RS72004A

RS72004A - Triciklična n-acil jedinjenja

Info

Publication number: RS72004A
Application number: YU72004A
Authority: RS
Inventors: Peter Jan Zimmermann; Jorg Senn-Bilfinger; Wilm Buhr; Peter Zimmermann
Original assignee: Altana Pharma Ag.
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-12
Publication date: 2006-10-27
Also published as: US20050148618A1; JP2005519933A; EA008375B1; HRP20040834A2; AU2003206879A1; MXPA04007895A; PL371413A1; CA2475825A1; BR0307708A; WO2003068774A1; EA200400988A1; EP1476445A1; US7314935B2; KR20040081204A; NO20043847L; NZ535227A; CN1633435A

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (1) u kome su supstituenti i simboli definisani kao što je opisano. Jedinjenja su vredni intermedijari za pravljenje aktivnih farmaceutskih sastojaka.

Description

TRICIKLIČNA N-ACIL JEDINJENJA

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja se koriste u farmaceutskoj industriji kao korisni intermedijari za dobijanje aktivnih sastojaka.

Stanje tehnike

Internacionalne patentne prijave WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757 i WO 02/34749 otkrivaju da triciklični imidazopiridinski derivati imaju veoma posebnu supstituciju uzorka što navodi na zaključak da mogu biti pogodni za tretman stomačnih i crevnih oboljenja.

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1

u kome

Rl je vodonik, Ci-4-alkil, C3_7-cikloalkil, C3.7-cikloalkil-Ci.4-alkil, Ci_4-alkoksi,

Ci.4-alkoksi-Ci_4-alkil, Ci4-alkoksikarbonil, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil,

fluor-Ci_4-alkil ili hidroksi-Ci.4-alkil,

R2 je vodonik, Ci-4-alkil, C3.7-cikloalkil, C3_7-cikloalkil-Ci.4-alkil, Ci-4-alkoksikarbonil,

hidroksi-Ci-4-alkil, halogen, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil, fluor-Cj^-alkil ili cijanometil, R3a je vodonik, halogen, fluor-C 1.4-alkil, C 1.4-alkil, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil,

Ci4-alkoksi, karboksil, Ci.4-alkoksikarbonil, hidroksi-Ci^-alkil, C 1.4-alkoksi-C 1.4-alkil, Ci.4-alkoksi-Ci.4-alkoksi-C 1.4-alkil,

fluor-Ci.4-alkoksi-Ci.4-alkil ili -CO-NR31R32 ostatak,

R3b je vodonik, halogen, fluor-Ci.4-alkil, Ci^-alkil, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil,

Ci.4-alkoksi, karboksil, C1.4-alkoksikarbonil, hidroksi-Ci.4-alkil, Ci.4-alkoksi-Ci.4-alkil, Ci.4-alkoksi-Ci.4-arkoksi-Ci.4-alkil,

fluor-C1.4-alkoksi-Ci.4-alkil ili -CO-NR31R32 ostatak,

u kome

R31 je vodonik, Ci_7-alkil, hidroksi-Ci4-alkil ili Ci-4-alkoksi-C 1.4-alkil i

R32 je vodonik, Ci-7-alkil, hidroksi-Ci.4-alkil ili Ci.4-alkoksi-C 1.4-alkil,

ili u kome su

R31 i R32 zajedno, uključuju i atom azota za koji su oba vezana, pirilidino,

piperidino ili morfolino ostaci,

R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani gde

R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika,

ili gde

R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik,

Arom je mono- ili biciklični aromatski ostatak koji je supstituisan sa R6, R7, R8 ili R9

koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil,

gde

R6 je vodonik, Ci_4-alkil, hidroksi-Ci4-alkil, Ci.4-alkoksi, C2-4-alkeniloksi,

Ci-4-alkilkarbonil, karboksil, Ci.4-alkoksikarbonil, karboksi-Ci-4-alkil, Ci.4-alkoksikarbonil-Ci.4-alkil, halogen, hidroksil, aril, aril-Ci^-alkil, ariloksi, aril- C^-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-Ci.4-alkilamino, Ci-4-alkilkarbonilamino, Ci.4-alkoksikarbonilamino, Ci.4-alkoksi-Ci.4-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,

R7 je vodonik, Ci-4-alkil, Ci4-alkoksi, Ci4-alkoksikarbonil, halogen,

trifluormetil ili hidroksil,

R8 je vodonik, Ci4-alkil ili halogen i

R9 je vodonik, Ci4-alkil ili halogen,

gde

aril je fenil ili supstituisani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita supstiuenta iz grupe Ci4-alkil, Ci4-alkoksi, karboksil, Ci4-alkoksikarbonil,

halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksil ili cijano,

Prot je amino zaštitna grupa,

i njene soli.

Ci4-alkil predstavlja ravan niz ili razgranat alkil ostatak koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri obuhvataju butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izoropil, etil i metil ostatak.

C3-7-cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil od kojih je poželjno da budu ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.

C3-7-cikloalkiI-Ci4-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih Ci4-alkil ostataka koji je supstituisan sa gore pomenutim C3.rcikloalkil ostacima. Primeri obuhvataju ciklopropilmetil, cikloheksilmetil i cikloheksiletil ostatke.

