/14A
Other languages
English (en)
Inventor
Нночири ЭКВУРИБЕ
Мутукумар РАМАСВАМИ
Джаянти РАДЖАГОПАЛАН
Original Assignee
Нобекс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нобекс Корпорейшн filed Critical Нобекс Корпорейшн
Publication of RU2002101132A publication Critical patent/RU2002101132A/ru

Links

Claims (45)

1. Конъюгат лекарственное средство-олигомер следующей общей формулы
Figure 00000001
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н и Н’, каждый соответствует гидрофильному фрагменту, независимо выбранному из группы, состоящей из полимеров PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 130 субъединиц PEG, и сахаров;
L и L’, каждый соответствует липофильному фрагменту, независимо выбранному из алкильных групп, содержащих 2-26 атомов углерода, холестерина и жирных кислот;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков на Н;
m+n+p вместе соответствуют величине, по меньшей мере, один и не превышающей общего количества ковалентно связывающих участков на D для заместителей -Н’, -L’ и -H-L, и
в которой m и n, каждый, составляют, по меньшей мере, 1.
2. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.1, где р = 0, a m и n, каждый, соответствует, по меньшей мере, 1.
3. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.1 или 2, где связь (и) H-L и связь (и) D-L’, если присутствуют, являются гидролизуемыми.
4. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.1 или 2, где связи D-H и D-H’, если присутствуют, являются негидролизуемыми.
5. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из предшествующих пунктов, где связь D-L’, если присутствует, является негидролизуемой.
6. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.1, где связи D-H и D-H’, если присутствуют, независимо выбраны из карбаматной, амидной связей и связи, образованной вторичным амидом.
7. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из предшествующих пунктов, где связь H-L присутствует и выбрана из сложноэфирной и карбонатной связи.
8. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из предшествующих пунктов, где связь D-L’ выбрана из сложноэфирной и карбонатной связей.
9. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из предшествующих пунктов, где D представляет собой биологически активный полипептид.
10. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.9, где биологически активный пептид имеет, по меньшей мере, один фрагмент, доступный для конъюгации, выбранный из -NH2; -ОН и -SH, где, по меньшей мере, один из доступных фрагментов присоединен к фрагменту H-L.
11. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из предшествующих пунктов, где фрагмент терапевтического лекарственного средства выбирают из группы, состоящей из адренокортикотропного гормона, эбиратида, ангиотензина, ангиотензина II, аспарагиназы, предсердных натрийуретических пептидов, предсердных натрийдиуретических пептидов, бацитрацина, бетаэндорфинов, факторов свертывания крови VII, VIII и IX, сывороточного тимического фактора, морфогенетического фактора кости, белка, участвующего в остеогенезе, брадикинина, керулеина, полипептида, связанного с геном кальцитонина, кальцитонинов, ССК-8, факторов роста клеток, EGF, TGF-альфа, TGF-бета, кислого FGF, основного FGF, хемокинов, холецистокинина, холецистокинина-8, холецистокинин-панкреозимина, колистина, колониестимулирующих факторов, GMCSF, MCSF, кортикотропин-рилизинг-фактора, цитокинов, десмопрессина, дипептида, дисмутазы, динорфина, эледоизина, эндорфинов, эндотелина, пептидов-антагонистов эндотелина, эндотеринов, энкефалинов, эпидермального фактора роста, эритропоэтина, фолликулостимулирующего гормона, галланина, желудочного ингибиторного полипептида, гастрин-высвобождающего полипептида, гастринов, G-CSF, глюкагона, глутатионпероксидазы, глутатиопероксидазы, гонадотропина, грамицидина, грамицидинов, фактора роста, рилизинг-фактора ростового гормона, ростовых гормонов, h-ANP, рилизинг-гормона гормона, хорионического гонадотропина человека, β-цепи хорионического гонадотропина человека, плацентарного лактогена человека, инсулина, инсулиноподобных факторов роста, IGF-I, IGF-II, интерферонов, интерлейкинов, интестинального полипептида, калликреина, киоторфина, люлиберина, лютеинизирующего гормона, рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, хлорида лизоцима, меланоцитстимулирующего гормона, меланофорстимулирующего гормона, меллитина, мотилина, мурамила, мурамилдипептида, фактора роста нервной ткани, нейротрофических факторов, NT-3, NT-4, CNTF, GDNF, BDNF, нейропептида Y, нейротензина, окситоцина, панкреастатина, панкреатического полипептида, панкреозимина, паратгормона, пентагастрина, полипептида YY, полипептидов, активирующих аденилциклазу гипофиза, фактора роста, полученного из тромбоцитов, полимиксина В, пролактина, полипептида, стимулирующего синтез белка, РТН-родственного белка, релаксина, ренина, секретина, сывороточного тимического фактора, соматомединов, соматостатинов, вещества Р, супероксида, супероксиддисмутазы, тафтсина, тетрагастрина, тромбопоэтина, тимического гуморального фактора, тимопоэтина, тимозина, тимостимулина, рилизинг-гормона тиреоидного гормона, тиреотропного гормона, рилизинг-гормона тиреотропина (TRH), трипсина, тафтсина, фактора роста опухоли, фактора некроза опухоли, тироцидина, урогастрона, урокиназы, вазоактивного интестинального полипептида, вазопрессинов и функциональных эквивалентов указанных полипептидов.
12. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из пп.1-10, где D является антигеном из организма или ассоциированным с патологическим состоянием, выбранным из аденовирусов, сибирской язвы, Bordetella pertussus, ботулизма, бычьего ринотрахеита, Branhamella catarrhalis, гепатита собак, чумы собак, Chlamydiae, холеры, кокцидиомикоза, коровьей оспы, цитомегаловируса, лихорадки Денге, токсоплазмоза Денге, дифтерии, энцефалита, энтеротоксигенной Е. coli, вируса Эпштейна-Барр, энцефалита лошадей, инфекционной анемии лошадей, гриппа лошадей, пневмонии лошадей, риновируса лошадей, Escherichia coli, лейкоза кошек, флавивируса, глобулина, гемофилического гриппа типа b, Haemophilus influenzae, Haemophilus pertussis, Helicobacter pylori, Hemophilus, гепатитов, гепатита А, гепатита В, гепатита С, вирусов герпеса, HIV, вирусов HIV-1, вирусов HIV-2, HTLV, гриппа, японского энцефалита, Klebsiellae species, Legionella pneumophila, leishmania, лепры, болезни Лайма, малярийного иммуногена, кори, менингита, менингококковых, менингококкового полисахарида группы А, менингококкового полисахарида группы С, эпидемического паротита, вируса эпидемического паротита, микобактерий, и Mycobacterium tuberculosis, Neisseria, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, голубого языка овцы, энцефалита овцы, папилломы, парагриппа, paramyxoviruses, коклюша, чумы, Pneumococcus, Pneumocystis carinii, пневмонии, вируса полиомиелита, Proteus species, Pseudomonas aeruginosa, бешенства, респираторно-синцитиального вируса, ротавируса, коревой краснухи, Salmonellae, шистосомоза, Shigellae, вируса иммунодефицита обезьян, натуральной оспы, Staphylococcus aureus, Staphylococcus species, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus species, гриппа свиньи/столбняка, Treponema pallidum, тифоида, коровьей оспы, вируса ветряной оспы и холерного вибриона.
13. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из предшествующих пунктов, где Н и Н’ независимо выбраны из PEGi-130 с прямой или разветвленной цепью и сахаров.
14. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из предшествующих пунктов, где Н и/или Н’ является сахаром, независимо выбранным из аминосахаров, глицерина и природных моносахаридов.
15. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.1, где каждый из L и L’ является липофильным фрагментом, независимо выбранным из алкильных групп, содержащих от 2 до 24 углеродов; жирных кислот, содержащих от 4 до 26 углеродов; холестерина и адамантина.
16. Конъюгат лекарственное средство-олигомер следующей общей формулы
Figure 00000002
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н соответствуют гидрофильному фрагменту, выбранному из полимеров PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 130 субъединиц PEG, и сахаров;
L представляет собой липофильный фрагмент, выбранный из алкильных групп, содержащих 2-24 атома углерода, холестерина и жирных кислот;
S представляет собой пространственную группу, выбранную из группы, состоящей из сахаров, углеводов и глицерина;
n соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым S может быть присоединен к Н;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым L может быть присоединен к S;
р соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым -[(H-Sn)-Lo] может быть присоединен к D и связь S-H является гидролизуемой.
