RS67646B1 - Čvrsti oblici koji obuhvataju (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil) benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril i soli istog, kao i kompozicije koje obuhvataju i metode korišćenja istih - Google Patents

Čvrsti oblici koji obuhvataju (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil) benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril i soli istog, kao i kompozicije koje obuhvataju i metode korišćenja istih

Info

Publication number
RS67646B1
RS67646B1 RS20260055A RSP20260055A RS67646B1 RS 67646 B1 RS67646 B1 RS 67646B1 RS 20260055 A RS20260055 A RS 20260055A RS P20260055 A RSP20260055 A RS P20260055A RS 67646 B1 RS67646 B1 RS 67646B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
xrpd pattern
peaks
free base
salt
Prior art date
Application number
RS20260055A
Other languages
English (en)
Inventor
Iii Gerald D Artman
Antonio C Ferretti
Lianfeng Huang
Udaykumar Jain
Hon-Wah Man
Paula A Tavares-Greco
Wenju Wu
Nancy Nienhua Tsou
Zhiwei Yin
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS67646B1 publication Critical patent/RS67646B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] 1. POLJE PRIMENE
[0005] Ovim se obezbeđuju soli i čvrsti oblici koji obuhvataju slobodnu bazu ili soli (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila. Takođe se ovim obezbeđuju farmaceutske kompozicije koje obuhvataju takve soli i čvrste oblike, kao i metode upotrebe takvih soli i čvrstih oblika za lečenje, prevenciju i kontrolu različitih poremećaja.
[0007] 2. POZADINA PRONALASKA
[0009] Multipli mijelom (MM) je karcinom plazma ćelija u koštanoj srži. U normalnim okolnostima, ćelije plazme proizvode antitela i igraju ključnu ulogu u imunološkoj funkciji. Međutim, nekontrolisani rast ovih ćelija dovodi do bolova u kostima i fraktura, anemije, infekcija i drugih komplikacija. Multipli mijelom je drugi najčešći hematološki malignitet, iako tačni uzroci multiplog mijeloma ostaju nepoznati. Multipli mijelom uzrokuje visok nivo proteina u krvi, urinu i organima, uključujući, bez ograničenja, M-protein i druge imunoglobuline (antitela), albumin i beta-2-mikroglobulin, osim kod nekih pacijenata (prema procenama od 1% do 5%) čije ćelije mijeloma ne luče ove proteine (nazvane ne-sekretorni mijelom). M-protein, skraćeno od monoklonalni protein, takođe poznat kao paraprotein, predstavlja posebno abnormalan protein koji proizvode ćelije plazme mijeloma i koji se može naći u krvi ili urinu gotovo svih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma, osim pacijenata obolelih od ne-sekretornog mijeloma ili čije ćelije mijeloma proizvode imunoglobuline lakog lanca sa teškim lancem.
[0011] [0003] Skeletni simptomi, uključujući bol u kostima, predstavljaju klinički najznačajnije simptome multiplog mijeloma. Maligne ćelije plazme oslobađaju faktore koji stimulišu osteoklaste (uključujući IL-1, IL-6 i TNF) koji dovode do izlučivanja kalcijuma iz kostiju uzrokujući litičke lezije; hiperkalcemija je još jedan simptom. Faktori koji stimulišu osteoklaste, koji se nazivaju i citokini, mogu sprečiti apoptozu ili smrt ćelija mijeloma. Pedeset procenata pacijenata ima radiološki detektabilne skeletne lezije povezane sa mijelomom prilikom dijagnoze. Drugi uobičajeni klinički simptomi multiplog mijeloma uključuju polineuropatiju, anemiju, hiperviskoznost, infekcije i bubrežnu insuficijenciju.
[0013] Trenutna terapija multiplog mijeloma može uključivati jednu ili više operacija, transplantaciju matičnih ćelija, hemoterapiju, imunološku terapiju i/ili tretman zračenjem kako bi se iskorenile ćelije multiplog mijeloma kod pacijenta. Svi trenutni terapijski pristupi odlikuju se značajnim lošim stranama kada je u pitanju pacijent.
[0015] Tokom poslednje decenije, novi terapijski agensi, posebno imunomodulatorni lekovi kao što su lenalidomid i pomalidomid, u značajnoj meri su povećali stopu odgovora i produžili preživljavanje bez progresije (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Međutim, perzistentni nivoi rezidualne bolesti koji su ispod osetljivosti morfologije koštane srži (BM), proteinske elektroforeze sa imunofiksacijom i kvantitacije lakog lanca postoje kod mnogih pacijenata sa multiplim mijelomom, čak i nakon što ovi pacijenti postignu potpuni odgovor (CR), i u ultimativnom ishodu uzrokuju recidiv bolesti. Minimalna rezidualna bolest (MRD) kod mijeloma je nezavisan prediktor preživljavanja bez progresije (PFS) i razmatra se kao surogatni parametar praćenja ispitivanja kako bi se poboljšala identifikacija efikasnih tretmana, posebno za ispitivanja na prvoj liniji, koja trenutno zahtevaju 5 do 10 godina praćenja kako bi se identifikovale razlike u preživljavanju. Praćenje minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenata sa multiplim mijelomom stoga pruža prognostičku vrednost u predviđanju PFS i OS i donošenju odluka o lečenju. Detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod mijeloma može koristiti prag od 0,01% (10<-4>) nakon tretmana, odnosno 10<-4>ili manje ćelija multiplog mijeloma u udelu ukupnih mononuklearnih ćelija koštane srži smatra se MRD negativnim rezultatom, a 10<-4>ćelija ili više MRD pozitivnim rezultatom. Prag od 10<-4>MRD je prvobitno bio zasnovan na tehničkim mogućnostima, ali kvantitativna detekcija MRD je sada moguća na nivou 10<-5>uz pomoć protočne citometrije i 10<-6>uz pomoć sekvenciranja visoke propusnosti. (Rawstron et al., Blood 2015;125(12):1932-1935). Metode za merenje MRD uključuju DNK sekvenciranje VDJ, lančanu reakciju polimeraze (PCR) (uključujući alel specifičnu PCR, ASO PCR) i multiparametarsku protočnu citometriju (MPF). Testovi za MRD, npr. zasnovani na merenju profila klonotipa, takođe su opisani u američkom patentu br.8,628,927, autora Faham et al..
[0016] Postoji značajna potreba za sigurnim i efikasnim jedinjenjima i metodama za lečenje, prevenciju i upravljanje multiplim mijelomom, uključujući kod pacijenata kod kojih je multipli mijelom novodijagnostikovan ili refraktoran na standardne tretmane, uz istovremenu redukciju ili izbegavanje toksičnosti i/ili neželjenih efekata koji se dovode u vezu sa konvencionalnim terapijama. WO 2011/100380 A1 se odnosi na 4'-arilmetoksi izoindolinska jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili stereoizomere. Dalje su opisane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja, korisna u lečenju karcinoma. WO 2019/014100 A1 se odnosi na 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril i farmaceutski prihvatljive soli, kao i na njegovu upotrebu u metodi za lečenje multiplog mijeloma.
[0018] Alternativni čvrsti oblici farmaceutskih jedinjenja pojavili su se kao mogući pristup za modulaciju ili poboljšanje fizičkih i hemijskih svojstava proizvoda leka. Identifikacija i odabir čvrstog oblika farmaceutskog jedinjenja su složeni, s obzirom na to da promena čvrstog oblika može uticati na različita fizička i hemijska svojstva, što može obezbediti prednosti ili nedostatke u procesiranju, formulaciji, stabilnosti, bioraspoloživosti, skladištenju, rukovanju (npr. otpremanje), između ostalih važnih farmaceutskih karakteristika. Korisni farmaceutski čvrsti oblici uključuju kristalne čvrste materije i amorfne čvrste materije, u zavisnosti od proizvoda i načina njegove primene. Amorfne čvrste materije karakteriše nedostatak strukturnog poretka dugog dometa, dok kristalne čvrste materije karakteriše strukturna periodičnost. Željena klasa farmaceutske čvrste materije zavisi od specifične primene; amorfne čvrste materije se ponekad biraju na osnovu, npr. poboljšanog profila rastvaranja, dok kristalne čvrste materije mogu biti poželjne zbog svojstava kao što su, npr. fizička ili hemijska stabilnost (videti npr. S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).
[0020] [0008] Treba napomenuti da nije moguće a priori predvideti da li kristalni oblici nekog jedinjenja uopšte postoje, a kamoli kako ih uspešno pripremiti (videti npr. Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645 (u vezi sa inženjeringom kristala, ako uputstva nisu veoma precizna i/ili ako drugi spoljni faktori utiču na proces, rezultat može biti nepredvidiv); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879 (trenutno generalno nije moguće računarski predvideti broj uočljivih polimorfa čak ni najjednostavnijih molekula); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); i Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23 (još uvek je potrebno mnogo toga naučiti i uraditi pre nego što se sa bilo kojim stepenom pouzdanosti može tvrditi da postoji sposobnost predviđanja kristalne strukture, a još manje polimorfnih oblika)).
[0022] Tip oblika soli određenog aktivnog farmaceutskog sastojka može uticati na određena svojstva aktivnog farmaceutskog sastojka. Ova svojstva uključuju rastvorljivost, stabilnost i bioraspoloživost.
[0024] Raznovrsnost mogućih čvrstih oblika, uključujući i oblike slobodne baze i oblike soli, stvara potencijalnu raznolikost fizičkih i hemijskih svojstava za dato farmaceutsko jedinjenje. Otkriće i izbor čvrstih oblika od velikog su značaja u razvoju efikasnog i stabilnog farmaceutskog proizvoda, pogodnog za stavljanje na tržište.
[0026] 3. REZIME
[0028] Ovde su obelodanjeni čvrsti oblici (npr. kristalni oblici, amorfni oblici, polimorfi ili njihove smeše) koji obuhvataju jedinjenje 1:
[0030]
[0033] koje ima hemijski naziv (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril Takođe su ovde obelodanjene metode pripreme, izolovanja i karakterizacije ovih čvrstih oblika.
[0035] Prema pronalasku, čvrsti oblik obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1 naznačenu obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3 i 23,1° 2θ ± 2θ.
[0036] U drugom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 2θ. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1 naznačen je time što XRPD obrazac obuhvata pikove na 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,5, 20,9, 22,3 i 23,1° 2θ ± 2θ. U drugom aspektu pronalaska, čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1 je oblik A naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 11,3, 14,1 i 17,4° 2θ ± 2θ, oblik B naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,6, 16,3 i 17,1° 2θ ± 2θ, oblik C naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,2, 15,9 i 21,5° 2θ ± 2θ, oblik D naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,1, 11,1 i 18,5° 2θ ± 2θ, oblik E naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,2, 14,3 i 18,8° 2θ ± 2θ, oblik F naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,0, 14,3 i 26,3° 2θ ± 2θ, oblik G naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,4, 19,1 i 19,6° 2θ ± 2θ, oblik H naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,4, 7,5 i 10,7° 2θ ± 2θ, oblik I naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,9, 15,6 i 21,3° 2θ ± 2θ, oblik J naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 13,8, 15,2 i 22,0° 2θ ± 2θ, oblik L naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 15,9, 17,9 i 26,2° 2θ ± 2θ, oblik M naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,1, 17,0 i 18,4° 2θ ± 2θ, oblik N naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 13,0, 25,0 i 25,7° 2θ ± 2θ, oblik O naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,5, 16,5 i 20,6° 2θ ± 2θ, oblik P naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,3, 16,3 i 21,0° 2θ ± 2θ, oblik Q naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,7, 15,5 i 20,7° 2θ ± 2θ, oblik R naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,9, 25,4 i 26,7° 2θ ± 2θ, ili oblik S naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,6, 16,5 i 20,8° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac oblika A slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 6,5, 19,7 i 25,8° 2θ ± 2θ i opciono XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 13,1 i 17,2° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika B slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 11,0 i 19,9° 2θ ± 2θ i opciono XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 9,8 i 12,8° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika C slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 2,5, 20,6 i 23,5° 2θ ± 2θ i opciono XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,7 i 21,8° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika D slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 11,6 i 17,7° 2θ ± 2θ i opciono XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,9 i 23,3° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika E slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 11,3 i 11,7° 2θ ± 2θ i opciono XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,5, 17,2 i 26,4° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika F slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 18,0 i 26,4° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,8 i 18,6° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika G slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 12,1 i 13,9° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,4, 16,7 i 26,0° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika H slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 14,2 i 14,5° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,2, 17,6 i 26,1° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika I slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 6,2, 16,7 i 18,0° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 9,9 i 16,3° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika J slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 23,3 i 23,7° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,9 i 25,7° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika L slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 19,8 i 20,3° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,3, 14,7 i 25,7° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika M slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 5,8 i 15,3° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,4 i 24,2° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika N slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 13,9, 15,0 i 26,1° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 3,7 i 10,5° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika O slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 14,0 i 17,7° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,3, 19,9 i 21,7° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika P slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 16,6, 17,0 i 17,8° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,1 i 13,7° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika Q slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 13,1 i 16,0° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 12,5 i 18,1° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika R slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 3,7 i 13,9° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 8,0° 2θ ± 2θ; ili XRPD obrazac oblika S slobodne baze jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 14,0 i 17,7° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,3, 21,7 i 23,3° 2θ ± 2θ.
[0038] Čvrsti oblici prema pronalasku takođe mogu da obuhvataju so jedinjenja 1.