Ci4-alkoksi predstavlja ostatke koji, uz dodatak atoma kiseonika, sadrže ravan niz ili razgranate alkil ostatke koji imaju 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri obuhvataju butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i poželjno etoksi i metoksi ostatke.

Ci.4-alkoksi-C 1.4-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih Ci-4-alkil ostataka koji su supstituisani sa jednim od gore pomenutim Ci.4-alkoksi ostatkom. Primeri obuhvataju metoksimetil, metoksietil i butoksietil ostatke.

Ci-4-alkoksikarbonil (-CO-Ci4-alkoksi) predstavlja karbonilnu grupu za koju je jedan od gore pomenutih Ci.4-alkoksi ostataka vezan. Primeri obuhvataju metoksikarbonil (CH30-C(0)-) i etoksikarbonil (CH3CH20-C(0)-) ostatke.

C24-alkenil predstavlja ravan niz ili razgranat alkenil ostatak koji ima 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri obuhvataju 2-butenil, 3-butenil, 1-propenil i 2-propenil (alil) ostatake.

C24-alkinil predstavlja ravan niz ili razgranat alkinil ostatak koji ima 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri obuhvataju 2-butinil, 3-butinil i poželjno 2-propinil (propargil) ostatake.

FIuor-Ci4-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih Ci4-alkil ostataka koji su supstituisani sa jednim ili više atoma fluora. Primer je trifluormetil ostatak.

Hidroksi-C^-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih Ci4-alkil ostataka koji su supstituisani sa hidroksilnom grupom. Primeri obuhvataju hidroksimetil, 2-hidroksietil i 3-hidroksipropil ostatke.

Za ciljeve pronalaska halogen je brom, hlor i fluor.

Ci4-alkoksi-Ci4-alkoksi predstavlja jedan od gore pomenutih Ci4-alkoksi ostataka koji su supstituisani dalje sa Ci4-alkoksi ostacima. Primeru obuhvataju 2-(metoksi)etoksi (CH3-O-CH2-CH2-O-) i 2-(etoksi)etoksi (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-) ostatke.

Ci4-alkoksi-Ci4-arkoksi-Ci4-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih Ci4-alkoksi-Ci4-alkil ostataka koji su supstituisani sa gore pomenutim Ci4-alkoksi ostacima. Primer obuhvata 2- (metoksi)etoksimetil (CH3-0-CH2-CH2-0-CH2-) ostatak.

Fluor-Ci4-alkoksi-Ci4-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih Ci4-alkil ostataka koji su supstituisani sa fluor-Ci4-alkoksi ostatkom. Fluor-Ci4-alkoksi predstavlja jedan od gore pomenutih ostataka koji je preovladjujuće ili potpuno supstituisan fluorom. Primeri preovladjujuće ili potpuno fluorom susptituisane Ci4-alkoksi grupe obuhvataju l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-propoksi, 2-trifluormetil-2-propoksi, l,l,l-trifluor-2-propoksi, perfluor-terc-butoksi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-butoksi, 4,4,4-trifluor-l-butoksi, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi ili 1,2,2-trifluoretoksi ostatke i posebno 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi ili trifluormetoksi ostatke i poželjno difluormetoksi ostatak.

Ci.7-alkil predstavlja ravan niz ili razgranat alkil ostatak koji ima 1 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju heptdl, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil

(4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimeitlbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil ostatke.

C2-4-alkeniloksi predstavlja ostatak koji, uz dodatak atoma kiseonika, sadrži C2-4-alkenil ostatak. Primer je aliloksi ostatak.

Ci_4-alkilkarbonil predstavlja ostatak koji, uz dodatak karbonilne grupe, sadrži jedan od gore pomenutih Ci_4-alkil ostataka. Primer je acetil ostatak.

Primeri za karboksi-Ci.4-alkil su karboksimetil (-CH2COOH) ili karboksietil (-CH2CH2COOH) ostatak.

Ci_4-alkoksikarbonil-Ci_4-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih Ci-4-alkil ostataka koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih Ci.4-alkoksikarbonil ostataka. Primer obuhvata etoksikarbonilmetil ostatak (CH3CH20C(0)CH2-).

Aril-C 1.4-alkil predstavlja aril supstituisan Ci-4-alkil ostatak. Primer je benzil ostatak.

Aril-Ci_4-alkoksi predstavlja aril supstituisan Ci-4-alkoksi ostatak. Primer je benziloksi ostatak.

Uz dodatak atoma azota, mono- ili di-Ci.4-alkilamino ostaci sadrže jedan ili dva od gore pomenutih Ci-4-alkil ostataka. Povoljno su dati di-Ci.4-alkilamino i posebno dimetil-, dietil- ili diizopropilamino ostaci.

Ci.4-alkilkarbonilamino predstavlja amino grupu koja je vezana za Ci.4-alkil-karbonil ostatak. Primeri obuhvataju propionilamino (C3H7C(0)NH-) i acetilamino (acetamido)

(CH3C(0)NH-) ostatke.