17. Конъюгат лекарственное средство-олигомер следующей общей формулы;
Figure 00000003
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н и Н’ являются гидрофильными фрагментами, индивидуально выбранными из полимеров PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 130 субъединиц PEG, и сахаров;
L представляет собой липофильный фрагмент, выбранный из алкильных групп, содержащих 2-24 атомов углерода, холестерина и жирных кислот;
S представляет собой пространственную группу, выбранную из сахаров, углеводов и глицерина;
n соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым S может быть присоединен к Н;
q соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым Н’ может быть присоединен к S;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым L может быть присоединен к S;
р соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым -[(H-Sn-H’q)-Lo] может быть присоединен к D и связь S-H является гидролизуемой.
18. Конъюгат лекарственное средство-олигомер следующей общей формулы
Figure 00000004
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н и Н’ являются гидрофильными фрагментами, индивидуально выбранными из полимеров PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 130 субъединиц PEG, и сахаров;
L соответствует липофильному фрагменту, выбранному из алкильных групп, содержащих 2-24 атомов углерода, холестерина и жирных кислот;
S представляет собой пространственную группу, выбранную из группы, состоящей из сахаров, углеводов и глицерина;
q соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым Н’ может быть присоединен к Н;
n соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым S может быть присоединен к Н’;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым L может быть присоединен к S;
р соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым [(Н-Н’q-Sn)-Lo] может быть присоединен к D и связь Н-Н’ является гидролизуемой.
19. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по пп.16-18, где D представляет собой инсулин или его функциональный эквивалент.
20. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.18, где D представляет собой инсулин или его функциональный эквивалент, а Н является PEG2-7.
21. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.18, где D представляет собой инсулин или его функциональный эквивалент, а Н является PEG3.
22. Конъюгат лекарственное средство-олигомер следующей общей формулы:
Figure 00000005
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н и Н’ представляют собой гидрофильные фрагменты, индивидуально выбранные из полимеров PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 130 субъединиц PEG, и сахаров;
L представляет собой липофильный фрагмент, выбранный из алкильных групп, содержащих 2-24 атома углерода, холестерина и жирных кислот;
связь Н-Н’ является гидролизуемой, а связь Н’-L является негидролизуемой;
q соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым Н’ может быть присоединен к Н;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым заместитель L может быть присоединен к Н’;
р соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым [(H-H’q)-Lo] может быть присоединен к D.
23. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.22, где D, Н, Н’ и L выбраны и расположены так, чтобы конъюгат лекарственное средство-олигомер был амфифильным.
24. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.22 или 23, где D представляет собой инсулин или его функциональный эквивалент, а Н является PEG2-7.
25. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.22 или 23, где D представляет собой инсулин или его функциональный эквивалент, а Н представляет собой PEG3.
26. Конъюгат лекарственное средство-олигомер следующей общей формулы:
Figure 00000006
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н и Н’ представляют собой гидрофильные фрагменты, индивидуально выбранные из полимеров PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 130 субъдиний PEG, и сахаров;
L представляет собой липофильный фрагмент, выбранный из алкильных групп, холестерина, адамантана и жирных кислот;
S представляет собой пространственную группу, выбранную из сахаров, углеводов и глицерина;
n соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым S может быть присоединен к Н;
q соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым Н’ может быть присоединен к S;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым L может быть присоединен к S;
р соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым [(H-Sn-H’q)-Lo] может быть присоединен к D;
связь S-H является гидролизуемой и где связь Н’-L является негидролизуемой, и где олигомер (Н-Sn-Н’q)-Lo содержит субъединицу H-L, выбранную из
Figure 00000007
где n=3-25 и m=1-7,
Figure 00000008
где n=3-25 и m=1-6,
Figure 00000009
где n=3-25, m=1-7 и Х=O,
Figure 00000010
где m=0-5 и R=холестерину или адамантану;
Figure 00000011
где m=1-7; и
Figure 00000012
где m=1-7 и X=NH.
27. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.25, где D представляет собой инсулин или его функциональный эквивалент.
28. Конъюгат лекарственное средство-олигомер следующей общей формулы:
Figure 00000013
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н и Н’, каждый представляет собой гидрофильный фрагмент, независимо выбранный из полимеров PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 130 субъдиниц PEG, и сахаров;
связь(и) H-L является гидролизуемой и связь(и) D-L, если присутствует, является гидролизуемой;
L и L’, каждый представляет собой липофильный фрагмент, независимо выбранный из алкильных групп, холестерина, адамантана и жирных кислот;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков на Н;
m+n+p вместе соответствуют величине, по меньшей мере, равной единице и не превышающей общего числа ковалентно связывающих участков на D для заместителей -Н’, -L’ и -H-L, и в которой m и n, каждый составляет, по меньшей мере, 1, и где H-L выбирают из
Figure 00000014
где n=3-25, m=1-7 и Х=O,
Figure 00000015
где m=0-5 и R = холестерину или адаманту; и
Figure 00000016
где m=1-7 и X=О.
29. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.28, где m и n, каждый составляют, по меньшей мере, 1, а р=0.
30. Конъюгат лекарственное средство-олигомер следующей общей формулы:
Figure 00000017
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н и Н’ представляют собой гидрофильные фрагменты, индивидуально выбранные из группы, состоящей из полимеров PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 130 субъединиц PEG, и сахаров;
L представляет собой алкильную группу;
связь Н-Н’ является гидролизуемой, а связь H’-L является негидролизуемой;
q соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым Н’ может быть присоединен к Н;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым L может быть присоединен к Н’; и
р соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым [(H-H’q)-Lo] может быть присоединен к D.
31. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.30, где D, Н, Н’ и L выбраны и расположены так, чтобы конъюгат лекарственное средство-олигомер был амфифильным.
32. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.30 или 31, где Н представляет собой PEG2-7.
33. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.30 или 31, где Н представляет собой РЕС2-6.
34. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.30 или 31, где Н представляет собой PEG2-5.
35. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.30 или 31, где Н представляет собой PEG2-4.
36. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по п.30 или 31, где Н представляет собой PEG3.
37. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из пп.30-36, где D представляет собой инсулин или его функциональный эквивалент.
38. Конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из пп.30-36, где D выбран из группы, состоящей из адренокортикотропного гормона; эбиратида; ангиотензина; ангиотензина II; аспарагиназы; предсердных натрийуретических пептидов; предсердных натрийдиуретических пептидов; бацитрацина; бета-эндорфинов; факторов свертывания крови VII, VIII и IX; сывороточного тимического фактора; морфогенетического фактора кости; белка, участвующего в остеогенезе; брадикинина; керулеина; полипептида, связанного с геном кальцитонина; кальцитонинов; ССК-8; факторов роста клеток; EGF; TGF-альфа; TGF-бета; кислого FGF; основного FGF; хемокинов; холецистокинина; холецистокинина-8; холецистокинин-панкреозимина; колистина; колонне стимулирующих факторов; GMCSF; MCSF; кортикотропин-рилизинг-фактора; цитокинов; десмопрессина; дипептида; дисмутазы; динорфина; эледоизина; эндорфинов; эндотелина; пептидов-антагонистов эндотелина; эндотеринов; энкефалинов; эпидермального фактора роста; эритропоэтина; фолликулостимулирующего гормона; галланина; желудочного ингибиторного полипептида; гастрин-высвобождающего полипептида; гастринов; G-CSF; глюкагона; глутатионпероксидазы; глутатиопероксидазы; гонадотропина; грамицидина; грамицидинов; фактора роста; рилизинг-фактора ростового гормона; ростовых гормонов; h-ANP; рилизинг-гормона гормона; хорионического гонадотропина человека; β-цепи хорионического гонадотропина человека; плацентарного лактогена человека; инсулина; инсулиноподобных факторов роста; IGF-I; IGF-II; интерферонов; интерлейкинов; интестинального полипептида; калликреина; киоторфина; люлиберина; лютеинизирующего гормона; рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона; хлорида лизоцима; меланоцитстимулирующего гормона; меланофорстимулирующего гормона; меллитина; мотилина; мурамила; мурамилдипептида; фактора роста нервной ткани; нейротрофических факторов; NT-3; NT-4; CNTF; GDNF; BDNF; нейропептида Y; нейротензина; окситоцина; панкреастатина; панкреатического полипептида; панкреозимина; паратгормона; пентагастрина; полипептида YY; полипептидов, активирующих аденилциклазу гипофиза; фактора роста, полученного из тромбоцитов; полимиксина В; пролактина; полипептида, стимулирующего синтез белка; РТН-родственного белка; релаксина; ренина; секретина; сывороточного тимического фактора; соматомединов; соматостатинов; вещества Р, супероксида; супероксиддисмутазы; тафтсина; тетрагастрина; тромбопоэтина; тимического гуморального фактора; тимопоэтина; тимозина; тимостимулина; рилизинг-гормона тиреоидного гормона; тиреотропного гормона; рилизинг-гормона тиреотропина (TRH); трипсина; тафтсина; фактора роста опухоли; фактора некроза опухоли; тироцидина; урогастрона; урокиназы; вазоак-тивного интестинального полипептида; вазопрессинов и функциональных эквивалентов указанных полипептидов.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат лекарственное средство-олигомер по любому из пп.1-29 в ассоциации с фармацевтическим носителем, эмульсией или микроэмульсией.