[0040] [0014] U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,1, 16,6 i 26,0° 2θ ± 2θ, oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,1, 13,4 i 24,6° 2θ ± 2θ, oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 7,2, 8,2 i 15,0° 2θ ± 2θ, oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 25,1 i 25,6° 2θ ± 2θ, oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,5, 19,4 i 25,7° 2θ ± 2θ, oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 7,4, 9,6 i 24,9° 2θ ± 2θ, oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 9,5, 13,9 i 25,1° 2θ ± 2θ, oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 7,3, 16,3 i 26,7° 2θ ± 2θ, oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 4,9, 16,1 i 21,5° 2θ ± 2θ. U drugom otelotvorenju pronalaska, XRPD obrazac oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 5,6, 7,4 i 15,5° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 7,7 i 17,9° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 12,2 i 16,6° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 10,9 i 25,2° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika C hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 2,8, 17,2 i 26,7° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 21,6 i 26,2° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika D hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 6,8, 13,7 i 26,4° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 8,2 i 12,7° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika E hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 4,8 i 9,7° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 17,0 i 26,3° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika F hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 5,0 i 10,0° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 5,7, 11,4 i 11,9° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika G hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 7,3 i 25,5° 2θ ± 2θ i opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 12,7 i 13,1° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika H hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 14,8, 19,1 i 25,9° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 14,3 i 16,0° 2θ ± 2θ, ili XRPD obrazac oblika I hidrohloridne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 14,4 i 25,6° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 19,8, 21,8 i 26,5° 2θ ± 2θ.
[0042] U drugom aspektu pronalaska, čvrsti oblik obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, pri čemu je oblik A mesilatne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 16,9, 17,7 i 22,7° 2θ ± 2θ ili je oblik B mesilatne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,7, 9,1 i 26,1° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac oblika A mesilatne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 15,2 i 23,9° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 9,1 i 16,6° 2θ ± 2θ. U drugom otelotvorenju, XRPD obrazac oblika B mesilatne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 14,2, 19,3 i 26,7° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 14,5 i 16,1° 2θ ± 2θ.
[0044] [0016] U drugom aspektu pronalaska, čvrsti oblik obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1 naznačenu XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,1 i 20,7° 2θ ± 2θ. U drugom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 12,8 i 15,6° 2θ ± 2θ. U još jednom aspektu pronalaska, čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1 je oblik B naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,8, 13,9 i 25,3° 2θ ± 2θ, oblik C naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 9,7, 10,1 i 12,1° 2θ ± 2θ, ili oblik D naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 12,2, 12,4 i 24,5° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac oblika B hidrobromidne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 3,8 i 7,6° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 14,8, 19,9 i 26,0° 2θ ± 2θ, XRPD obrazac oblika C hidrobromidne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 5,7, 7,5 i 24,6° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 15,0 i 25,8° 2θ ± 2θ, ili XRPD obrazac oblika D hidrobromidne soli jedinjenja 1, pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 11,1 i 15,5° 2θ ± 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 6,2, 17,0 i 25,7° 2θ ± 2θ.
[0046] U drugom aspektu pronalaska, čvrsti oblik obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, pri čemu je oblik A besilatne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 13,2, 21,1 i 24,3° 2θ ± 2θ, ili je oblik B besilatne soli jedinjenja 1 naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 16,9, 17,7 i 21,9° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac oblika A besilatne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 15,1 i 27,6° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 14,9, 16,5 i 20,8° 2θ ± 2θ. U drugom otelotvorenju, XRPD obrazac oblika B besilatne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 11,2, 17,6 i 23,0° 2θ ± 2θ i opciono pikove na približno 7,3 i 25,4° 2θ ± 2θ.
[0048] U daljem aspektu pronalaska, čvrsti oblik obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1, koja je oblik A naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 13,6, 17,6 i 22,2° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac oblika A glikolatne soli jedinjenja 1 dodatno obuhvata pikove na 6,6, 14,8 i 20,8° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 7,3 i 21,7° 2θ ± 2θ.
[0050] U još jednom aspektu pronalaska, čvrsti oblik obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1, koja je oblik A naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 8,1, 14,7 i 25,3° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac oblika A dodatno obuhvata pikove na 17,9, 20,6 i 26,6° 2θ ± 2θ i opciono pikove na 7,2 i 14,4° 2θ ± 2θ.
[0052] Takođe su ovde obezbeđene soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, so je hidrohloridna so, mesilatna so, hidrobromidna so, besilatna so, glikolatna so, L-malatna so, napadisilatna so, sulfatna so, tosilatna so, oksalatna so, izetionatna so, maleatna so, fosfatna so, malonatna so, gentizatna so, L-tartaratna so, fumaratna so, citratna so, R-mandelatna so, Laskorbatna so, sukcinatna so, nitratna so, salicilatna so, edsilatna so, ciklamatna so, esilatna so, D-glukuronatna so, 4-aminosalicilatna so, kaproatna so, cinamatna so, kaprilatna so, kamforatna so, D-aspartatna so ili D-glutamatna so.
[0054] Čvrsti oblici kao što su ovde opisani takođe su korisni kao aktivni farmaceutski sastojci za pripremu formulacija za upotrebu kod životinja ili ljudi. Stoga je opisana upotreba ovih čvrstih oblika kao krajnjeg proizvoda leka. Određeni primeri opisuju čvrste oblike korisne u izradi krajnjih doziranih oblika sa poboljšanim svojstvima, npr. svojstvima tečenja praha, svojstvima sabijanja, svojstvima tabletiranja, svojstvima stabilnosti i svojstvima kompatibilnosti sa ekscipijensima, između ostalog, koja su potrebna za proizvodnju, obradu, formulisanje i/ili skladištenje krajnjih proizvoda leka. Određena otelotvorenja ovde obezbeđuju farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jednokomponentni kristalni oblik, višekomponentni kristalni oblik, jednokomponentni amorfni oblik i/ili višekomponentni amorfni oblik koji obuhvata jedinjenje 1 i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili nosač.
[0056] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije formulisane za primenu odgovarajućim putem i sredstvima koji sadrže efikasne koncentracije čvrstog oblika koji obuhvata jedinjenje 1 ovde obezbeđeno, i opciono obuhvataju barem jedan farmaceutski nosač.
[0058] U jednom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije isporučuju količine efikasne za lečenje multiplog mijeloma. U jednom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije isporučuju količine efikasne za prevenciju multiplog mijeloma. U jednom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije isporučuju količine efikasne za ublažavanje multiplog mijeloma.
[0060] U jednom otelotvorenju, ovde su obezbeđeni čvrsti oblici, soli ili farmaceutske kompozicije za upotrebu u metodama lečenja multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata primenu terapijski efikasne količine čvrstih oblika, soli ili farmaceutskih kompozicija kao što su ovde obezbeđene. Takođe su ovde obezbeđene kombinovane terapije koje koriste čvrste oblike, soli ili farmaceutske kompozicije ovde obezbeđene, u kombinaciji sa terapijom, npr. drugim farmaceutskim agensom sa aktivnošću protiv multiplog mijeloma ili njegovih simptoma. Primeri terapija u okviru metoda uključuju, bez ograničenja, hirurgiju, hemoterapiju, radioterapiju, biološku terapiju, transplantaciju matičnih ćelija, ćelijsku terapiju i njihove kombinacije.
[0061] Dalje je opisano farmaceutsko pakovanje ili komplet koji obuhvata jednu ili više posuda ispunjenih jednim ili više sastojaka farmaceutskih kompozicija. Opciono povezano sa takvom posudom(posudama) može biti obaveštenje u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih ili bioloških proizvoda, koje obaveštenje odražava odobrenje agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju za primenu kod ljudi. Paket ili komplet mogu biti obeleženi informacijama o načinu primene, redosledu primene leka (npr. odvojeno, sekvencijalno ili istovremeno) ili slično.
[0063] Ovi i drugi aspekti ovde opisanog predmeta biće očigledni pozivanjem na sledeći detaljan opis.
[0065] 4. KRATAK OPIS CRTEŽA
[0067]
[0069] SL. 1 prikazuje reprezentativni obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) oblika A slobodne baze jedinjenja 1.
[0071] SL. 2 prikazuje reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika A slobodne baze jedinjenja 1.
[0073] SL. 3 prikazuje reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika A slobodne baze jedinjenja 1.
[0075] SL. 4 prikazuje reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika A slobodne baze jedinjenja 1.
[0077] SL. 5 dprikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B slobodne baze jedinjenja 1.
[0079] SL. 6 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika B slobodne baze jedinjenja 1.
[0081] SL. 7 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika B slobodne baze jedinjenja 1.
[0082] SL. 8 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika B slobodne baze jedinjenja 1.
[0083] SL. 9 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika C slobodne baze jedinjenja 1.
[0084] SL. 10 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika C slobodne baze jedinjenja 1.
[0085] SL. 11 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika C slobodne baze jedinjenja 1.
[0086] SL. 12 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika C slobodne baze jedinjenja 1.
[0087] SL. 13 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika D slobodne baze jedinjenja 1.
[0088] SL. 14 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika D slobodne baze jedinjenja 1.
[0089] SL. 15 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika D slobodne baze jedinjenja 1.
[0090] SL. 16 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika D slobodne baze jedinjenja 1.
[0091] SL. 17 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika E slobodne baze jedinjenja 1.
[0092] SL. 18 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika E slobodne baze jedinjenja 1.
[0093] SL. 19 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika E slobodne baze jedinjenja 1.
[0094] SL. 20 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika E slobodne baze jedinjenja 1.
[0095] SL. 21 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika F slobodne baze jedinjenja 1.
[0096] SL. 22 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika F slobodne baze jedinjenja 1.
[0097] SL. 23 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika F slobodne baze jedinjenja 1.
[0098] SL. 24 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika G slobodne baze jedinjenja 1.
[0099] SL. 25 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika G slobodne baze jedinjenja 1.
[0100] SL. 26 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika G slobodne baze jedinjenja 1.
[0101] SL. 27 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika H slobodne baze jedinjenja 1.
[0102] SL. 28 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika H slobodne baze jedinjenja 1.
[0103] SL. 29 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika H slobodne baze jedinjenja 1.
[0104] SL. 30 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika I slobodne baze jedinjenja 1.
[0105] SL. 31 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika I slobodne baze jedinjenja 1.
[0106] SL. 32 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika J slobodne baze jedinjenja 1.
[0107] SL. 33 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika J slobodne baze jedinjenja 1.
[0108] SL. 34 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika J slobodne baze jedinjenja 1.
[0109] SL. 35 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika K slobodne baze jedinjenja 1.
[0110] SL. 36 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika K' slobodne baze jedinjenja 1.
[0111] SL. 37 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika K slobodne baze jedinjenja 1.
[0112] SL. 38 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika K slobodne baze jedinjenja 1.
[0113] SL. 39 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika K slobodne baze jedinjenja 1.
[0114] SL. 40 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika L slobodne baze jedinjenja 1.
[0115] SL. 41 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika M slobodne baze jedinjenja 1.
[0116] SL. 42 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika M slobodne baze jedinjenja 1.
[0117] SL. 43 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika M slobodne baze jedinjenja 1.
[0118] SL. 44 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika N slobodne baze jedinjenja 1.
[0119] SL. 45 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika O slobodne baze jedinjenja 1.
[0120] SL. 46 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika O slobodne baze jedinjenja 1.
[0121] SL. 47 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika P slobodne baze jedinjenja 1.
[0122] SL. 48 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika P slobodne baze jedinjenja 1.
[0123] SL. 49 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika Q slobodne baze jedinjenja 1.
[0124] SL. 50 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika Q slobodne baze jedinjenja 1.
[0125] SL. 51 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika R slobodne baze jedinjenja 1.
[0126] SL. 52 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika R slobodne baze jedinjenja 1.
[0127] SL. 53 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika S slobodne baze jedinjenja 1.
[0128] SL. 54 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika S slobodne baze jedinjenja 1.
[0129] SL. 55 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 56 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 57 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 58 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0130] SL. 59 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 60 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 61 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 62 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0131] SL. 63 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika C hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 64 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika D hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 65 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika E hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 66 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika F hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 67 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika G hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 68 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika H hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 69 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika I hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 70 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A mesilatne soli jedinjenja 1.
[0132] SL. 71 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika A mesilatne soli jedinjenja 1.
[0133] SL. 72 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika A mesilatne soli jedinjenja 1.
[0134] SL. 73 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika A mesilatne soli jedinjenja 1.
[0135] SL. 74 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0136] SL. 75 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika B hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0137] SL. 76 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0138] SL. 77 prikazuje reprezentativne TG/DSC termograme oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0139] SL. 78 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0140] SL. 79 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika C hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0141] SL. 80 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika C hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0142] SL. 81 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika D hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0143] SL. 82 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika D hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0144] SL. 83 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A besilatne soli jedinjenja 1.
[0145] SL. 84 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika A besilatne soli jedinjenja 1.
[0146] SL. 85 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B besilatne soli jedinjenja 1.
[0147] SL. 86A prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika B besilatne soli jedinjenja 1.
[0148] SL. 86B prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika B besilatne soli jedinjenja 1.
[0149] SL. 87 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika B besilatne soli jedinjenja 1.
[0150] SL. 88 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A glikolatne soli jedinjenja 1.
[0151] SL. 89 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika A glikolatne soli jedinjenja 1.
[0152] SL. 90 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A L-malatne soli jedinjenja 1.
[0153] SL. 91 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika A L-malatne soli jedinjenja 1.