Ci.4-alkoksikarbonilamino predstavlja amino ostatak koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih Ci.4-alkoksikarbonil ostataka. Primeri obuhvataju etoksikarbonilamino i metoksikarbonilamino ostatke.

Ci.4-alkoksi-Ci.4-alkoksikarbonil predstavlja karbonilnu grupu koja je vezana za jedan od gore pomenutih Ci.4-alkoksi-Ci_4-alkoksi ostatak. Primeri obuhvataju 2-(metoksi)-etoksikarbonil (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) i 2-(etoksi)etoksikarbonil (CH3CH2-0-CH2CH2-O-CO-) ostatke.

Ci.4-arkoksi-Ci.4-arkoksikarbonilamino predstavlja amino ostatak koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih Ci.4-alkoksi-Ci.4-alkoksikarbonil ostataka. Primeri obuhvataju 2-(metoksi)etoksikarbonilamino i 2-(etoksi)etoksikarbonilamino ostatke.

Korisna zaštitna grupa kiseonika R41 je u principu svaka grupa koja se ponaša na željeni način u daljoj promeni jedinjenja formule 1 koja, na primer, mogu biti prevedena pomoću oksidacije sa pogodnim oksidacionim agensom u keto grupu i preko redukcije sa pogodnim redukcionim agensom do hidroksilne grupe. Primeri zaštitnih grupa obuhvataju Ci_4-alkoksikarbonil, Ci_4-alkoksi-Ci_4-alkoksikarbonil i Ci-4-alkilkarbonil ostatke. U poželjnom unapredjenju ovog pronalaska R41 i Prot su identične grupe.

Primeri za Arom ostatke uključuju sledeće supstituente: 4-acetoksifenil, 4-acet-amidofenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-benziloksifenil, 4-benziloksifenil, 3-benziloksi-4-metoksifenil,4-benziloksi -3-metoksifenil, 3,5-bis (trifluormetil)-fenil, 4-butoksifenil, 2-hlorfenil, 3-hlorfenil, 4-hlorfenil, 2-hlor-6-fluorfenil, 3-hlor-4-fluorfenil, 2-hlor-5-nitrofenil, 4-hlor-3-nitrofenil, 3-(4-hlorfenoksi)fenil, 2.4- dihlorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,4-dihidroksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksi-5-hidroksifenil, 2,5-dimetilfenil, 3-etoksi-4-hidroksifenil, 2-fluorfenil, 4-fluorfenil, 4-hidro-ksifenil, 2-hidroksi-5-nitrofenil, 3-metoksi-2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 2,3,5-trihlorfenil, 2,4,6-trihidroksifenil, 2,3,4-trimetoksifenil, 2-hidroksi-l-naftil, 2-metoksi-l-naftil, 4- metoksi-l-naftil, l-metil-2-pirolil, 2-pirolil, 3-metil-2-pirolil, 3,4-dimetil-2-pirolil, 4-(2-metoksikarboniletil)-3-metil-2-pirolil, 5-etoksikarbonil-2,4-dimetil-3-pirolil, 3,4-dibrom-5-metil-2-pirolil, 2,5-dimetil-l-fenil-3-pirolil, 5-karboksi-3-etil-4-metil-2-pirolil, 3,5-dimetil-2-pirolil, 2,5-dimetil-l-(4-trifluormetilfenil)-3-pirolil, l-(2,6-dihlor-4-trifluormetilfenil)-2-pirolil, l-(2-nitrobenzil) -2-pirolil, l-(2-fluorfenil)-2-pirolil, l-(4-trifluormetoksifenil)-2-pirolil, l-(2-nitrobenzil)-2-pirolil, l-(4-etoksikarbonil)-2,5-dimetil-3-pirolil,

5- hlor-l,3-dimetil-4-pirazolil, 5-hlor-l-metil-3-trifluormetil-4-pirazolil, l-(4-hlorbenzil)-5-pirazolil, 1,3-dimetil-5- (4-hlorfenoksi) -4-pirazolil, l-metil-3-trifluormetil-5-(3-triflormetilfenoksi)-4-pirazolil, 4-metoksikarbonil-l-(2,6-dihlorfenil)-5-pirazolil, 5-aliloksi-l-metil-3-trifluormetil-4-pirazolil, 5-hlor-l-fenil-3-trifluormetil-4-pirazolil, 3.5- dimetil-l-fenil-4-imidazolil, 4-brom-l-metil-5-imidazolil, 2-butilimidazolil, l-fenil-1,2,3-triazol-4-il, 3-indolil, 4-indolil, 7-indolil,

5-metoksi-3-indolil, 5-benziloksi-3-indolil, l-benzil-3-indolil, 2-(4-hlorfenil)-3-indolil, 7-benziloksi-3-indolil, 6-benziloksi-3-indolil, 2-metil-5-nitro-3-indolil, 4,5,6,7-tetrafluor-3-indolil, l-(3,5-difluorbenzil)-3-indolil, l-metil-2-(4-trifluorfenoksi)-3-indolil, l-metil-2-benzilimidazolil, 5-nitro-2-furil, 5-hidroksi-metil-2-furil, 2-furil, 3-furil, 5-(2-nitro-4-trifluormetoksifenil)-2-furil, 4-etoksikarbonil-5-metil-2-furil,

