RU1623151C - Гидрохлориды производных 4-амино-3-[n-(аминоацетил)амино] кумарина, обладающие местно-анестезирующей активностью - Google Patents

Abstract

Изобретение касается замещенных аминокумарина, в частности гидрохлоридов производных 4-амино-3-[N(аминоацетил)амино] кумарина общей формулы

где а) R = Н, R₁ = н - С₄Н₉, R₂ и R₃ = -(СН₂)₄-; б) R = R₁ = -С₂Н₅; R₂ и R₃ = -(СН₂)₄-; в) R = R₁ = С₂Н₅; R₂ = R₃ = С₂Н₅; г) R и R₁ = -(СН₂)₅; R₂ и R₃ = -(СН₂)₅-; д) R и R₁ = -(СН₂)₅-; R₂ и R₃ = -(СН₂)4-; е) R и R₁ = -(СН₂)₅-; R₂ = R₃ = С₂Н₅, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией, например, 4-н-бутиламино-3-[N-(хлорацетил)амино] кумарина с пирролидином при кипячении в среде абсолютного диоксана. Выход, %; т. пл., ^oС; брутто ф-лы; глубина анестезии через 5 и 60 мин при концентрации (%); длительность анестезии, мин; токсичность, ЛД₅0; мг/кг: а) 89; 219 - 221; C_1 9H_2 6ClN₃O₃; 100 и 36,8 (2); 30,5 ± 4,6; 230 ± 12,4; б) 63; 201 - 202; C_1 9H_2 6ClN₃O₃; 100 и 100 (1); 62,5 ± 3,3; 44 ± 6,2; в) 65; 182 - 183; C_1 9H_2 8ClN₃O₃; 100 и 100 (1); 64,5 ± 2,8; 65 ± 3,8; г) 82; 141 - 142; C_2 1H_2 8ClN₃O₂ 0,5 H₂O; 100 и 12,8 (1); 53,8 ± 2,2; 60 ± 8,4; д) 79; 146 - 147; C_2 0H_2 8ClN₃R₃ • 0,25 H₂O; е) 84; 186 - 188; C_2 0H_2 8ClN₃O₃; 100 и 55,3 (1); 68,5 ± 2,6; 50 ± 6,6. 5 табл.

Description

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, а именно к гидрохлоридам производных 4-амино-3-[N-(аминоацетил)амино]кумари-на, обладающим местноанестезирующей активностью.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность использования новых соединений в медицине.

Целью изобретения является изыскание в ряду производных кумарина новых соединений, обладающих более высоким анестезирующим эффектом при терминальной анестезии.

П р и м е р 1. Гидрохлорид 4-н-бутиламино-3-[N-(пирролидиноацетил)амино] ку-марина (Iа).

К суспензии 3,08 г (0,01 моль) 4-н-бутиламино-3-[N-(хлорацетил)амино] кумарина в 100 мл абсолютного диоксана прибавляют по каплям при перемешивании 1,56 г (0,22 моль) пирролидина и кипятят при перемешивании в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждают, фильтруют и упаривают. Остаток растирают с водой, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе, затем растворяют в 30 мл абсолютного спирта. Раствор обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода и оставляют на 1 ч при охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и эфиром.

Получают 3,4 г (89%) вещества Iа, т.пл. 219-221^оС (с разложением абсолютного спирта).

Найдено, С 60,4; Н 7,1; Cl 9,4; N 11,2.

C₁₉H₂₆ClN₃O₃
Вычислено, C 60,1; H 6,9; Cl 9,3; N 11,1.

П р и м е р 2. Гидрохлорид 4-диэтиламино-3-[N-(пирролидиноацетил)амино] кума-рина (Iб).

Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,008 моль) 4-диэтиламино-3-[N-(хлорацетил)амино] кумарина и 1,28 г (0,018 моль) пирролидина в 40 мл абсолютного диоксана с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 139-141^оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 1,9 г (63% т.пл. 201-202^оС (с разложением абсолютный спирта).

Найдено, C 59,7; H 6,9; Cl 9,3; N 11,3.

C₁₉H₂₆ClN₃O₃
Вычислено, C 60,1; H 6,9; Cl 9,3; N 11,1.

П р и м е р 3. Гидрохлорид 4-диэтиламино-3-[N-(диэтиламиноацетил)амино] кума- рина (Iв).

Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,008 моль) 4-диэтиламино-3-[N-(хлорацетил)амино]кумарина и 1,2 г (0,016 моль) диэтиламина с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 86-87^оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 2,0 г (65%), т.пл. 182-183^оС (с разложением, абсолютный спирт).

Найдено, С 59,7; Н 7,2; Cl 9,4; N 10,9.

C₁₉H₂₈ClN₃O₃
Вычислено, C 59,7; H 7,4; 9,3; N 11,0.

П р и м е р 4. Гидрохлорид 4-пиперидино-3-[N-(пиперидиноацетил)амино] кума- рина (Iг).

Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,0078 моль) 4-пиперидино-3-[N-(хлорацетил)амино]кумарина и 1,32 г (0,016 моль) пиперидина с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 136-137^оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 2,6 г (82%), т.пл. 141-142^оС (с разложением, абсолютный спирт).

Найдено, C 60,8; H 7,2; Cl 8,4; N 9,7.

C₂₁H₂₈ClN₃O₂ 0,5 · H₂O
Вычислено, C 60,8; H 7,0; Cl 8,5; N 10,1.

П р и м е р 5. Гидрохлорид 4-пиперидино-3-[N-(пирролидиноацетил)амино] кума- рина (Iд).

Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,0078 моль) 4-пиперидино-3-[N-(хлорацетил)амино]-кумарина и 1,14 г (0,016 моль) пирролидина с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 136-137^оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 2,4 г (79%), т.пл. 146-147^оС (с разложением, абсолютный спирт).

Найдено, C 60,6; H 7,2; Cl 8,4;N 10,4.

C₂₀H₂₆ClN₃O₃ · 0,25 H₂O
Вычислено, C 60,6; H 6,7; Cl 8,9; N 10,6.

П р и м е р 6. Гидрохлорид-4-пиперидино-3-[N-(диэтиламиноацетил)амино] кума- рина (Ie).

Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,0078 моль) 4-пиперидино-3-[N-(хлорацетил)амино] кумарина и 1,17 г (0,016 моль) диэтиламина с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 114-115^оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 2,6 г (84%), т.пл. 186-188^оС (с разложением, абсолютный спирт).

Найдено, C 60,9; H 7,5; Cl 9,0; N 10,7.

C₂₀H₂₈ClN₃O₃
Вычислено, C 61,0; H 7,2; Cl 9,0; N 10,7.

Структура новых соединений подтверждена также данными ИК-спектроскопии и самой постадийной схемой синтеза.

Полученные гидрохлориды представляют собой белые, высокоплавкие кристаллические вещества, растворимые в воде и нерастворимые в эфире, ароматических углеводородах.

Изучена анестезирующая активность новых соединений при проводниковой, инфильтрационной и терминальной анестезии, острая токсичность и местное раздражающее действие.

Активность новых соединений при проводниковой анестезии изучена в опытах на мышах с использование теста "tail flick" (термическое раздражение хвоста) на кроликах "болевым" методом. Для сравнения использовали препараты тримекаин и новокаин. Результаты приведены в табл. 1-3.

Способность новых соединений вызывать терминальную анестезию исследовали на роговице глаза кроликов с помощью метода Ренье. Определяли время наступления анестезии, ее глубину (вычисляли индекс Ренье) и длительность. Анестезирующее действие изучаемого вещества в растворах разной концентрации оценивали по результатам 8 опытов (со стандартной средней ошибкой).

Для сравнения использовали известные местно-анестезирующие препараты: тримекаин, кокаин, дикаин и пиромекаин. Результаты представлены в табл. 4.

Острую токсичность изучали на белых мышах по методу "Behren's". Результаты представлены в табл. 5.

Наличие местного раздражающего действия определяли по методу "Setnicar" (действие на ткани глаза кролика). Результаты приведены в табл. 5.

Как видно из данных табл. 1-4, новые соединения вызывают быстро наступающую, глубокую и длительную проводниковую, инфильтрационную и терминальную анестезию.

При проводниковой анестезии (см. табл. 1) соединение Ia (2%-ный раствор) более активно, чем новокаин (5%-ный раствор), и действует длительнее 21%-ного раствора тримекаина в 1,2 раза (см. табл. 1 и 3), имея в 1,3 раза меньшую, чем он, токсичность (см. табл. 5). Соединения Iг и Iе вызывают проводниковую анестезию при в 5 раз меньшей концентрации раствора, чем новокаин, причем при этом соединение Iг приближается по активности к новокаину, а соединение Ie значительно превосходит новокаин по глубине анестезирующего эффекта. Соединения Iб, Iв, Iд и 1%-ной концентрации раствора превосходят по активности не только 5%-ный раствор новокаина, но и 2%-ный раствор тримекаина (в 1,5-2,0 раза).