[0154] SL. 92 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A napadisilatne soli jedinjenja 1. SL. 93 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A tosilatne soli jedinjenja 1.
[0155] SL. 94 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A oksalatne soli jedinjenja 1.
[0156] SL. 95 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A izetionatne soli jedinjenja 1.
[0157] SL. 96 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B izetionatne soli jedinjenja 1.
[0158] SL. 97 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A maleatne soli jedinjenja 1.
[0159] SL. 98 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B maleatne soli jedinjenja 1.
[0160] SL. 99 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A fosfatne soli jedinjenja 1.
[0161] SL. 100 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A malonatne soli jedinjenja 1. SL. 101 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A gentizatne soli jedinjenja 1. SL. 102 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B gentizatne soli jedinjenja 1. SL. 103 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika C gentizatne soli jedinjenja 1. SL. 104 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A L-tartaratne soli jedinjenja 1. SL. 105 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A fumaratne soli jedinjenja 1.
[0162] SL. 106 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A R-mandelatne soli jedinjenja 1.
[0163] SL. 107 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A L-askorbatne soli jedinjenja 1.
[0164] SL. 108 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A sukcinatne soli jedinjenja 1. SL. 109 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A nitratne soli jedinjenja 1.
[0165] SL. 110 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A salicilatne soli jedinjenja 1. SL. 111 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B salicilatne soli jedinjenja 1. SL. 112 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika C salicilatne soli jedinjenja 1. SL. 113 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A edsilatne soli jedinjenja 1.
[0166] SL. 114 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B edsilatne soli jedinjenja 1.
[0167] SL. 115 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A ciklamatne soli jedinjenja 1. SL. 116 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B ciklamatne soli jedinjenja 1. SL. 117 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika C ciklamatne soli jedinjenja 1. SL. 118 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika D ciklamatne soli jedinjenja 1. SL. 119 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika E ciklamatne soli jedinjenja 1. SL. 120 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A esilatne soli jedinjenja 1.
[0168] SL. 121 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B esilatne soli jedinjenja 1.
[0169] SL. 122 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A D-glukuronatne soli jedinjenja 1.
[0170] SL. 123 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A 4-aminosalicilatne soli jedinjenja 1.
[0171] SL. 124 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A kaproatne soli jedinjenja 1.
[0172] SL. 125 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A cinamatne soli jedinjenja 1.
[0173] SL. 126 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B cinamatne soli jedinjenja 1.
[0174] SL. 127 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A kaprilatne soli jedinjenja 1.
[0175] SL. 128 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A kamforatne soli jedinjenja 1.
[0176] SL. 129 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A D-aspartatne soli jedinjenja 1. SL. 130 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B D-aspartatne soli jedinjenja 1. SL. 131 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika A D-glutamatne soli jedinjenja 1. SL. 132 prikazuje preklopljeni prikaz XRPD obrazaca oblika K slobodne baze jedinjenja 1 pri različitoj RV na sobnoj temperaturi tokom 2 dana.
[0177] SL. 133 prikazuje preklopljeni prikaz XRPD obrazaca oblika K' slobodne baze jedinjenja 1 pri različitoj RV na sobnoj temperaturi tokom 2 dana.
[0178] SL. 134 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika B mesilatne soli jedinjenja 1.
[0179] SL. 135 prikazuje reprezentativne TG/DTA termograme oblika B mesilatne soli jedinjenja 1.
[0180] SL. 136 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika J hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 137 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika K hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 138 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0181] SL. 139 prikazuje reprezentativni TGA termogram oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0182] SL. 140 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0183] SL. 141 prikazuje reprezentativni grafikon DVS izoterme oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0184] SL. 142 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika M hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 143 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika M hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0185] SL. 144 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika N hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 145 prikazuje reprezentativni TG-MS termogram oblika N hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0186] SL. 146 prikazuje reprezentativni DSC termogram oblika N hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0187] SL. 147 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika O hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 148 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika P hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 149 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika Q hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 150 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika R hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 151 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika S hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 152 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika T hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 153 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika U hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 154 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika V hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0188] SL. 155 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika W hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 156 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika X hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 157 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika Y hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 158 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika Z hidrohloridne soli jedinjenja 1. SL. 159 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika AA hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0189] SL. 160 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika AB hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0190] SL. 161 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika AC hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0191] SL. 162 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika E hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0192] SL. 163 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika F hidrobromidne soli jedinjenja 1. SL. 164 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika G hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0193] SL. 165 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika H hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[0194] SL. 166 prikazuje reprezentativni TGA obrazac oblika H hidrobromidne soli jedinjenja 1. SL. 167 prikazuje reprezentativni DSC obrazac oblika H hidrobromidne soli jedinjenja 1. SL. 168 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika I hidrobromidne soli jedinjenja 1. SL. 169 prikazuje reprezentativni XRPD obrazac oblika J hidrobromidne soli jedinjenja 1. SL. 170 prikazuje šemu konverzije oblika za oblik L, oblik M i oblik N hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0195] 5. DETALJAN OPIS
[0196] 5.1 Definicije
[0198] Kao što se ovde koriste, kao i u opisu i pratećim patentnim zahtevima, izrazi u jednini uključuju i množinu, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije.
[0200] Na način na koji se koriste u okviru ovog dokumenta, termini „sadrži“ i „uključuje“ mogu se koristiti naizmenično. Termine „sadrži“ i „uključuje“ treba tumačiti tako da preciziraju prisustvo navedenih karakteristika ili komponenata koje se pominju, ali ne isključuju prisustvo ili dodatak jedne ili više karakteristika, komponenata ili njihovih grupa. Pored toga, termini „sadrži“ i „uključuje“ imaju za cilj da obuhvate primere obuhvaćene terminom „koji se sastoji od“. Shodno tome, termin „koji se sastoji od“ može se koristiti umesto termina „sadrži“ i „uključuje“ kako bi se osiguralo konkretnije predstavljanje otelotvorenja pronalaska.
[0202] Termin „koji se sastoji od“ znači da predmet ima najmanje 90%, 95%, 97%, 98% ili 99% navedenih karakteristika ili komponenti od kojih se sastoji. U drugom otelotvorenju, termin „koji se sastoji od“ isključuje iz obima bilo koje naredne recitacije bilo koje druge karakteristike ili komponente, osim onih koje nisu od suštinskog značaja za tehnički efekat koji treba postići.
[0204] Kao što se ovde koristi, termin „ili“ treba tumačiti kao inkluzivno „ili“, odnosno bilo koji ili bilo koja kombinacija. Stoga, „A, B ili C“ označava bilo šta od sledećeg: „A; B; C; A i B; A i C; B i C; A, B i C“. Izuzetak od ove definicije će postojati samo kada je kombinacija elemenata, funkcija, koraka ili radnji na neki način međusobno isključiva.
[0206] Kao što se ovde koriste i ako nije drugačije naznačeno, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili oblika doziranja, znače dozu, količinu ili težinski procenat koji je prepoznat od strane stručnjaka u oblasti kako bi se obezbedio farmakološki efekat ekvivalentan onom dobijenom od određene doze, količine ili težinskog procenta. U određenim otelotvorenjima, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u ovom kontekstu, razmatraju dozu, količinu ili težinski procenat u okviru 30%, u okviru 20%, u okviru 15%, u okviru 10%, ili u okviru 5%, od navedene doze, količine ili težinskog procenta.
[0207] Kao što se ovde koriste i ako nije drugačije naznačeno, termini „oko” i „približno”, kada se koriste u vezi sa numeričkom vrednošću ili opsegom vrednosti koji je dat za karakterizaciju određenog čvrstog oblika, npr. specifična temperatura ili opseg temperatura, kao što je, na primer, ona koja opisuje temperaturu topljenja, dehidracije, desolvacije ili staklastog prelaza; promena mase, kao što je, na primer, promena mase u funkciji temperature ili vlažnosti; sadržaj rastvarača ili vode, u smislu, na primer, mase ili procenta; ili položaj pika, kao što je, na primer, u analizi pomoću IR ili Raman spektroskopije ili XRPD; ukazuju na to da vrednost ili opseg vrednosti mogu odstupati u meri koju stručnjak u ovoj oblasti smatra razumnom, pri čemu i dalje opisuju određeni čvrsti oblik. U određenim otelotvorenjima, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u ovom kontekstu, ukazuju na to da numerička vrednost ili opseg vrednosti mogu varirati unutar 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, ili 0.25% navedene vrednosti ili opsega vrednosti. Na primer, u nekim otelotvorenjima, vrednost pik položaja XRPD može varirati do ±0,2 stepena 2θ dok još uvek opisuje određeni XRPD pik. Kao što se ovde koristi, tilda (tj.
ispred numeričke vrednosti ili opsega vrednosti označava „oko” ili „približno”.
[0209] Osim ako nije drugačije naznačeno, termini „rendgenska difrakcija praha”, „rendgenska difrakcija na prahu”, „PXRD” i „XRPD” koriste se naizmenično u ovoj prijavi.
[0211] Kao što se ovde koriste i ako nije drugačije naznačeno, termini „čvrsti oblik“ i srodni termini odnose se na fizički oblik koji nije pretežno u tečnom ili gasovitom stanju. Kao što se ovde koriste, termini „čvrsti oblik” i „čvrsti oblici” obuhvataju polučvrste oblike. Čvrsti oblici mogu biti kristalni, amorfni, delimično kristalni, delimično amorfni ili smeše oblika.
[0213] Čvrsti oblici koji su ovde obezbeđeni mogu imati različite stepene kristaliničnosti ili uređenosti rešetke. Čvrsti oblici koji su ovde obezbeđeni nisu ograničeni bilo kojim posebnim stepenom kristaliničnosti ili uređenosti rešetke, i mogu biti 0 - 100% kristalni. Metode određivanja stepena kristaliničnosti poznate su stručnjacima u ovoj oblasti, kao što su one opisane u Suryanarayanan, R., X-Ray Power Diffractometry, Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, pp.187 - 199. U nekim otelotvorenjima, čvrsti oblici koji su ovde obezbeđeni su oko 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ili 100% kristalni.
[0214] Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin „kristalni“ i srodni termini koji se ovde koriste, kada se koriste za opisivanje supstance, komponente, proizvoda ili oblika, znače da je supstanca, komponenta, proizvod ili oblik u suštini kristalni, na primer, kako je utvrđeno rendgenskom difrakcijom. Videti npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd edition, 1843-1844 (1995).
[0216] Kao što se ovde koriste i ako nije drugačije naznačeno, termin „kristalni oblik”, „kristalni oblici” i srodni termini ovde se odnose na čvrste oblike koji su kristalni. Kristalni oblici uključuju jednokomponentne kristalne oblike i višekomponentne kristalne oblike, i uključuju, ali nisu ograničeni na, polimorfe, solvate, hidrate i druge molekularne komplekse, kao i soli, solvate soli, hidrate soli, ko-kristale soli, druge molekularne komplekse soli i njihove polimorfe. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik supstance može biti u suštini bez amorfnih oblika i/ili drugih kristalnih oblika. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik supstance može sadržati manje od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% jednog ili više amorfnih oblika i/ili drugih kristalnih oblika u odnosu na težinu. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik supstance može biti fizički i/ili hemijski čist. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik supstance može biti oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ili 90% fizički i/ili hemijski čist.
[0218] „Jednokomponentni” čvrsti oblik koji obuhvata jedinjenje sastoji se u suštini od jedinjenja. „Višekomponentni” čvrsti oblik koji obuhvata jedinjenje obuhvata značajnu količinu jedne ili više dodatnih vrsta, kao što su joni i/ili molekuli, unutar čvrstog oblika. Na primer, u određenim otelotvorenjima, kristalni višekomponentni čvrsti oblik koji obuhvata jedinjenje dodatno obuhvata jednu ili više vrsta nekovalentno vezanih na pravilnim položajima u kristalnoj rešetki. Kao drugi primer, u određenim otelotvorenjima, amorfni višekomponentni čvrsti oblik koji obuhvata jedinjenje dodatno obuhvata jedan ili više polimera, a jedinjenje je dispergovano u čvrstoj matrici koja obuhvata polimer(e).
[0220] [0040] Kristalni oblici supstance mogu se dobiti brojnim metodama. Takve metode uključuju, ali nisu ograničene na, rekristalizaciju iz rastopa, hlađenje rastopa, rekristalizaciju iz rastvarača, rekristalizaciju u ograničenim prostorima kao što su, npr. nanopore ili kapilare, rekristalizaciju na površinama ili šablonima kao što su, npr. polimeri, rekristalizaciju u prisustvu aditiva, kao što su, npr. kontra-molekuli ko-kristala, desolvataciju, dehidrataciju, brzo isparavanje, brzo hlađenje, sporo hlađenje, difuziju pare, sublimaciju, mlevenje i mlevenje uz dodatak kapi rastvarača.