5-(2-trifluormetoksifenil)-2-furil, 5-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2-furil, 4-brom-2-furil,

5- dimetilamino-2-furil, 5-brom-2-furil, 5-sulfo-2-furil, 2-benzofuril, 2-tienil, 3-tienil, 3-metil-2-tienil, 4-brom-2-tienil, 5-brom-2-tienil, 5-nitro-2-tienil, 5-metil-2-tienil, 5-(4-metoksifenil) - 2-tienil, 4-metil-2-tienil, 3-fenoksi-2-tienil, 5-karboksi-2-tienil, 2,5-dihlor-3-tienil, 3-metoksi-2-tienil, 2-benzotienil, 3-metoksi-2-benzotienil, 2-brom-5-hlor-3-benzotienil, 2-tiazolil,

2-amino-4-hlor-5-tiazolil, 2,4-dihlor-5-tiazolil, 2-dietilamino-5-tiazolil, 3-metil-4-nitro-5-izoksazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 6-metil-2-piridil, 3-hidroksi-5-hidroksimetil-2-metil-4-piridil, 2,6-dihlor-4-piridil, 3-hlor-5-trifluormetil-2-piridil, 4,6-dimetil-2-piridil, 4- (4-hlorfenil) -3-piridil, 2-hlor-5-metoksikarbonil-6-metil-4-fenil-3-piridil, 2-hlor-3-piridil, 6- (3-trifluormetilfenoksi)-3-piridil, 2-(4-hlorfenoksi)-3-piridil, 2,4-dimetoksi-5-pirimidin,

2-hinolinil, 3-hinolinil, 4-hinolinil, 2-hlor-3-hinolinil, 2-hlor-6-metoksi-3-hinolinil, 8-hidroksi-2-hinolinil i 4-izohinolinil.

Korisne amino zaštitne grupe su u principu bilo koje zaštitne grupe iskorišćene za zaštitu amino kiseline u peptidnoj i proteinskoj sintezi ili za zaštitu drugih amina, na primer u alkaloidnim ili nukleotidnim sintezama (za ovaj postupak videti, na primer, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in organic svnthesis, 2<nd>edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc., strane 309-385). Primeri korisnih zaštitnihgrupa obuhvataju C^-alkilkarbonil (na primer acetil), Ci.4-alkoksikarbonil (na primer butoksikarbonil), Ci_4-alkoksi-Ci_4-alkoksikarbonil, benziloksikarbonil ili nitrobenzensulfenil ostatke. Prednost je data acetil ostatku.

Korisne soli za jedinjenja formule 1, zavisno od supstitucije, su u suštini sve kiselo dodate soli. Naročito su povoljne soli uobičajeno korišćenih neorganskih i organskih kiselina. Korisne soli su vodo-rastvorne i vodo-nerastvorne kiselo dodate soli sa kiselinama, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, maleična kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina i, zavisno od toga da li je kiselina mono- ili polibazna i zavisno od toga kakva se so želi dobiti, kiseline se u pravljenju soli upotrebljavaju u ekvimolarnom odnosu ili odnosu zavisno od oblika soli.

Poznato je u tehnici da oba jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove soli kada, na primer, se izdvajaju u kristalnom obliku mogu sadržati različite količine rastvarača. Pronalazak stoga, takodje, uključuje sva solvatisana i posebno hidratisana jedinjenja formule 1 i, takodje, sve solvatisane i posebno hidratisane soli jedinjenja formule 1.

U principu postoje tri hiralna centra u osnovnom skeletu jedinjenja formule 1. Pronalazak stoga obezbedjuje sve prihvatljive stereoizomere u bilo kom željenom odnosu u smeše jednog u drugom, uključuju i iste enantiomere čije dobijanje je poželjno u ovom pronalasku.

Jedinjenja koja mogu biti istaknuta sa formulom 1 gde

Rl je vodonik, Ci_4-alkil, C3.7-cikloalkil, C1.4-alkoksi-C1.4-alkil, C2-4-alkinil ili

fluor-Ci-4-alkil,

R2 je vodonik, Ci_4-alkil, halogen, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil ili fluor-Ci4-alkil,

R3a je vodonik,

R3b je vodonik, halogen, Ci.4-alkil ili -CO-NR31R32 ostatak,

u kome

R31 je vodonik, Ci-7-alkil, hidroksi-C 1.4-alkil ili Ci_4-aIkoksi-C 1.4-alkil i

R32 je vodonik, Ci.7-alkil, hidroksi-Ci.4-alkil ili Ci.4-alkoksi-Ci.4-alkil,

ili u kome

R31 i R32 zajedno, uključuju i atom azota za koji su oba vezana, su pirilidino, piperidino ili morfolino ostaci,

R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani gde

R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika,

ili gde

R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik,

Arom je mono- ili biciklični aromatski ostatak koji je supstituisan sa R6, R7, R8 ili

R9 koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, furanil (furil) i tiofenil (tienil),

gde

R6 je vodonik, C 1.4-alkil, hidroksi-Ci.4-alkil, Ci.4-alkoksi,

Ci.4-alkilkarbonil, karboksil, Ci.4-alkoksikarbonil,

halogen, hidroksil,

trifluormetil, Ci.4-alkilkarbonilamino, Ci.4-alkoksikarbonilamino, Ci.4-alkoksi-Ci.4-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,

R7 je vodonik, Ci.4-alkil, Ci.4-alkoksi, Ci.4-alkoksikarbonil, halogen,

trifluormetil ili hidroksil,

R8 je vodonik i

R9 je vodonik.