При инфильтрационной анестезии (см. табл. 2) соединения Iг-Iе в 1%-ной концентрации раствора действуют на уровне 5%-ного раствора новокаина, а соединение Ia (2%-ный раствор) по началу и глубине эффекта сравнимо с действием 2% -ного раствора тримекаина, при этом действие соединения Iа в 1,3 раза более длительно, чем тримекаина (см. табл. 2 и 3). 1%-ные растворы соединений Iб и Iв действуют аналогично 2%-ному раствору тримекаина.

Новые соединения высокоактивны при терминальной анестезии (см. табл. 4).

Соединение Iа вызывает в 1,5 раза более глубокую терминальную анестезию, чем тримекаин и кокаин в 1%-ной концентрации раствора, имея в 1,3 и 3 раза соответственно меньшую по сравнению с ними токсичность (см. табл. 5).

0,25%-ные растворы соединений Iб-Iг действуют аналогично 1%-ным растворам пиромекаина и дикаина и превосходят более чем в 2 раза, по началу, глубине и длительности анестезирующего эффекта 1%-ные растворы тримекаина и кокаина. Кроме этого, соединения Iб-Iг в 1,7-2,3 раза менее токсичны, чем дикаин.

Наиболее активны при терминальной анестезии соединения Iд и Ie, которые уже в 0,05%-ной концентрации раствора дают максимальный индекс Ренье, равный 1300, в то время как тримекаин не способен вызывать аналогичную анестезию даже в концентрации раствора 8% а высокоактивные препараты, применяемые в практике для терминальной анестезии (дикаин и пиромекаин) имеют такой индекс Ренье только при в 20 раз большей концентрации раствора, чем новые соединения.

Изучение острой токсичности показало, что новые соединения Iб-Iе в 1,7-2,5 раза менее токсичны, чем дикаин, а соединение Iа менее токсично чем тримекаин, пиромекаин, кокаин и дикаин в 1,3, 1,2, 3 и 9 раз соответственно (см. табл. 5).

Новые соединения Ia-Ie во всех изученных концентрациях растворов не оказывают местно-раздражающего действия на ткани глаза кролика.

Таким образом, фармакологические исследования показали, что гидрохлориды производных 4-амино-3-[N-(аминоацетил)амино]кумарина обладают высокой активностью при всех изученных видах анестезии. При проводниковой и инфильтрационной анестезии все новые соединения превосходят по активности новокаин, а многие и тримекаин, причем большая часть новых соединений при этих видах обезболивания проявляет высокую анестезирующую активность при в 2-5 раз меньших концентрациях раствора, чем препараты сравнения.

Менее токсично и высокоактивно при проводниковой и инфильтрационной анестезии соединение Ia гидрохлорид 3-(н-бутиламино)-3-[N-(пирролидиноацетил)амино]ку-марина, которое вызывает глубокую и более продолжительную анестезию, чем тримекаин и новокаин и 3-(1-пирролидино)ацетамидокумарин (последний вызывает проводниковую анестезию, равную по силе новокаину, в концентрации в 1,75 раза меньшей, чем новокаин).

При терминальной анестезии все новые соединения превосходят тримекаин по началу, глубине и длительности анестезирующего действия. Наиболее выраженная анестезирующая активность выявлена у соединений Iб-Iе. Эти соединения отличаются от кокаина, пиромекаина и дикаина тем, что способны вызывать быстро наступающую, глубокую и длительную терминальную анестезию в малых концентрациях растворов (0,05-0,25%), в 4-20 раз меньших, чем у известных препаратов.

Claims (1)

1. Гидрохлориды производных 4-амино-3-[N-(аминоацетил)амино]кумарина общей формулы
   

   

   
   где R= H, R₁= н-C₄H₉, а R₂-R₃= -(CH₂)₄-; при R=R₁= -C₂H₅, R₂ - R₃= -(CH₂)₄- или R₂= R₃= C₂H₅; при R-R₁= -(CH₂)₅- R₂-R₃= -(CH₂)₅- или -(CH₂)₄-, или R₂=R₃= -C₂H₅,
   обладающие местно-анестезирующей активностью.

Images