40. Способ солюбилиэации лекарственного средства в масле, содержащем фармацевтическую композицию, включающий в себя а) обеспечение конъюгатом лекарственное средство-олигомер по любому из пп.1-29, где связь H-L и/или связь D-L’, если присутствует, является гидролизуемой; и b) соединение конъюгата лекарственное средство-олигомер, указанного в подпункте а), с маслом, содержащим фармацевтическую композицию.
41. Способ по п.40, где масло, содержащее фармацевтическую композицию, является микроэмульсией или эмульсией.
42. Способ обеспечения конъюгатом лекарственное средство-гидрофил субъекта местно, включающий в себя введение субъекту конъюгата лекарственное средство-олигомер по любому из пп.1-29, где связь H-L и/или связь D-L’, если присутствует, является гидролизуемой у субъекта, чтобы обеспечить конъюгатом лекарственное средство-гидрофил.
43. Способ обеспечения конъюгатом лекарственное средство-PEG субъекта местно, где лекарственный компонент конъюгата лекарственное средство-PEG выбран из инсулина и функциональных эквивалентов инсулина, и где конъюгат лекарственное средство-PEG повышает активность по сравнению с соответствующей неконъюгированной молекулой лекарства, способ, включающий в себя введение субъекту конъюгата лекарство-РЕС-липофил формулы
Figure 00000018
в которой D представляет собой фрагмент терапевтического лекарственного средства;
Н представляет собой полимер PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-7 субъединиц PEG;
Н’ является полимером PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 0 до 130 субъдиниц PEG;
L представляет собой липофильный фрагмент, выбранный из алкильных групп, содержащих 2-24 атома углерода, холестерина и жирных кислот;
q соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым Н’ может быть присоединен к Н;
о соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым L может быть присоединен к Н’;
р соответствует числу от 1 до максимального числа ковалентно связывающих участков, по которым [(H-H’q)-Lo] может быть присоединен к D;
связь Н-Н’ является гидролизуемой у субъекта, чтобы обеспечить конъюгатом лекарственное средство-PEG.
44. Способ по п.43, где Н представляет собой полимер PEG с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2, 3, 4, 5 или 6 субъединиц PEG.
45. Способ по п.43 или 44, где конъюгат лекарственное средство-PEG вводят в виде фармацевтической композиции в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем, эмульсией или микроэмульсией.
RU2002101132/14A 1999-06-19 2000-06-19 Амфифильные конъюгаты лекарственное средство-олигомер с гидролизуемыми липофильными компонентами и способы создания и применения конъюгатов RU2002101132A (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/336,548 1999-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2002101132A true RU2002101132A (ru) 2003-09-10

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003502364A5 (ru)
US6309633B1 (en) Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
US7030084B2 (en) Drug-oligomer conjugates with polyethylene glycol components
US10258700B2 (en) Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
US8840915B2 (en) Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
US8334257B2 (en) Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
JP2009543776A5 (ru)
RU98107656A (ru) Векторы и усилители трансцитоза для доставки лекарственных веществ
RU2000126755A (ru) Фармацевтические композиции, предназначенные для пролонгированного высвобождения пептидов, и способ их приготовления
RU99124209A (ru) Композиции пролонгированного высвобождения и способ их получения
CA2286575A1 (fr) Compositions presentant une liberation prolongee et leur procede de preparation
CA2087087C (en) Molecules for iontophoretic delivery
US20080118463A1 (en) Light Pharmaceutical Water and Therapeutic Compositions and Methods Thereof
RU2002101132A (ru) Амфифильные конъюгаты лекарственное средство-олигомер с гидролизуемыми липофильными компонентами и способы создания и применения конъюгатов
CN1338463A (zh) 一种增强多肽在体内稳定性的方法及其应用
US20240108578A1 (en) Composition in which absorbability of poorly absorbable drug is improved
JPH0912467A (ja) 経粘膜投与用α２マクログロブリン族包接複合体