Prot je amino zaštitna grupa,

i njene soli.

Izmedju jedinjenja prema ovom pronalasku naglasak je dat za optički čista jedinjenja

formule 1<*>

i njene soli.

Poseban naglasak je dat za jedinjenje formule 1<*>u kome

Rl je vodonik, metil, ciklopropil, metoksimetil ili trifluormetil,

R2 je vodonik, metil, hlor, brom, etinil ili trifluormetil,

R3a je vodonik,

R3b je vodonik, fluor, metil ili -CO-N (CH3)2 ostatak,

R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani, gde je R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika,

ili gde

R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik,

Arom je fenil ostatak i

Protje amino zaštitna grupa,

i njene soli.

Prednost je data jedinjenjina formule 1<*>gde

Rl je metil,

R2 je metil,

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani, gde je

R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika,

ili gde

R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik,

Arom je fenil ostatak i

Prot je amino zaštitna grupa,

i njene soli.

Jedinjenja formule 1 prema ovom pronalasku, gde su Rl, R2, R3a, R3b, Arom i Prot svaki definisan gore i R4a je R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani, mogu se dobiti iz jedinjenja formule 2

uvodjenjem zaštitnih grupa R41 i Prot na uobičajen način. Način na koji se zaštitne grupe uvode zavisi od njihovog tipa i veštine i znanja tehnike koja se koristi. U poželjnom rešenju ovog pronalaska R41 i Prot grupe su identične tako da ove grupe mogu biti uvedene istovremeno u jednom reakcionom koraku. Kada su R41 i Prot svaka acetil grupa reakcija sa jedinjenjem formule 2 može biti izvedena, na primer, sa acetilhloridom ili poželjnije sa anhidridom sirćetne kiseline pod pogodnim uslovima.

Jedinjenja formule 1, prema ovom pronalasku, gde su Rl, R2, R3a, R3b, Arom i Prot svaki definisan kao gore i R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik, može se dobiti iz jedinjenja formule 1 u kome R4a je R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani, gde je R41 pogodna zaštitna grupa kiseonika pomoću redukcije sa pogodnim redukujućim agensom. Jedan primer pogodnog redukujućeg agensa je natrijum-borhidrid.

Jedinjenja formule 1, prema ovom pronalasku, gde su Rl, R2, R3a, R3b, Arom i Prot svaki definisan kao gore i R4a i R5a su svaki vodonik, i R4b i R5b su zajedno vezani, mogu da se dobiju iz jedinjenja formule 1 u kome R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik, eliminacijom (dehidratacijom) na poznat način, poželjno sa kiselim katalizatorima i/ili korišćenjem pogodnog dehidratacionog agensa (videti na primer Patai-Rappaport, The Chemistrv of the Hydroxil Group, Vol.2, strane 641-718, New York, Wiley 1971).

Jedinjenja formule 1, prema ovom pronalasku, su vredni prekursori i intermedijari za dobijanje tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridina, kao što je opisano, na primer, u Internacionalnim patentnim prijavama WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757 i WO 02/34749. Načini prevodjenja jedinjenja formule 1 u gore pomenute tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]-naftiridine su opisani u primerima.

Jedinjenja formule 2 su poznata i mogu se dobiti polazeći od pogodnih početnih jedinjenja korišćenjem sličnih koraka u postupku (videti, na primer, WO 01/72756, šema 2, gde je G = vodonik) kao što je opisano u primerima koji slede dalje.

Primeri koji slede služe da prikažu pronalazak bez njegovog ograničenja. Isto tako, dalja jedinjenja formule 1, čije dobijanje nije izričito opisano, mogu biti dobijena na sličan način ili na način koji je blizak u tehnici korišćenjem uobičajenih postupaka u tehnici. Skraćenica min predstavlja minut(e), h predstavlja sat(e) i t.t predstavlja temperaturu topljenja.

Primeri

Krajnji proizvodi formule 1

1. rac>7-acetoksi40-acetil-2,3-dimetil-9-feml-9,10-dimdroirm

90,0 g (0,31 mol) rac-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,l(>tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]nafitridin-7-ona se suspenduje u 250 ml anhidrida sirćetne kiseline i zameša sa 20 ml metansulfonske kiseline. Smeša se zatim zagreva uz refluks u toku 3 h. Nakon hladjenja višak anhidrida sirćetne kiseline se odestiliše pod sniženim pritiskom i uljasti ostatak se doda u 200 ml vode. pH smeše se podesi na pH 9 dodavanjem koncentrovanog rastvora amonijaka uz mešanje. Nakon dodavanja 200 ml vode izvrši se ekstrakcija upotrebom metilenhlorida. Organski sloj se pere vodom, suši preko magnezijum-sulfata u upari. Ostatak kristališe korišćenjem dietiletra i talog se filtrira pod sniženim pritiskom i pere sa dietiletrom. 85,4 g (74%) traženog jedinjenja je izdvojeno u žutom čvrstom obliku (t.t. 237-239 °C).