[0222] Osim ako nije drugačije naznačeno, termini „polimorf”, „polimorfni oblik”, „polimorfi”, „polimorfni oblici” i srodni termini ovde se odnose na dva ili više kristalnih oblika koji se sastoje u suštini od istog molekula, istih molekula ili jona. Kao i različiti kristalni oblici, različiti polimorfi mogu imati različita fizička svojstva, kao što su, na primer, temperature topljenja, toplote topljenja, rastvorljivosti, brzine rastvaranja i/ili vibracioni spektri kao rezultat različitog rasporeda ili konformacije molekula ili jona u kristalnoj rešetki. Razlike u fizičkim svojstvima koja pokazuju polimorfi mogu uticati na farmaceutske parametre, kao što su stabilnost pri skladištenju, stišljivost i gustina (važno u formulisanju i proizvodnji proizvoda) i brzina rastvaranja (važan faktor bioraspoloživosti). Razlike u stabilnosti mogu proizaći iz promena u hemijskoj reaktivnosti (npr. diferencijalna oksidacija, tako da dozirani oblik menja boju brže kada je sačinjen od jednog polimorfa nego kada je sačinjen od drugog polimorfa) ili mehaničkih promena (npr. tablete se mrve pri skladištenju kako se kinetički favorizovan polimorf pretvara u termodinamički stabilniji polimorf) ili oboje (npr. tablete jednog polimorfa su podložnije razgradnji pri visokoj vlažnosti). Kao rezultat razlika u rastvorljivosti/rastvaranju, u ekstremnom slučaju, neki polimorfni prelazi mogu dovesti do nedostatka potentnosti ili, u drugom ekstremu, toksičnosti. Pored toga, fizička svojstva kristala mogu biti važna pri obradi (na primer, jedan polimorf bi mogao biti skloniji formiranju solvata ili bi ga bilo teško filtrirati i isprati od nečistoća, a oblik čestica i raspodela veličine čestica mogu se razlikovati među polimorfima).
[0224] [0042] Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin „amorfni“, „amorfni oblik“ i srodni termini koji se ovde koriste označavaju da predmetna supstanca, komponenta ili proizvod nisu u suštini kristalni na osnovu difrakcije rendgenskih zraka. Konkretno, termin „amorfni oblik“ opisuje neuređeni čvrsti oblik, tj. čvrsti oblik kome nedostaje kristalni poredak dugog dometa. U određenim otelotvorenjima, amorfni oblik supstance može biti u suštini bez drugih amorfnih oblika i/ili kristalnih oblika. U drugim otelotvorenjima, amorfni oblik supstance može sadržati manje od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% jednog ili više drugih amorfnih oblika i/ili kristalnih oblika u odnosu na težinu. U određenim otelotvorenjima, amorfni oblik supstance može biti fizički i/ili hemijski čist. U određenim otelotvorenjima, amorfni oblik supstance može biti oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ili 90% fizički i/ili hemijski čist. U određenim otelotvorenjima, amorfni oblik supstance može obuhvatati dodatne komponente ili sastojke (na primer, aditiv, polimer ili ekscipijens koji može služiti za dalju stabilizaciju amorfnog oblika). U određenim otelotvorenjima, amorfni oblik može biti čvrsti rastvor.
[0226] Amorfni oblici supstance mogu se dobiti brojnim metodama. Takve metode uključuju, ali nisu ograničene na, zagrevanje, hlađenje rastopa, brzo hlađenje rastopa, isparavanje rastvarača, brzo isparavanje rastvarača, desolvataciju, sublimaciju, mlevenje, mlevenje u mlinu sa kuglama, krio-mlevenje, sušenje raspršivanjem i sušenje zamrzavanjem.
[0228] Osim ako nije drugačije naznačeno, termini „solvat” i „solvatisan”, kao što se ovde koriste, odnose se na čvrsti oblik supstance koji sadrži rastvarač. Termini „hidrat“ i „hidratisano“ se odnose na solvat pri čemu rastvarač sadrži vodu. „Polimorfi solvata” odnose se na postojanje više od jednog čvrstog oblika za određenu kompoziciju solvata. Slično tome, „polimorfi hidrata” odnose se na postojanje više od jednog čvrstog oblika za određenu kompoziciju hidrata. Termin „desolvatisani solvat”, kao što se ovde koristi, odnosi se na čvrsti oblik supstance koji se može napraviti uklanjanjem rastvarača iz solvata. Termini „solvat” i „solvatisan”, kao što se ovde koriste, takođe se mogu odnositi na solvat soli, ko-kristala ili molekularnog kompleksa. Termini „hidrat” i „hidratisan”, kao što se ovde koriste, takođe se mogu odnositi na hidrat soli, ko-kristala ili molekularnog kompleksa.
[0230] [0045] Tehnike za karakterizaciju kristalnih oblika i amorfnih oblika uključuju, ali nisu ograničene na, termogravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), rendgensku difraktometriju praha (XRPD), rendgensku difraktometriju na monokristalu, vibracionu spektroskopiju, npr. infracrvenu (IR) i Raman spektroskopiju, nuklearnu magnetnu rezonantnu (NMR) spektroskopiju u čvrstom stanju i rastvoru, optičku mikroskopiju, optičku mikroskopiju sa grejnim stočićem, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativnu analizu, analizu veličine čestica (PSA), analizu površine, merenja rastvorljivosti, merenja rastvaranja, elementarnu analizu i Karl-Fišerovu analizu. Karakteristični parametri jediničnih ćelija mogu se odrediti korišćenjem jedne ili više tehnika kao što su, bez ograničenja, rendgenska difrakcija i neutronska difrakcija, uključujući monokristalnu difrakciju i difrakciju praha. Tehnike korisne za analizu podataka difrakcije praha uključuju profilno utačnjavanje, kao što je Ritveldovo utačnjavanje, koje se može koristiti, npr. za analizu difrakcionih pikova povezanih sa jednom fazom u uzorku koji obuhvata više od jedne čvrste faze. Druge metode korisne za analizu podataka o difrakciji praha uključuju indeksiranje jediničnih ćelija, što omogućava stručnjaku u oblasti da odredi parametre jediničnih ćelija iz uzorka koji se sastoji od kristalnog praha.
[0232] U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblici, npr. kristalni ili amorfni oblici, koji su ovde obezbeđeni, u suštini su čisti, tj. u suštini slobodni od drugih čvrstih oblika i/ili drugih hemijskih jedinjenja, pri čemu sadrže manje od oko 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% ili 0.1% procenata po težini jednog ili više drugih čvrstih oblika i/ili drugih hemijskih jedinjenja.
[0234] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, hemijsko jedinjenje, čvrsti oblik ili kompozicija koja je „u suštini slobodna” od drugog hemijskog jedinjenja, čvrstog oblika ili kompozicije znači da jedinjenje, čvrsti oblik ili kompozicija sadrži, u određenim otelotvorenjima, manje od oko 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05%, ili 0.01% po težini drugog jedinjenja, čvrstog oblika ili kompozicije.
[0236] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, čvrsti oblik koji je „u suštini fizički čist“ je u suštini slobodan od drugih čvrstih oblika. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik koji je u suštini fizički čist sadrži manje od oko 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, ili 0.01% jednog ili više drugih čvrstih oblika na težinskoj osnovi. Detekcija drugih čvrstih oblika može se postići bilo kojom metodom koja je očigledna stručnjaku u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, analizu difrakcije, termičku analizu, analizu sagorevanja elemenata i/ili spektroskopsku analizu.
[0238] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, čvrsti oblik koji je „u suštini hemijski čist“ je u suštini bez drugih hemijskih jedinjenja (tj. hemijskih nečistoća). U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik koji je u suštini hemijski čist sadrži manje od oko 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, ili 0.01% jednog ili više drugih hemijskih jedinjenja na težinskoj osnovi. Detekcija drugih hemijskih jedinjenja može se postići bilo kojom metodom očiglednom stručnjaku u ovoj oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, metode hemijske analize, kao što su, npr. analiza masenom spektrometrijom, spektroskopska analiza, termijska analiza, elementarna analiza sagorevanjem i/ili hromatografska analiza.
[0239] Čvrsti oblici mogu pokazivati različite podatke fizičke karakterizacije koji su jedinstveni za određeni čvrsti oblik, kao što su kristalni oblici koji su ovde obezbeđeni. Ovi podaci karakterizacije mogu se dobiti različitim tehnikama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući na primer rendgensku difrakciju praha, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju, termogravimetrijsku analizu i spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance. Podaci dobijeni ovim tehnikama mogu se koristiti za identifikaciju određenog čvrstog oblika. Stručnjak u ovoj oblasti može utvrditi da li je čvrsti oblik jedan od oblika koji su ovde obezbeđeni izvođenjem jedne od ovih tehnika karakterizacije i utvrđivanjem da li se dobijeni podaci „poklapaju” sa referentnim podacima koji su ovde obezbeđeni, a koji su identifikovani kao karakteristični za određeni čvrsti oblik. Podaci karakterizacije koji se „poklapaju” sa onima referentnog čvrstog oblika, prema razumevanju stručnjaka u ovoj oblasti, odgovaraju istom čvrstom obliku kao i referentni čvrsti oblik. Pri analizi da li se podaci „poklapaju”, stručnjak u ovoj oblasti razume da određene tačke podataka karakterizacije mogu varirati u razumnoj meri, a da i dalje opisuju dati čvrsti oblik, usled, na primer, eksperimentalne greške i rutinske varijacije u analizi od uzorka do uzorka.
[0241] [0051] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, termin „farmaceutski prihvatljive soli” odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih, relativno netoksičnih kiselina, uključujući neorganske kiseline i organske kiseline. Pogodne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, sirćetnu, adipinsku, 4-aminosalicilnu, askorbinsku, asparaginsku, benzensulfonsku, benzojevu, kamfornu, kamforsulfonsku, kaprinsku, kapronsku, kaprilnu, cimetnu, ugljenu, limunsku, ciklamsku, dihidrogenfosfornu, 2,5-dihidroksibenzojevu (gentizinsku), 1,2-etandisulfonsku, etansulfonsku, fumarnu, galakturonsku, glukonsku, glukuronsku, glutaminsku, glutarnu, glikolnu, hipurnu, hidrobromnu, hlorovodoničnu, jodovodoničnu, izobuternu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, malonsku, bademovu, metansulfonsku, monohidrogenugljenu, monohidrogenfosfornu, monohidrogensumpornu, mucinsku, 1,5-naftalendisulfonsku, nikotinsku, azotnu, oksalnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, ftalnu, propionsku, piroglutaminsku, salicilnu, suberinsku, sukcinsku, sumpornu, vinsku, toluensulfonsku kiselinu i slično (videti npr. S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); i Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Naročito pogodne kiseline su jake kiseline (npr. sa pKa manjim od oko 1), uključujući, ali ne ograničavajući se na, hlorovodoničnu, hidrobromnu, sumpornu, azotnu, metansulfonsku, benzensulfonsku, toluensulfonsku, naftalensulfonsku, naftalendisulfonsku, piridinsulfonsku ili druge supstituisane sulfonske kiseline. Takođe su uključene soli drugih relativno netoksičnih jedinjenja koja poseduju kiseli karakter, uključujući aminokiseline, kao što su asparaginska kiselina i slično, i druga jedinjenja, kao što su aspirin, ibuprofen, saharin i slično. Soli adicije kiselina mogu se dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo u čistom stanju ili u pogodnom rastvaraču. Kao čvrste materije, soli mogu postojati u kristalnim ili amorfnim oblicima, ili njihovim smešama. Soli takođe mogu postojati u polimorfnim oblicima.
[0243] Kao što se ovde koristi, „multipli mijelom” se odnosi na hematološka stanja naznačena malignim plazma ćelijama i uključuje sledeće poremećaje: monoklonsku gamapatiju neodređenog značaja (MGUS); multipli mijelom niskog rizika, srednjeg rizika i visokog rizika; novodijagnostikovani multipli mijelom (uključujući novodijagnostikovani multipli mijelom niskog rizika, srednjeg rizika i visokog rizika); multipli mijelom pogodan za transplantaciju i nepogodan za transplantaciju; tinjajući (indolentni) multipli mijelom (uključujući tinjajući multipli mijelom niskog rizika, srednjeg rizika i visokog rizika); aktivni multipli mijelom; solitarni plazmocitom; ekstramedularni plazmocitom; leukemiju plazma ćelija; multipli mijelom centralnog nervnog sistema; mijelom lakih lanaca; nesekretorni mijelom; imunoglobulin D mijelom; i imunoglobulin E mijelom; i multipli mijelom naznačen genetskim abnormalnostima, kao što su translokacije ciklina D (na primer, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); ili t(6;20);); MMSET translokacije (na primer, t(4;14)(p16;q32)); MAF translokacije (na primer, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); ili t(14;20)(q32;q11)); ili drugi faktori hromozoma (na primer, delecija 17p13, ili hromozoma 13; del(17/17p), nehiperdiploidija i dobitak (1q)).
[0245] Kao što se ovde koriste i ako nije drugačije naznačeno, termini „lečenje“, „lečiti“, „tretman“ i „tretirati“ odnose se na ublažavanje ili redukciju težine simptoma povezanog sa bolešću ili stanjem koje se leči, na primer, sa multiplim mijelomom.
[0247] Termin „prevencija“ uključuje inhibiciju simptoma određene bolesti ili poremećaja, na primer multiplog mijeloma. Pacijenti sa porodičnom istorijom multiplog mijeloma su kandidati za preventivne režime. Generalno, termin „prevencija“ se odnosi na primenu leka pre pojave simptoma, posebno kod pacijenata pod rizikom od multiplog mijeloma.
[0248] Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin „upravljanje“ obuhvata prevenciju ponavljanja određene bolesti ili poremećaja, kao što je multipli mijelom, kod pacijenta koji je patio od njega, produžavajući vreme tokom kog pacijent koji je patio od bolesti ili poremećaja ostaje u remisiji, redukujući stope smrtnosti pacijenata i/ili održavajući redukciju težine ili izbegavanje simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem kojim se upravlja.
[0250] Kao što se ovde koristi, „subjekt“ ili „pacijent“ je životinja, obično sisar, uključujući i čoveka, kao što je ljudski pacijent.
[0252] Termin „relaps“ se odnosi na situaciju u kojoj pacijenti, koji su imali remisiju multiplog mijeloma nakon terapije, ponovo imaju prisustvo ćelija mijeloma i/ili redukovan broj normalnih ćelija u koštanoj srži.