2. (9S)-7-acetoksi-l()-acetil-2,3-dimetil-9-feml-9,10-diWdroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridm

8,7 g (0,03 mola) (9S)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]-naftiridin-7-ona se suspenduje u 49 ml anhidrovane sirćetne kiseline, izmeša sa 2 ml metansulfonske kiseline i zagreva uz refluks. Nakon 30 min nova količina od 2 ml metansulfonske kiseline se doda. Nakon 1 h reakciona smeša se doda u 250 ml ledene vode i neutrališe dodavanjem koncentrovanog rastvora amonijaka. Ekstrakcija se izvede korišćenjem metilenhlorida, organski sloj se suši preko magnezijum-sulfata i upari. Ostatak kristališe korišćenjem dietiletra i talog se filtrira pod sniženim pritiskom i pere sa dietiletrom. 7,2 g (65%) traženog jedinjenja je izdvojeno u žutom čvrstom obliku (t.t. 237-239 °C).

3.reJ-(7S,9S)-10-acetil-7-hidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo-[ 1,2-h] [1,7] naftiridin (racemska smeša)

12,2 g (32,5 mmola)/3o-7-acetoksi-10-acetil-2,3-dimetil-9-fenil-9,10-dihidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina se rastvori u 50 ml metanola i 10 ml dihlormetana. 5,0 g (132 mmola) natrijum-borhidrida se zatim doda na 0 °C tokom perioda od 2 h. Nakon 3 h 30 ml zasićenog rastvora amonijum-hlorida se doda. Reakciona smeša se ekstrahuje korišćenjem dihlormetana i organski sloj se suši preko magnezijum-sulfata i upari. Ostatak kristališe korišćenjem dietiletra. 8,2 g (75%) traženog jedinjenja je izdvojeno u bezbojnom čvrstom obliku (t.t. 217 °C).

4. rac>10-acetil-2,3-dmetil-Meml-9,ia^

(racemska smeša)

6,0 g (17,9 mmola) re/(7S,9S)-10-acetil-7-hidroksi-2,3-dimetil-9-feniL^^imidazo-[l,2-h][l,7]nafdridina (racemska smeša) se rastvori u 100 ml dihlormetana i 20 ml trietilamina. Rastvor 2,9 g (25 mmola) metansulfonil hlorida u 5 ml dihlormetana se zatim doda u kapima, uz hladjenje ledom, u toku 30 min. Nakon 2 h izvede se hidroliza korišćenjem vode i izvrši ekstrakcija korišćenjem dihlormetana. Organski sloj se suši preko magnezijum-sulfata i upari. Ostatak kristališe korišćenjem dietiletra. 4,8 g (85%) traženog jedinjenja je izdvojeno u svetio braon čvrstom obliku (t.t. 170 °C).

Upotreba jedinjenja formule 1 prema ovom pronalasku za dobijanje aktivnih sastojaka

koji imaju tetrahidroimidazo-[ 1. 2- hj[ l. 7] naftiridinsku strukturu

A. (8R9R)-lf>acetil-8-Wdroksi-2,3-dimetil^

naftiridin-7-on

2,0 g (5,4 mmola) (9S)-7-acetoksi-10-acetil-2,3-dimetil-9-fenil-9,10-dihidroimidazo-[l,2-h][l,7]naftiridina se rastvori u 30 ml acetona i 6 ml vode. 1,0 g (6,4 mmola) natrijum-permanganata se zatim doda u porcijama na 0 °C. Nakon 30 min braon suspenzija se izmeša sa 1 ml zasićenog rastvora natrijum-bisulfita, filtrira kroz Celit i pere sa metanolom i dihlormetanom. Filtrat se koncentriše i ostatak kristališe korišćenjem etanola. 0,3 g (16%) traženog jedinjenja je izdvojeno u žutom čvrstom obliku (t.t. 192 °C).

B. (7R,8R,9R)-10-acetil-7,8-diWdroksi-2,3-dime [1,2-h][l,7]naftiridin

0,2 g (0,6 mmola) (8R,9R)-10-acetil-8-hidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo-[l,2-h][l,7]naftiridin-7-on se rastvori u 15 ml metanola i izmeša sa 40 ml (1,1 mmola) natrijum-borhidrida u porcijama sa ledenom vodom. Nakon 10 min izvede se hidroliza korišćenjem zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata i izvrši ekstrakcija korišćenjem dihlormetana. Organski sloj se suši preko magnezijum-sulfata i upari. Ostatak kristališe korišćenjem dietiletra. 0,16 g (80%) traženog jedinjenja je izdvojeno u bezbojnom čvrstom obliku (t.t. 260261 °C).