[0254] Termin „refraktorni ili rezistentni“ odnosi se na okolnosti u kojima pacijenti, čak i nakon intenzivnog tretmana, imaju rezidualne ćelije mijeloma i/ili redukovan broj normalnih ćelija u koštanoj srži.
[0256] Kao što se ovde koristi, „indukciona terapija“ odnosi se na prvi tretman koji se primenjuje za lečenje bolesti, ili prvi tretman koji se daje sa namerom da izazove potpunu remisiju bolesti, kao što je karcinom. Kada se koristi samostalno, indukciona terapija je ona koja je prihvaćena kao najbolji dostupni tretman. Ukoliko se detektuje rezidualni karcinom, pacijenti se leče drugom terapijom, koja se naziva reindukcijom. Ako je pacijent u potpunoj remisiji nakon indukcione terapije, daje se dodatna konsolidacija i/ili terapija održavanja kako bi se produžila remisija ili potencijalno izlečio pacijent.
[0258] Kao što se ovde koristi, „konsolidaciona terapija“ se odnosi na tretman koji se daje za bolest nakon što se pre toga postigne remisija. Na primer, konsolidaciona terapija za karcinom je tretman koji se daje nakon što je karcinom nestao nakon početne terapije. Konsolidaciona terapija može uključivati terapiju zračenjem, transplantaciju matičnih ćelija ili lečenje medikamentima protiv karcinoma. Konsolidaciona terapija se takođe naziva intenzifikaciona terapija i post-remisiona terapija.
[0259] Na način na koji se koristi „terapija održavanja“ se odnosi na tretman koji se primenjuje za bolest nakon remisije ili postizanja najboljeg odgovora, kako bi se sprečio ili odložio recidiv. Terapija održavanja može uključivati hemoterapiju, hormonsku terapiju ili ciljanu terapiju.
[0261] Kao što se ovde koristi, termin „remisija“ je smanjenje ili nestanak znakova i simptoma karcinoma, na primer, multiplog mijeloma. U delimičnoj remisiji neki, ali ne svi, znaci i simptomi karcinoma su nestali. U potpunoj remisiji, svi znaci i simptomi karcinoma su nestali, iako karcinom još uvek može biti u telu.
[0263] Kao što se ovde koristi, termin „transplantacija“ se odnosi na terapiju visokim dozama sa spašavanjem matičnih ćelija. Hematopoetske (krvne) ili matične ćelije koštane srži se ne koriste kao tretman, već za spašavanje pacijenta nakon terapije visokim dozama, na primer hemoterapija visokim dozama i/ili zračenje. Transplantacija uključuje „autolognu“ transplantaciju matičnih ćelija (ASCT), koja se odnosi na upotrebu sopstvenih matičnih ćelija pacijenata koje se sakupljaju i koriste kao zamenske ćelije. U nekim primerima, transplantacija takođe uključuje tandem transplantaciju ili višestruke transplantacije.
[0265] Kao što se ovde koriste i ako nije drugačije naznačeno, termini „terapijski efikasna količina“ i „efikasna količina“ jedinjenja odnose se na količinu dovoljnu da pruži terapijsku korist u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolešću, na primer multiplim mijelomom, ili da odloži ili minimizira jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem koji se leči. Termini „terapijski efikasna količina“ i „efikasna količina“ mogu obuhvatiti količinu koja poboljšava dejstvo ukupne terapije, redukuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja, ili povećava terapijsku efikasnost drugog terapijskog agensa.
[0267] Termini „istovremena primena“ i „u kombinaciji sa“ uključuju primenu jednog ili više terapijskih agenasa (na primer, jedinjenje koje je ovde predviđeno i drugi agens protiv multiplog mijeloma, agens protiv karcinoma ili agens za potpornu terapiju) ili istovremeno, zajedno ili sekvencijalno bez određenih vremenskih ograničenja. U jednom primeru, agensi su istovremeno prisutni u ćeliji ili u telu pacijenta ili istovremeno vrše svoj biološki ili terapijski efekat. Terapijski agensi mogu biti u istoj kompoziciji ili jediničnom doziranom obliku. U drugom primeru, terapijski agensi su u odvojenim kompozicijama ili jediničnim doznim oblicima.
[0268] Termin „agens za suportivnu negu“ odnosi se na bilo koju supstancu koja tretira, prevenira ili upravlja neželjenim dejstvom lečenja jedinjenjem 1, ili enantiomerom, ili smešom enantiomera, tautomerom, izotopologom ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0270] Termin „biološka terapija“ odnosi se na primenu bioloških terapija kao što su krv iz pupčane vrpce, matične ćelije, faktori rasta i slično.
[0272] [0068] U kontekstu karcinoma, kao što je multipli mijelom, inhibicija se može proceniti inhibicijom progresije bolesti, inhibicijom rasta tumora, redukovanjem primarnog tumora, olakšanjem simptoma povezanih sa tumorom, inhibicijom faktora izlučenih iz tumora, odloženim pojavljivanjem primarnih ili sekundarnih tumora, usporenim razvojem primarnih ili sekundarnih tumora, smanjenom pojavom primarnih ili sekundarnih tumora, usporenim sekundarnim efektima bolesti ili njihovom smanjenom ozbiljnošću, zaustavljenim rastom tumora i regresijom tumora, povećanim vremenom do progresije (TTP), povećanim preživljavanjem bez progresije (PFS), povećanim ukupnim preživljavanjem (OS), između ostalog. Skraćenica OS na način na koji se koristi ovde označava vreme od početka lečenja do smrti iz bilo kog uzroka. Skraćenica TTP na način na koji se koristi ovde označava vreme od početka lečenja do progresije tumora; TTP ne uključuje smrtne slučajeve. U jednom primeru, skraćenica PFS označava vreme od početka lečenja do progresije tumora ili smrti. U jednom primeru, skraćenica PFS označava vreme od prve doze jedinjenja do prve pojave progresije bolesti ili smrti iz bilo kog uzroka. U jednom primeru, stope PFS će biti izračunate korišćenjem Kaplan-Majerovih procena. Preživljavanje bez događaja (EFS) označava vreme od početka lečenja do bilo kakvog neuspeha lečenja, uključujući progresiju bolesti, prekid lečenja iz bilo kog razloga ili smrt. U jednom primeru, ukupna stopa odgovora (ORR) označava procenat pacijenata koji postignu odgovor. U jednom primeru, skraćenica ORR označava zbir procenata pacijenata koji postižu potpune i delimične odgovore. U jednom primeru, skraćenica ORR označava procenat pacijenata čiji je najbolji odgovor ≥ delimični odgovor (PR), prema Jedinstvenim kriterijuma odgovora IMWG. U jednom primeru, trajanje odgovora (DoR) označava vreme od postizanja odgovora do recidiva ili progresije bolesti. U jednom primeru, skraćenica DoR označava vreme od postizanja odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR) do recidiva ili progresije bolesti. U jednom primeru, skraćenica DoR označava vreme od prve dokumentacije odgovora do prve dokumentacije progresivne bolesti ili smrti. U jednom primeru, skraćenica DoR označava vreme od prve dokumentacije odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR) do prve dokumentacije progresivne bolesti ili smrti. U jednom primeru, vreme do odgovora (TTR) označava vreme od prve doze jedinjenja do prve dokumentacije odgovora. U jednom primeru, skraćenica TTR označava vreme od prve doze jedinjenja do prve dokumentacije odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR). U krajnosti, potpuna inhibicija se ovde naziva prevencijom ili hemoprevencijom. U ovom kontekstu, termin „prevencija“ uključuje ili prevenciju pojave klinički očiglednog karcinoma u potpunosti ili prevenciju pojave pretklinički očigledne faze karcinoma. Takođe, ova definicija obuhvata i prevenciju transformacije u maligne ćelije ili zaustavljanje ili preokretanje progresije premalignih ćelija u maligne ćelije. To uključuje profilaktičko lečenje osoba koje su izložene riziku od razvoja karcinoma.
[0274] U određenim otelotvorenjima, lečenje multiplog mijeloma može se proceniti prema Međunarodnim jedinstvenim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (IURC) (videti Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), koristeći definicije odgovora i parametre praćenja prikazane u nastavku:
[0276]
[0277]
[0279] Pored navedenih kriterijuma, ako je prisutno na početku, takođe je potrebna redukcija veličine plazmacitoma mekog tkiva za ≥50%.
[0281] SD (ne preporučuje se za upotrebu Neispunjavanje kriterijuma za CR, VGPR, PR ili kao pokazatelj odgovora; progresivnu bolest
[0282] stabilnost bolesti se najbolje
[0283] opisuje davanjem procena
[0284] vremena do progresije)
[0286] Skraćenice: CR, kompletna remisija; FLC, slobodni laki lanac; PR, parcijalna remisija; SD, stabilna bolest; sCR, čvrsta kompletna remisija; VGPR, vrlo dobra parcijalna remisija.
[0288] <a>Sve kategorije odgovora zahtevaju dve uzastopne procene obavljene u bilo kom trenutku pre uvođenja bilo kakve nove terapije; sve kategorije takođe ne zahtevaju poznate dokaze o progresivnim ili novim lezijama kostiju ako su urađene radiografske studije. Radiografske studije nisu potrebne da bi se zadovoljili ovi zahtevi za odgovorom.
[0290] <b>Potvrda ponovljenom biopsijom koštane srži nije potrebna.
[0292] <c>Prisustvo/odsustvo klonalnih ćelija zasniva se na odnosu κ/λ. Abnormalni κ/λ odnos imunohistohemije i/ili imunofluorescencije zahteva najmanje 100 plazma ćelija za analizu. Abnormalan odnos koji odražava prisustvo abnormalnog klona je κ/λ >4: 1 ili <1:2.
[0293] Potkategorija remisije Kriterijumi remisije<a>
[0295] <d>Merljiva bolest definisana najmanje jednim od sledećih merenja: plazmatske ćelije koštane srži ≥30%; serumski M-protein ≥1 g/dl (≥10 gm/l)[10 g/l]; urinski M-protein ≥200 mg/24 sata; serumski FLC test: Nivo uključenih FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l); pod uslovom da je odnos FLC u serumu abnormalan.
[0297] Kao što se ovde koristi, ECOG status se odnosi na status učinka Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) (Oken M, et al Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655), kao što je prikazano u nastavku:
[0298] Skor Opis
[0300] 0 Potpuno aktivan, sposoban da nastavi sve aktivnosti koje je obavljao pre bolesti bez ograničenja
[0302]
[0305] Osim ako nije drugačije naznačeno, u meri u kojoj postoji neslaganje između prikazane hemijske strukture jedinjenja navedenog u ovom dokumentu i hemijskog naziva jedinjenja navedenog u ovom dokumentu, hemijska struktura će prevladati.
[0307] 5.2 Soli i čvrsti oblici koji obuhvataju jedinjenje 1
[0309] Prema pronalasku, ovde su obezbeđeni čvrsti oblici i soli kao što je definisano u patentnim zahtevima koji obuhvataju jedinjenje 1:
[0310]
[0313] Jedinjenje 1 ima hemijski naziv (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril. Metode pripreme jedinjenja 1 opisane su u američkoj prijavi br.16/030,695.
[0315] Prema pronalasku, čvrsti oblik obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1 naznačenu obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ ± 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik obuhvata so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik obuhvata besilatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1.
[0317] U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je kristalan. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je hidrat. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je anhidrat. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je solvat. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je nesolvatisan.
[0319] Obezbeđeni čvrsti oblici mogu se okarakterisati korišćenjem brojnih metoda poznatih stručnjaku u ovoj oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rendgensku difrakciju na monokristalu, rendgensku difrakciju praha (PXRD), mikroskopiju (npr. optičku mikroskopiju, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM)), termijsku analizu (npr. diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), termogravimetrijsku analizu (TGA) i mikroskopiju sa grejnim stočićem), dinamičku sorpciju pare (DVS), spektroskopiju (npr. infracrvenu, Raman i nuklearnu magnetnu rezonancu), tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC). Veličina čestica i distribucija veličine čvrstog oblika koji su ovde navedeni mogu se odrediti konvencionalnim metodama, kao što je tehnika laserskog rasipanja svetlosti.
[0320] Takođe su ovde obezbeđene soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, so je hidrohloridna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, so je mesilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, so je hidrobromidna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, so je besilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, so je glikolatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, so je L-malatna so jedinjenja 1.
[0322] Ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, kiseline su povezane sa jednim ili više baznih azota jedinjenja 1. Ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, kiseline su povezane sa azotom na piperazinskom prstenu jedinjenja 1.
[0324] Čistoća čvrstih oblika i soli koje su ovde obezbeđene može se odrediti standardnim analitičkim metodama, kao što su tankoslojna hromatografija (TLC), gel elektroforeza, gasna hromatografija, tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) i masena spektrometrija.
[0326] Iako ne postoji namera vezivanja za bilo koju posebnu teoriju, određeni čvrsti oblici i soli naznačeni su fizičkim svojstvima, npr. stabilnošću, rastvorljivošću i brzinom rastvaranja, pogodnim za farmaceutske i terapijske dozirane oblike. Štaviše, iako se ne želi vezivanje za bilo koju posebnu teoriju, određeni čvrsti oblici i soli naznačeni su fizičkim svojstvima (npr. gustina, stišljivost, tvrdoća, morfologija, cepljivost, lepljivost, rastvorljivost, unos vode, električna svojstva, termičko ponašanje, reaktivnost u čvrstom stanju, fizička stabilnost i hemijska stabilnost) koja utiču na određene procese (npr. prinos, filtracija, pranje, sušenje, mlevenje, mešanje, tabletiranje, tečljivost, rastvaranje, formulisanje i liofilizacija) koja čine određene čvrste oblike i soli pogodnim za proizvodnju čvrstog doziranog oblika. Takva svojstva mogu se odrediti korišćenjem posebnih analitičkih hemijskih tehnika, uključujući analitičke tehnike čvrstog stanja (npr. rendgenska difrakcija, mikroskopija, spektroskopija i termijska analiza), kao što je opisano ovde i poznato u ovoj oblasti. Iako ne postoji namera vezivanja za bilo koju posebnu teoriju, određeni čvrsti oblici i soli koji su ovde obezbeđeni pokazuju pogodna farmaceutska svojstva, npr. farmakokinetiku, farmakodinamiku, poluvreme eliminacije, C<max>, i bioraspoloživost. Takva svojstva mogu se odrediti korišćenjem testova poznatih stručnjaku.
[0328] (a) Slobodna baza jedinjenja 1
[0329] U jednom aspektu pronalaska, ovde je obezbeđena slobodna baza jedinjenja 1. Predviđeno je da slobodna baza jedinjenja 1 može postojati u različitim čvrstim oblicima. Takvi čvrsti oblici uključuju kristalne čvrste materije, kao što su polimorfi, solvati i hidrati kristalne slobodne baze jedinjenja 1, kao i amorfne čvrste materije, ili njihove smeše.
[0331] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je hidrat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je nesolvatisani oblik slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je desolvatisani oblik slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je bezvodni oblik (anhidrat) slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je dehidratisani oblik slobodne baze jedinjenja 1.
[0333] (i) Oblik A slobodne baze jedinjenja 1
[0335] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik A slobodne baze jedinjenja 1.
[0337] Prema pronalasku, oblik A je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je delimično kristalan.
[0339] U jednom otelotvorenju, oblik A je bezvodni oblik slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je desolvatisani oblik slobodne baze jedinjenja 1.
[0341] Reprezentativni XRPD obrazac oblika A obezbeđen je na SL.1.
[0343] [0087] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.5, 7.0, 11.3, 13.1, 14.1, 16.8, 17.2, 17.4, 17.7, 18.0, 18.8, 19.7, 21.2, 21.4, 21.7, 22.2, 23.5, 23.9, 24.9, 25.8, 26.3, 27.2, i 27.5° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 11,3, 14,1 i 17,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 11,3, 14,1 i 17,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 11,3, 14,1 i 17,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 11,3, 14,1 i 17,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 11,3, 14,1 i 17,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0345] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 6,5, 19,7 i 25,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 13,1 i 17,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6,5, 11,3, 13,1, 14,1, 17,2, 17,4, 17,7, 18,8, 19,7, 22,2 i 25,8° 2θ.
[0347] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0348] 1.
[0350] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0352] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika A obezbeđen je na SL.2. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 0,3% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 160 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku tragova rezidualnog rastvarača ili vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 2.
[0354] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika A predstavljen je na SL.3. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 138 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 183 °C i treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 217 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 146 °C, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 195 °C, a treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 225 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara topljenju oblika A. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.3.
[0355] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika A obezbeđen je na SL.4. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 2,4% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL. 4. U jednom otelotvorenju, oblik A je blago higroskopan.
[0357] U jednom otelotvorenju, oblik A ostaje kao oblik A nakon što se melje (npr. avanom i tučkom) oko dva minuta.
[0359] U jednom otelotvorenju, oblik A slobodne baze jedinjenja 1 priprema se sušenjem oblika E slobodne baze jedinjenja 1 (npr. oko 40 °C, vakuum, oko 18 sati).
[0361] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0363] (ii) Oblik B slobodne baze jedinjenja 1
[0365] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik B slobodne baze jedinjenja 1.
[0367] U jednom otelotvorenju, oblik B je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je delimično kristalan.
[0369] U jednom otelotvorenju, oblik B je kanalni solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B je kanalni hidrat slobodne baze jedinjenja 1.
[0371] Reprezentativni XRPD obrazac oblika B obezbeđen je na SL.5.
[0372] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.5, 6.6, 9.8, 11.0, 12.8, 13.3, 14.2, 14.6, 15.9, 16.3, 17.1, 18.3, 18.6, 19.1, 19.5, 19.9, 20.6, 22.2, 23.6, 26.3, 26.9, 27.1, 28.1, i 28.6° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 6,6, 16,3 i 17,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,6, 16,3 i 17,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,6, 16,3 i 17,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,6, 16,3 i 17,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,6, 16,3 i 17,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0374] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 11,0 i 19,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 9,8 i 12,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6,6, 9,8, 11,0, 12,8, 16,3, 17,1, 19,1, 19,9 i 26,9° 2θ.
[0376] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0377] 5.
[0379] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0381] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika B obezbeđen je na SL.6. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 1,7% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 175 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 6.
[0383] [0106] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika B predstavljen je na SL.7. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi (široki) termički događaj od oko 20 °C do oko 100 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 127 °C, treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 180 °C i četvrti termički događaj sa početnom temperaturom od oko 224 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 138 °C, treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 189 °C, a četvrti termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 227 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi (široki) termički događaj odgovara dehidrataciji, a drugi termički događaj odgovara topljenju dehidratisanog oblika B. U alternativnim otelotvorenjima, oblik B ima tačku topljenja u opsegu od oko 122-129 °C (temperatura pika), kao što je naznačeno pomoću DSC. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.7.
[0385] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika B obezbeđen je na SL.8. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 3,1% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL. 8. U jednom otelotvorenju, oblik B je blago higroskopan.
[0387] U jednom otelotvorenju, oblik B ostaje kao oblik B nakon što se melje (npr. avanom i tučkom) oko dva minuta.
[0389] [0109] U jednom otelotvorenju, oblik B slobodne baze jedinjenja 1 priprema se desolvatacijom solvatnog oblika slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B slobodne baze jedinjenja 1 priprema se desolvatacijom oblika E slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, desolvatacija oblika E odvija se spontano pod ambijentalnim uslovima. U jednom otelotvorenju, oblik B slobodne baze jedinjenja 1 priprema se sušenjem oblika E slobodne baze jedinjenja 1 (npr. oko 40 °C, vakuum, oko 19 do oko 24 sata). U jednom otelotvorenju, oblik B slobodne baze jedinjenja 1 priprema se sušenjem oblika F slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B slobodne baze jedinjenja 1 priprema se sušenjem oblika G slobodne baze jedinjenja 1 (npr. oko 40 °C, vakuum, oko 31 sat). U jednom otelotvorenju, oblik B slobodne baze jedinjenja 1 priprema se sušenjem smeše oblika E i oblika C slobodne baze jedinjenja 1 (npr. oko 40 °C, vakuum, oko 25 sati).
[0391] U jednom otelotvorenju, oblik B slobodne baze jedinjenja 1 priprema se kristalizacijom slobodne baze jedinjenja 1 iz MeOAc, praćeno sušenjem (npr. oko 80 °C).
[0393] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0395] (iii) Oblik C slobodne baze jedinjenja 1
[0397] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik C slobodne baze jedinjenja 1.
[0399] U jednom otelotvorenju, oblik C je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je delimično kristalan.
[0401] U jednom otelotvorenju, oblik C je desolvatisani oblik slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik C je bezvodni oblik slobodne baze jedinjenja 1.
[0403] Reprezentativni XRPD obrazac oblika C obezbeđen je na SL.9.
[0405] [0116] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 2.5, 9.9, 14.2, 14.6, 15.7, 15.9, 16.5, 17.2, 18.8, 19.7, 20.6, 21.5, 21.8, 22.4, 23.5, 24.5, 25.7, i 26.9° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 14,2, 15,9 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,2, 15,9 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,2, 15,9 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,2, 15,9 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,2, 15,9 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0407] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 2,5, 20,6 i 23,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 15,7 i 21,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 2,5, 14,2, 15,7, 15,9, 16,5, 17,2, 20,6, 21,5, 21,8 i 23,5° 2θ.
[0409] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0410] 9.
[0412] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0414] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika C obezbeđen je na SL. 10. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 0,6% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 210 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku tragova rezidualnog rastvarača ili vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.10.
[0416] [0121] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika C predstavljen je na SL.11. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 160 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 224 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 172 °C, a drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 226 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara topljenju oblika C. U alternativnim otelotvorenjima, pik topljenja oblika C pomera se na nižu temperaturu (npr. sa početnom temperaturom od oko 113 °C i temperaturom pika od oko 125 °C). Ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, pomeranje pika topljenja uzrokovano je efektom plastifikacije rezidualnog rastvarača, a proces potpune desolvatacije u uzorku oblika C mogao bi da traje do oko dva meseca. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.11.
[0418] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika C obezbeđen je na SL. 12. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 8,3% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL. 12. U jednom otelotvorenju, oblik C je higroskopan pri visokoj relativnoj vlažnosti.
[0420] U jednom otelotvorenju, oblik C slobodne baze jedinjenja 1 priprema se kristalizacijom slobodne baze jedinjenja 1 iz smeše rastvarača koja obuhvata vodu. U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša 2-PrOH i vode (npr. 95:5 v/v, ili 90:10 v/v). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša DMSO i vode (npr. 1:3 v/v). U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u rastvaraču na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata hlađenje rastvarača koji sadrži jedinjenje 1 sa oko 60 °C.
[0422] U jednom otelotvorenju, oblik C slobodne baze jedinjenja 1 priprema se isparavanjem rastvora slobodne baze jedinjenja 1 u smeši rastvarača acetona i 2-PrOH pod ambijentalnim uslovima.
[0424] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0426] (iv) Oblik D slobodne baze jedinjenja 1
[0428] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik D slobodne baze jedinjenja 1.
[0429] U jednom otelotvorenju, oblik D je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je delimično kristalan.
[0431] U jednom otelotvorenju, oblik D je kanalni hidrat slobodne baze jedinjenja 1.
[0433] Reprezentativni XRPD obrazac oblika D obezbeđen je na SL.13.
[0435] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.1, 9.6, 11.1, 11.6, 14.2, 14.4, 15.9, 16.4, 16.9, 17.5, 17.7, 17.9, 18.5, 19.4, 20.4, 23.3, 24.7, 24.8, 26.0, 27.2, 27.4, i 29.1° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 6,1, 11,1 i 18,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,1, 11,1 i 18,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,1, 11,1 i 18,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,1, 11,1 i 18,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0437] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 11,6 i 17,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 15,9 i 23,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6.1, 11.1, 11.6, 14.2, 14.4, 15.9, 17.7, 17.9, 18.5, 19.4, 23.3, i 26.0° 2θ.
[0439] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0440] 13.
[0442] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0444] [0134] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika D obezbeđen je na SL. 14. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 2,0% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 150 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku vode. Ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, molekuli vode su slabo vezani (ili rezidualni), s obzirom na to da se masa oslobađa ispod tačke ključanja vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.14.
[0446] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika D predstavljen je na SL. 15. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi (široki) termički događaj od oko 30 °C do oko 120 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 129 °C, treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 171 °C i četvrti termički događaj sa početnom temperaturom od oko 222 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 136 °C, treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 184 °C, a četvrti termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 226 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi (široki) termički događaj odgovara dehidrataciji, a drugi termički događaj odgovara topljenju dehidratisanog oblika D. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.15.
[0448] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika D obezbeđen je na SL. 16. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 3,0% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL. 16. U jednom otelotvorenju, oblik D je blago higroskopan. U jednom otelotvorenju, oblik D prelazi u smešu oblika B i oblika E nakon DVS ciklusa vlažnosti.
[0450] [0137] U jednom otelotvorenju, oblik D slobodne baze jedinjenja 1 priprema se kristalizacijom slobodne baze jedinjenja 1 iz etanola. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u etanolu na oko 25 °C do oko 35 °C tokom određenog vremenskog perioda. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u etanolu na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda.
[0452] U jednom otelotvorenju, oblik D slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u diglimu na oko 40 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 14 dana). U jednom otelotvorenju, oblik D slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u karbitolu na oko 40 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 14 dana).
[0454] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0456] (v) Oblik E slobodne baze jedinjenja 1
[0458] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik E slobodne baze jedinjenja 1.
[0460] U jednom otelotvorenju, oblik E je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik E je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik E je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik E je delimično kristalan.
[0462] U jednom otelotvorenju, oblik E je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik E je izomorfni solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik E je hidrat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik E je MEK solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik E je solvat etil-formata slobodne baze jedinjenja 1.
[0464] Reprezentativni XRPD obrazac oblika E obezbeđen je na SL.17.
[0466] [0144] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.2, 9.8, 11.3, 11.7, 12.5, 13.6, 14.2, 14.3, 16.5, 16.9, 17.2, 17.7, 17.8, 18.0, 18.8, 19.6, 20.5, 21.4, 23.6, 24.0, 25.7, 26.4, i 26.9° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 6,2, 14,3 i 18,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,2, 14,3 i 18,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,2, 14,3 i 18,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,2, 14,3 i 18,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,2, 14,3 i 18,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0468] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 11,3 i 11,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,5, 17,2 i 26,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6.2, 11.3, 11.7, 14.3, 16.5, 17.2, 17.8, 18.0, 18.8, 20.5, i 26.4° 2θ.
[0470] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0471] 17.
[0473] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0475] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika E obezbeđen je na SL. 18. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 9,7% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 180 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku MEK. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 18.
[0477] [0149] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika E predstavljen je na SL. 19. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 118 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 147 °C i treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 224 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 132 °C, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 170 °C, a treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 226 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara topljenju (nakon delimične dehidratacije/desolvatacije). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.19.