C. (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-feml-7,8,9,10-tetraMdroM

naftiridin

N-acetil zaštitna grupa je odvojena iz jedinjenja (7R,8R,9R)-10-acetil-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridina zagrevanjem sa natrijum-karbonatom u 2-aminoetanolu (temperatura 70-100 °C). Nakon ekstrakcije i kristalizacije traženo jedinjenje je izdvojeno u bezbojnom čvrstom obliku t.t. 206-209°C.

Početna jedinjenja

AA. (9S)-2,3-dimeuWenil-5,6,7,8,9,l(>heksah^

9,7 g (51,6 mmola) etil (S)-3-amino-3-fenilpropionata, 8,5 g (51,6 mmola) 2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piirdin-8-ona i 0,26 g (1,3 mmola) monohidrat p-toluen-sulfonske kiseline se zagreva uz refluks u 50 ml toluena korišćenjem izdvajača vode. Kada voda prestane da se izdvaja reakciona smeša se hladi do 0 °C i razblaži sa 100 ml tetrahidrofurana. 7,24 g (64,5 mmola) natrijum-terc-butoksida se zatim doda i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku 16 h. 150 ml zasićenog rastvora amonijum-hlorida se doda u reakcionu smešu, organski sloj ukloni i vodeni sloj ekstrahuje sa 300 ml etilacetata. Spojeni organski slojevi se peru sa 250 ml vode, suše preko natrijum-sulfata i upare. 13,27 g (88%) traženog jedinjenja je izdvojeno u obliku crveno-braon ulja. Analitički uzorak je pripremljen kristalizacijom sa dietiletrom (crveni čvrsti oblik, t.t. 134 °C).

BB. (9S)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,^

63,5 g (0,22 mola) (9S)-2,3-dimetil-9-fenil-5,6,7,8,9,10-heksahidroimidazo[l,2-h][l,7]

naftiridin-7-ona se rastvori u 250 ml toluena i 250 ml tetrahidrofurana i ohladi do 0 °C. 59 g (0,26 mola) 2,3-dihlor-5,6-dicijano-l,4-benzohinona se doda u porcijama od 10 g tokom perioda od 1 h uz mehaničko mešanje. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 16 h. 1,2 litara 0,5 N rastvora natrijum-hidroksida i 1 litar etilacetata se zatim dodaju u kapima. Organski sloj se odvoji i pere vodom. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa etilacetatom i spojeni organski slojevi suše preko natrijum-sulfata i upare. Ostatak se kristališe na 0 °C u 300 ml metanola. Čvrsti ostatak se fitrita pod sniženim pritiskom, pere sa hladnim metanolom i suši. 20 g (32%) traženog jedinjenja je izdvojeno u svetio žutom čvrstom obliku (t.t. 103-105 °C).

Komercijalna primenliivost

Jedinjenja formule 1 i njene soli su vredni intermedijari za dobijanje aktivnih sastojaka, kao što je otkriveno, na primer, u Internacionalnim patentnim prijavama WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757 i WO 02/34749.

Claims

1. Jedinjenje formule 1 u kome Rl je vodonik, Ci_4-alkil, C3.7-cikloalkil, C3.rcikloalkil-Ci-4-alkil, Ci_4-alkoksi, Ci.4-alkoksi-Ci4-alkil, Ci4-alkoksikarbonil, C2-4-alkenil, C24-alkinil, fluor-Ci4-alkil ili hidroksi-Ci4-alkil, R2 je vodonik, C14- alkil, C^T-cikloalkil, Cs-T-cikloalkil-C^-alkil, C^-alkoksikarbonil, hidroksi-C14-alkil, halogen, C24-alkenil, C24-alkinil, fluor-Ci4-alkil ili cijanometil, R3a je vodonik, halogen, fluor-Ci4-alkil, C44- alkil, C24-alkenil, C24-alkinil, Ci4-alkoksi, karboksil, Ci4-alkoksikarbonil, hidroksi-Ci4-alkil, Ci4-alkoksi-Ci4-alkil, Ci4-alkoksi-Ci4-alkoksi-Ci4-alkil, fluor-C14-alkoksi-C14-alkil ili -CO-NR31R32 ostatak, R3b je vodonik, halogen, fluor-Ci4-alkil, Ci4-alkil, C24-alkenil, C24-alkinil, Ci4-alkoksi, karboksil, Ci4-alkoksikarbonil, hidroksi-Ci4-alkil, Ci4-alkoksi-Ci4-alkil, Ci4-alkoksi-Ci4-alkoksi-Ci4-alkil, fluor-Ci4-alkoksi-Ci4-alkil ili-CO-NR31R32 ostatak, u kome R31 je vodonik, Ci-7-alkil, hidroksi-Ci4-alkil ili Ci4-alkoksi-Ci4-alkil i R32 je vodonik, Ci_7-alkil, hidroksi-Ci4-alkil ili Ci4-alkoksi-Ci4-alkil, ili u kome R31 i R32 zajedno, uključuju i atom azota za koji su oba vezana, pirilidino, piperidino ili morfolino ostaci, R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani gde je R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika, ili gde R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik, Arom je mono- ili biciklični aromatski ostatak koji je supstituisan sa R6, R7, R8 ili R9 koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imaidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridininil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil, gde R6 je vodonik, Ci4-alkil, hidroksi-Ci4-alkil, Ci4-alkoksi, C24-alkeniloksi, Ci4-alkilkarbonil, karboksil, Ci4-alkoksikarbonil, karboksi-Ci4-alkil, Ci.4-alkoksikarbonil-Ci.4-alkil, halogen, hidroksil, aril, aril-C 1.4-alkil ariloksi, aril-C 1-4-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-Ci_4-alkilamino, Ci.4-alkilkarbonilamino, Ci.4-alkoksikarbonilamino, Ci.4-alkoksi-Ci-4-akloksikarbonilamino ili sulfonil, R7 je vodonik, C 1.4-alkil, Ci_4-alkoksi, Ci-4-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil, R8 je vodonik, Ci.4-alkil ili halogen i R9 je vodonik, Ci.4-alkil ili halogen, gde aril je fenil ili supstituisani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita supstiuenta iz grupe Ci.4-alkil, Ci.4-alkoksi, karboksil, Ci.4-alkilkarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksil ili cijano, Prot je amino zaštitna grupa, i njene soli.