[0479] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika E obezbeđen je na SL. 20. U jednom otelotvorenju, oblik E gubi masu tokom kako početnog perioda uravnoteženja na 50% relativne vlažnosti (RV), tako i naknadnog ciklusa vlažnosti, čak i kada se vlažnost poveća. Ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, ovo odgovara zameni mnogih težih molekula MEK lakšim molekulima H2O. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL. 20. U jednom otelotvorenju, oblik E prelazi u primarno amorfni materijal nakon DVS ciklusa vlažnosti.
[0481] U jednom otelotvorenju, oblik E slobodne baze jedinjenja 1 priprema se kristalizacijom slobodne baze jedinjenja 1 iz rastvarača. U jednom otelotvorenju, rastvarač je etil-format, toluen, MEK, smeša iPrOAc i DMA, smeša IPE i DMF i smeša IPE i NMP. U jednom otelotvorenju, rastvarač je MEK. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata hlađenje rastvora jedinjenja 1 u MEK. U jednom otelotvorenju, rastvarač je etil-format. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u etil-formatu na oko 25 °C do oko 35 °C tokom određenog vremenskog perioda.
[0483] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik E slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik E slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik E slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0485] (vi) Oblik F slobodne baze jedinjenja 1
[0486] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik F slobodne baze jedinjenja 1.
[0488] U jednom otelotvorenju, oblik F je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik F je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik F je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik F je delimično kristalan.
[0490] U jednom otelotvorenju, oblik F je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je izomorfni solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je anisol solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je toluen solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je solvat etil-formata slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je solvat metil-acetata slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je solvat etil-acetata slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je solvat izopropil-acetata slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je aceton solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je dioksan solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je kumen solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je trifluorotoluen solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je p-ksilen solvat slobodne baze jedinjenja 1.
[0492] Reprezentativni XRPD obrazac oblika F obezbeđen je na SL.21.
[0494] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.0, 5.5, 7.8, 10.1, 13.1, 14.1, 14.3, 15.6, 16.5, 16.9, 17.3, 18.0, 18.6, 21.3, 21.7, 21.8, 22.2, 23.9, 25.8, 26.3, 26.4, 27.0, i 28.8° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 5,0, 14,3 i 26,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,0, 14,3 i 26,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,0, 14,3 i 26,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,0, 14,3 i 26,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,0, 14,3 i 26,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0495] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 18,0 i 26,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,8 i 18,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,0, 7,8, 14,1, 14,3, 18,0, 18,6, 21,7, 21,8, 26,3 i 26,4° 2θ.
[0497] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0498] 21.
[0500] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0502] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika F obezbeđen je na SL. 22. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 21,5% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 200 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku anisola i nešto vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.22.
[0504] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika F predstavljen je na SL. 23. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 113 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 223 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 121 °C, a drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 225 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, nepravilna osnovna linija u DSC termogramu verovatno je posledica određenog oslobađanja rastvarača ispod 100 °C, a prvi termički događaj odgovara topljenju samog solvata, uz istovremeno oslobađanje rastvarača. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL. 23.
[0506] [0163] U jednom otelotvorenju, oblik F slobodne baze jedinjenja 1 priprema se kristalizacijom slobodne baze jedinjenja 1 iz rastvarača. U jednom otelotvorenju, rastvarač je anisol, toluen, smeša acetona i vode, etil-format, EtOAc, smeša iPrOAc i THF, MeOAc, smeša 2-propanola i vode i smeša dioksana i toluena. U jednom otelotvorenju, rastvarač je anisol. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata hlađenje rastvora jedinjenja 1 u anisolu. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u anisolu na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u anisolu na oko 25 °C do oko 35 °C tokom određenog vremenskog perioda. U jednom otelotvorenju, rastvarač je toluen. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u toluenu na oko 25 °C do oko 35 °C tokom određenog vremenskog perioda.
[0508] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik F slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik F slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik F slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0510] (vii) Oblik G slobodne baze jedinjenja 1
[0512] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik G slobodne baze jedinjenja 1.
[0514] U jednom otelotvorenju, oblik G je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik G je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik G je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik G je delimično kristalan.
[0516] U jednom otelotvorenju, oblik G je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik G je acetonitril solvat slobodne baze jedinjenja 1.
[0518] Reprezentativni XRPD obrazac oblika G obezbeđen je na SL.24.
[0520] [0169] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.6, 6.4, 6.9, 9.8, 10.9, 11.2, 12.1, 13.9, 14.4, 16.0, 16.4, 16.7, 18.0, 18.7, 19.1, 19.6, 23.6, 24.3, 26.0, 26.3, 26.9, i 28.9° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 6,4, 19,1 i 19,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,4, 19,1 i 19,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,4, 19,1 i 19,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,4, 19,1 i 19,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,4, 19,1 i 19,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0522] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 12,1 i 13,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,4, 16,7 i 26,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,6, 6,4, 11,2, 12,1, 13,9, 14,4, 16,7, 19,1, 19,6 i 26,0° 2θ.
[0524] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0525] 24.
[0527] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0529] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika G obezbeđen je na SL. 25. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 6,1% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 170 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku acetonitrila. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 25.
[0531] [0174] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika G predstavljen je na SL. 26. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 132 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 225 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 140 °C, a drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 226 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara topljenju (nakon desolvatacije). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.26.
[0533] U jednom otelotvorenju, oblik G slobodne baze jedinjenja 1 priprema se kristalizacijom slobodne baze jedinjenja 1 iz rastvarača koji obuhvata acetonitril. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril. U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetonitrila i vode (npr.95:5 v/v). U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u acetonitrilu na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda. U jednom otelotvorenju, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u acetonitrilu na oko 25 °C do oko 35 °C tokom određenog vremenskog perioda.
[0535] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik G slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik G slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik G slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0537] (viii) Oblik H slobodne baze jedinjenja 1
[0539] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik H slobodne baze jedinjenja 1.
[0541] U jednom otelotvorenju, oblik H je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik H je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik H je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik H je delimično kristalan.
[0543] U jednom otelotvorenju, oblik H je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik H je izomorfni solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik H je THF solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik H je TBME solvat slobodne baze jedinjenja 1.
[0545] Reprezentativni XRPD obrazac oblika H obezbeđen je na SL.27.
[0546] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.4, 5.7, 7.5, 10.7, 13.3, 14.2, 14.5, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 17.6, 18.4, 19.2, 19.6, 20.6, 26.1, 26.6, 26.8, i 27.4° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 5,4, 7,5 i 10,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,4, 7,5 i 10,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,4, 7,5 i 10,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,4, 7,5 i 10,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,4, 7,5 i 10,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0548] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,2 i 14,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 17,2, 17,6 i 26,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,4, 7,5, 10,7, 14,2, 14,5, 17,2, 17,6, 26,1, 26,6 i 26,8° 2θ.
[0550] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0551] 27.
[0553] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0555] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika H obezbeđen je na SL. 28. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 11,8% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 220 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku TBME. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 28.
[0557] [0186] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika H predstavljen je na SL. 29. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi (široki) termički događaj sa temperaturom pika od oko 140 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 177 °C i treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 221 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 193 °C, a treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 224 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi (široki) termički događaj odgovara istovremenoj desolvataciji i topljenju. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.29.
[0559] U jednom otelotvorenju, oblik H slobodne baze jedinjenja 1 priprema se isparavanjem rastvora jedinjenja 1 u THF na sobnoj temperaturi. U jednom otelotvorenju, oblik H slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u TBME na oko 25 °C do oko 35 °C tokom određenog vremenskog perioda. U jednom otelotvorenju, oblik H slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u TBME na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda.
[0561] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik H slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik H slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik H slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0563] (ix) Oblik I slobodne baze jedinjenja 1
[0565] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik I slobodne baze jedinjenja 1.
[0567] U jednom otelotvorenju, oblik I je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik I je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik I je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik I je delimično kristalan.
[0569] U jednom otelotvorenju, oblik I je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik I je DMSO solvat slobodne baze jedinjenja 1.
[0570] Reprezentativni XRPD obrazac oblika I obezbeđen je na SL.30.
[0572] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.7, 6.2, 9.9, 11.3, 11.5, 14.9, 15.1, 15.6, 16.3, 16.6, 16.7, 17.0, 18.0, 18.4, 19.6, 21.1, 21.3, 21.6, 23.2, 26.1, 26.4, i 26.6° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 14,9, 15,6 i 21,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,9, 15,6 i 21,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,9, 15,6 i 21,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,9, 15,6 i 21,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,9, 15,6 i 21,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0574] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 6,2, 16,7 i 18,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 9,9 i 16,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6.2, 9.9, 14.9, 15.6, 16.3, 16.7, 17.0, 18.0, 19.6, 21.1, 21.3, i 26.1° 2θ.
[0576] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0577] 30.
[0579] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0581] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika I obezbeđen je na SL. 31. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 42,2% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 300 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku DMSO (i nešto vode). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.31.
[0582] U jednom otelotvorenju, oblik I slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u smeši DMSO i 2-PrOH (npr.1:3 v/v) na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda. U jednom otelotvorenju, oblik I slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u smeši DMSO i vode (npr. 95:5 v/v) na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda.
[0584] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik I slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik I slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik I slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0586] (x) Oblik J slobodne baze jedinjenja 1
[0588] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik J slobodne baze jedinjenja 1.
[0590] U jednom otelotvorenju, oblik J je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik J je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik J je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik J je delimično kristalan.
[0592] U jednom otelotvorenju, oblik J je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik J je solvat sirćetne kiseline slobodne baze jedinjenja 1.
[0594] Reprezentativni XRPD obrazac oblika J obezbeđen je na SL.32.
[0596] [0204] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, pika ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.9, 11.1, 11.8, 12.3, 13.5, 13.8, 14.1, 15.2, 17.0, 17.9, 20.3, 20.5, 22.0, 22.3, 23.3, 23.7, 24.3, 24.7, 25.7, 26.2, 26.4, 26.7, i 28.6° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 13,8, 15,2 i 22,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,8, 15,2 i 22,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,8, 15,2 i 22,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,8, 15,2 i 22,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,8, 15,2 i 22,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0598] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 23,3 i 23,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,9 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.9, 11.8, 13.8, 14.1, 15.2, 20.3, 22.0, 23.3, 23.7, 24.3, 25.7, i 26.7° 2θ.
[0600] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0601] 32.
[0603] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0605] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika J obezbeđen je na SL. 33. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 3,9% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 110 °C, i gubitak težine od oko 15,3% pri zagrevanju od oko 110 °C do oko 250 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi gubitak težine odgovara gubitku sirćetne kiseline (i tragova vode), a drugi gubitak težine odgovara gubitku sirćetne kiseline. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 33.
[0607] [0209] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika J predstavljen je na SL. 34. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa temperaturom pika od oko 70 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 138 °C i treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 219 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 80 °C, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 155 °C, a treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 225 °C. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.34.
[0609] U jednom otelotvorenju, oblik J slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u smeši sirćetne kiseline i izopropil-etra (npr. 1:9 v/v) na oko 25 °C do oko 35 °C tokom određenog vremenskog perioda.
[0611] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik J slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik J slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik J slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0613] (xi) Oblici K i K' slobodne baze jedinjenja 1
[0615] Ovde je takođe opisan oblik K slobodne baze jedinjenja 1, oblik K' slobodne baze jedinjenja 1, intermedijarni oblik između oblika K i oblika K', ili njihova smeša.
[0617] U jednom primeru, oblik K je kristalan. U jednom primeru, oblik K je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik K je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik K je delimično kristalan. U jednom primeru, oblik K' je kristalan. U jednom primeru, oblik K' je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik K' je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik K' je delimično kristalan.
[0619] U jednom primeru, oblik K je kanalni hidrat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik K je monohidrat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik K' oblik K' je dehidratisani hidrat oblika K. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, oblik K' prelazi u oblik K sa povećanjem vlažnosti, a oblik K prelazi u oblik K' sa smanjenjem vlažnosti. Shodno tome, postoje intermedijarni oblici između oblika K i oblika K' u zavisnosti od stepena vlažnosti. Primeri konverzije između oblika K i oblika K', uključujući moguće intermedijarne oblike, obezbeđeni su na SL. 132 i SL. 133. U jednom primeru, oblik K prelazi u oblik K' kada aktivnost vode nije viša od oko 0,11. U jednom primeru, oblik K' prelazi u oblik K kada aktivnost vode nije niža od oko 0,17.
[0620] U jednom primeru, ovde je opisan oblik K, oblik K', ili intermedijarni oblik između oblika K i oblika K', ili njihova smeša, slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 22,3 i 23,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,5, 20,9, 22,3 i 23,1° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan oblik K slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji dodatno obuhvata barem pik na približno 14,2, 18,6 ili 20,3° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan oblik K' slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji dodatno obuhvata barem pik na približno 18,0 ili 18,8° 2θ.
[0622] Reprezentativni XRPD obrazac oblika K opisan je na SL.35.
[0624] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 8.6, 10.8, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 17.3, 17.5, 18.2, 18.3, 18.6, 20.3, 20.5, 20.9, 21.8, 22.3, 22.5, 23.1, 24.5, 25.1, 25.7, 26.0, 27.4, 27.9, i 31.4° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 8.59, 10.78, 14.21, 14.32, 14.60, 16.55, 17.26, 17.45, 18.21, 18.34, 18.62, 20.25, 20.47, 20.87, 21.79, 22.28, 22.45, 23.05, 24.54, 25.05, 25.67, 26.01, 27.43, 27.89, i 31.44° 2θ. U jednom opisanom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[0626] [0218] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 14,2, 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 8.6, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,8° 2θ.