2. Jedinjenje formule 1 prema zahtevu 1, gde Rl je vodonik, Ci4-alkil, C^T-cikloalkil, Ci4-alkoksi-Ci4-alkil, C24-alkinil ili fluor-Ci.4-alkil, R2 je vodonik, Ci4-alkil, halogen, C24-alkenil, C24-alkinil ili fluor-Ci4-alkil, R3a je vodonik, R3b je vodonik, halogen, Ci_4-alkil ili -CO-NR31R32 ostatak, u kome je R31 je vodonik, Ci.7-alkil, hidroksi-Ci4-alkil ili Ci.4-alkoksi-Ci4-alkil i R32 je vodonik, Ci-7-alkil, hidroksi-Ci_4-alkil ili Ci4-alkoksi-Ci4-alkil, ili u kome R31 i R32 zajedno, uključuju i atom azota za koji su oba vezana, pirilidino, piperidino ili morfolino ostaci, R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani gde je R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika, ili gde R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik, Arom je mono- ili biciklični aromatski ostatak koji je supstituisan sa R6, R7, R8 ili R9 koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, furanil (furil) i tiofenil (tienil), gde R6 je vodonik, Ci4-alkil, hidroksi-Ci-4-alkil, Ci4-alkoksi, Ci4-alkilkarbonil, karboksil, Ci4-alkoksikarbonil, halogen, hidroksil, trifluormetil, Ci4-alkilkarbonilamino, Ci4-alkoksikarbonilamino, Ci4-alkoksi-Ci4-akloksikarbonilamino ili sulfonil, R7 je vodonik, C^-alkil, Ci_4-alkoksi, Ci.4-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil, R8 je vodonik i R9 je vodonik. Prot je amino zaštitna grupa, i njene soli.

3. Optički čisto jedinjenje prema zahtevu 1, što je formula 1<*> gde su Rl, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, Arom i Prot svaki definisani u zahtevu 1 i njihove soli.

4. Jedinjenja formule 1<*>prema zahtevu 3, što Rl je vodonik, metil, ciklopropil, metoksimetil ili trifluormetil, R2 je vodonik, metil, hlor, brom, etinil ili trifluormetil, R3a je vodonik, R3b je vodonik, fluor, metil ili -CO-N(CH3)2ostatak, R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani, gde je R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika, ili gde R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik, Arom je fenil ostatak i Prot je amino zaštitna grupa, i njene soli.

5. Jedinjenja formule 1<*>prema zahtevu 3, gde Rl je metil, R2 je metil, R3a je vodonik, R3b je vodonik, R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani, gde je R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika, ili gde R4a je hidroksil i R5a, R4b i R5b su svaki vodonik, Arom je fenil ostatak i Prot je amino zaštitna grupa, i njene soli.

6. Optički čista jedinjenja prema zahtevu 1, što je formula 1<**> gde Rl je vodonik, metil, ciklopropil, metoksimetil ili trifluormetil, R2 je vodonik, metil, hlor, brom, etinil ili trifluormetil, R3a je vodonik, R3b je vodonik, fluor, metil ili -CO-N(CH3)2ostatak, R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani, gde je R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika, Arom je fenil ostatak i Prot je amino zaštitna grupa, i njene soli.

7. Jedinjenja formule 1<**>, prema zahtevu 6, gde Rl je metil, R2 je metil, R3a je vodonik, R3b je vodonik, R4a je vodonik ili R41-0, R5a je vodonik i R4b i R5b su zajedno vezani, gde je R41 je pogodna zaštitna grupa kiseonika, Arom je fenil ostatak i Prot je amino zaštitna grupa, i njene soli.

8. Jedinjenja formule 1<**>, prema zahtevu 6 ili 7, gde R4a je vodonik i njihove soli.

9. Jedinjenja formule 1<**>, prema zahtevu 6 ili 7, gde R41 i Prot su identični i izabrani iz grupe koja sadrži Ci.4-alkilkarbonil, Ci_4-alkoksi-karbonil i Ci_4-alkoksi-Ci_4-alkoksikarbonil i njene soli.