[0628] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,2, 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,21, 14,60, 18,21 i 18,34° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.21, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,04° 2θ.
[0630] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,2, 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,21, 14,60, 18,21 i 18,34° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.21, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,02° 2θ.
[0631] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,2, 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ. U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,21, 14,60, 18,21 i 18,34° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.21, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ.
[0633] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 14,6, 18,2, 18,3 i 18,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,8° 2θ.
[0635] [0223] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 18,6° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 18,62° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 18.62, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,04° 2θ.
[0637] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 18,6° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 18,62° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 18.62, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,02° 2θ.
[0639] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 18,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 18,62° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 18.62, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ.
[0640] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 14,6, 18,2, 18,3 i 20,3° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,8° 2θ.
[0642] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 20,3° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 20,25° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.25, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,04° 2θ.
[0644] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 20,3° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 20,25° 2θ ± 0,02° 2θ.
[0645] U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.25, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,02° 2θ.
[0647] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 20,3° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5, i 26.0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 20,25° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,47 i 20,87° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.25, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54, i 26.01° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,75° 2θ.
[0649] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 35.
[0651] Reprezentativni XRPD obrazac oblika K' obezbeđen je na SL.36.
[0653] [0232] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 8.7, 10.8, 14.4, 14.6, 16.6, 17.4, 17.5, 18.0, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 21.8, 22.4, 22.6, 23.2, 24.7, 25.2, 25.8, 26.2, 26.4, 27.5, 28.1, 31.7, i 38.4° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 8.65, 10.79, 14.36, 14.63, 16.55, 17.35, 17.53, 18.02, 18.25, 18.40, 18.75, 20.52, 20.92, 21.81, 22.36, 22.64, 23.19, 24.68, 25.20, 25.82, 26.17, 26.39, 27.54, 28.08, 31.69, i 38.41° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[0655] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 14,6, 18,0, 18,3 i 18,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,6 i 20,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.0, 18.3, 18.4, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2, i 24.7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 14,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 20,3° 2θ.
[0657] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,0, 18,3 i 18,4° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,6 i 20,5° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.0, 18.3, 18.4, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2, i 24.7° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,2° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,6° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,63, 18,02, 18,25 i 18,40° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,55 i 20,52° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.02, 18.25, 18.40, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19, i 24.68° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,21° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,62° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,25° 2θ ± 0,04° 2θ.
[0659] [0235] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,0, 18,3 i 18,4° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,6 i 20,5° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.0, 18.3, 18.4, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2, i 24.7° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,2° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,6° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,63, 18,02, 18,25 i 18,40° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,55 i 20,52° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.02, 18.25, 18.40, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19, i 24.68° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,21° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,62° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,25° 2θ ± 0,02° 2θ.
[0661] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,0, 18,3 i 18,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,6 i 20,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.0, 18.3, 18.4, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2, i 24.7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,63, 18,02, 18,25 i 18,40° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,55 i 20,52° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.02, 18.25, 18.40, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19, i 24.68° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,21° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,62° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,25° 2θ.
[0663] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 14,6, 18,3, 18,4 i 18,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ.
[0664] U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,6 i 20,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2, i 24.7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 14,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 20,3° 2θ.
[0666] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,3, 18,4 i 18,8° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,6 i 20,5° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2, i 24.7° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,2° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,6° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,63, 18,25, 18,40 i 18,75° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,55 i 20,52° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.25, 18.40, 18.75, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19, i 24.68° 2θ ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,21° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,62° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,25° 2θ ± 0,04° 2θ.
[0668] [0239] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,3, 18,4 i 18,8° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,6 i 20,5° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2, i 24.7° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,2° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,6° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,63, 18,25, 18,40 i 18,75° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,55 i 20,52° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.25, 18.40, 18.75, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19, i 24.68° 2θ ± 0.02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,21° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,62° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,25° 2θ ± 0,02° 2θ.
[0670] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 18,3, 18,4 i 18,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,6 i 20,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,3, 18,4, 18,8, 20,5, 20,9, 22,4, 23,2 i 24,7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3° 2θ. U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,63, 18,25, 18,40 i 18,75° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,55 i 20,52° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8,65, 14,36, 14,63, 16,55, 18,25, 18,40, 18,75, 20,52, 20,92, 22,36, 23,19 i 24,68° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,21° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,62° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,25° 2θ.
[0672] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 36.
[0674] U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, u poređenju sa oblikom K, XRPD pikovi kod oblika K' blago se pomeraju ka višim vrednostima ° 2θ, što sugeriše da oblik K' ima blago kontrahovanu rešetku.
[0676] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0678] [0244] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika K obezbeđen je na SL. 37. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje prvi gubitak težine od oko 1,7% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 75 °C, i drugi gubitak težine od oko 0,6% pri zagrevanju od oko 120 °C do oko 160 °C. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi gubitak težine odgovara gubitku kanalne vode, a drugi gubitak težine odgovara gubitku vezanog rastvarača rekristalizacije za koji se veruje da je deo kristalne strukture i oslobađa se tek pri topljenju enantiomera. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.37.
[0680] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika K predstavljen je na SL. 38. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi (široki) termički događaj sa temperaturom pika od oko 60 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 148 °C, treći (široki) termički događaj sa početnom temperaturom od oko 190 °C i četvrti termički događaj sa početnom temperaturom od oko 224 °C. U jednom primeru, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 153 °C, treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 197 °C, a četvrti termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 227 °C. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi (široki) termički događaj odgovara gubitku kanalne vode, drugi termički događaj odgovara topljenju dehidratisanog oblika K (tj. oblika K'), treći termički događaj odgovara istovremenoj racemizaciji i kristalizaciji jedinjenja, a četvrti termički događaj odgovara topljenju racematnog jedinjenja. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL. 38.
[0682] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika K obezbeđen je na SL. 39. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 3,2% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL.39. U jednom otelotvorenju, oblik K je blago higroskopan.
[0684] [0247] U jednom primeru, oblik K slobodne baze jedinjenja 1 priprema se kristalizacijom slobodne baze jedinjenja 1 iz smeše rastvarača koja obuhvata vodu. U jednom primeru, rastvarač je smeša 2-PrOH i vode. U jednom primeru, odnos 2-PrOH prema vodi je od oko 85:15 do oko 95:5 (v/v). U jednom primeru, rastvarač je smeša 2-PrOH i vode u odnosu od oko 85/15 (v/v). U jednom primeru, rastvarač je smeša 2-PrOH i vode u odnosu od oko 90/10 (v/v). U jednom primeru, rastvarač je smeša 2-PrOH i vode u odnosu od oko 95/5 (v/v). U jednom primeru, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. 95:5 v/v, 90:10 v/v, 80:20 v/v). U jednom primeru, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u rastvaraču na oko 60 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr.1 do 14 dana, npr.5 dana). U jednom primeru, priprema obuhvata suspendovanje jedinjenja 1 u rastvaraču na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr.1 do 14 dana, npr.1 dan, ili 4 dana). U jednom primeru, priprema se odvija pod visokim aktivnostima vode (a<H2O>). U jednom primeru, aktivnost vode je najmanje 0,2. U jednom primeru, aktivnost vode je najmanje 0,3. U jednom primeru, aktivnost vode je najmanje 0,5. U jednom primeru, aktivnost vode je najmanje 0,7. U jednom primeru, aktivnost vode je oko 0,7. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, kristalizacija slobodne baze jedinjenja 1 iz smeše rastvarača koja obuhvata vodu rezultira u početku oblikom B ili oblikom C, koji prelazi u oblik K.
[0686] U jednom primeru, oblik K' slobodne baze jedinjenja 1 priprema se dehidratacijom oblika K. U jednom primeru, oblik K prelazi u oblik K' kada aktivnost vode nije viša od oko 0,11. U jednom primeru, oblik K' prelazi u oblik K kada aktivnost vode nije niža od oko 0,17.
[0688] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik K slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[0690] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K' slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K' slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 koji su ovde obezbeđeni. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K' slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[0691] (xii) Oblik L slobodne baze jedinjenja 1
[0693] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik L slobodne baze jedinjenja 1.
[0695] U jednom otelotvorenju, oblik L je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik L je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik L je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik L je delimično kristalan.
[0697] U jednom otelotvorenju, oblik L je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik L je solvat tetrahidrofurfuril-alkohola slobodne baze jedinjenja 1.
[0699] Reprezentativni XRPD obrazac oblika L obezbeđen je na SL.40.
[0701] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.5, 11.8, 14.3, 14.7, 15.9, 16.1, 17.2, 17.9, 18.4, 19.3, 19.8, 20.0, 20.3, 21.7, 24.9, 25.7, 26.2, 26.3, 26.7, i 27.9° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 15,9, 17,9 i 26,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 15,9, 17,9 i 26,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 15,9, 17,9 i 26,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 15,9, 17,9 i 26,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 15,9, 17,9 i 26,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0703] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 19,8 i 20,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,3, 14,7 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6,5, 14,3, 14,7, 15,9, 17,9, 18,4, 19,8, 20,3, 25,7, 26,2 i 26,3° 2θ.
[0705] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0706] 40.
[0707] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0709] U jednom otelotvorenju, oblik L slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u tetrahidrofurfuril-alkoholu na oko 40 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 14 dana).
[0711] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik L slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik L slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik L slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0713] (xiii) Oblik M slobodne baze jedinjenja 1
[0715] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik M slobodne baze jedinjenja 1.
[0717] U jednom otelotvorenju, oblik M je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik M je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik M je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik M je delimično kristalan.
[0719] U jednom otelotvorenju, oblik M je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik M je solvat 2-pentil-acetata slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik M je hemisolvat 2-pentil-acetata slobodne baze jedinjenja 1.
[0721] Reprezentativni XRPD obrazac oblika M obezbeđen je na SL.41.
[0723] [0265] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.1, 5.4, 5.8, 12.0, 13.3, 14.1, 15.3, 15.6, 16.4, 17.0, 18.4, 18.9, 19.3, 22.6, 24.2, 25.6, 26.1, 26.2, 26.6, i 27.5° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 14,1, 17,0 i 18,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,1, 17,0 i 18,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,1, 17,0 i 18,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,1, 17,0 i 18,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,1, 17,0 i 18,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0725] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,8 i 15,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,4 i 24,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,1, 5,4, 5,8, 12,0, 14,1, 15,3, 16,4, 17,0, 18,4, 18,9, 24,2 i 26,2° 2θ.
[0727] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0728] 41.
[0730] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0732] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika M obezbeđen je na SL. 42. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 10,9% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 200 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku 2-pentil-acetata (i tragova vode). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 42.
[0734] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika M predstavljen je na SL. 43. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 141 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 155 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara topljenju. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.43.
[0735] U jednom otelotvorenju, oblik M slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u 2-pentil-acetatu na oko 40 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 14 dana). U jednom otelotvorenju, oblik M slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u 2-pentil-acetatu na oko 60 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[0737] ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik M slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik M slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik M slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0739] (xiv) Oblik N slobodne baze jedinjenja 1
[0741] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik N slobodne baze jedinjenja 1.
[0743] U jednom otelotvorenju, oblik N je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik N je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik N je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik N je delimično kristalan.
[0745] U jednom otelotvorenju, oblik N je solvat slobodne baze jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik N je solvat heksametilfosforamida slobodne baze jedinjenja 1.
[0747] Reprezentativni XRPD obrazac oblika N obezbeđen je na SL.44.
[0749] [0277] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 3.7, 5.5, 10.5, 12.6, 12.8, 13.0, 13.7, 13.9, 14.1, 14.5, 14.7, 15.0, 15.3, 15.5, 16.4, 16.6, 16.8, 17.3, 18.8, 25.0, 25.7, i 26.1° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 13,0, 25,0 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,0, 25,0 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,0, 25,0 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,0, 25,0 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,0, 25,0 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0751] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 13,9, 15,0 i 26,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 3,7 i 10,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 3,7, 10,5, 13,0, 13,9, 14,5, 15,0, 18,8, 25,0, 25,7 i 26,1° 2θ.
[0753] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0754] 44.
[0756] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0758] U jednom otelotvorenju, oblik N slobodne baze jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem jedinjenja 1 u heksametilfosforamidu na oko 40 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 14 dana), praćeno isparavanjem rastvarača.
[0760] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik N slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik N slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik N slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0762] (xv) Oblik O slobodne baze jedinjenja 1
[0764] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik O slobodne baze jedinjenja 1.
[0766] U jednom otelotvorenju, oblik O je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik O je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik O je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik O je delimično kristalan.
[0767] Reprezentativni XRPD obrazac oblika O obezbeđen je na SL.45.
[0769] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.5, 7.2, 10.7, 13.5, 14.0, 14.3, 16.5, 17.7, 18.1, 18.8, 19.0, 19.9, 20.3, 20.6, 21.5, 21.7, 22.9, 23.3, 25.8, 28.7, i 29.2° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 6,5, 16,5 i 20,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,5, 16,5 i 20,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,5, 16,5 i 20,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,5, 16,5 i 20,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,5, 16,5 i 20,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0771] . U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,0 i 17,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,3, 19,9 i 21,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6.5, 7.2, 10.7, 14.0, 14.3, 16.5, 17.7, 19.9, 20.6, 21.7, 22.9, i 25.8° 2θ.
[0773] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0774] 45.
[0776] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0778] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika O prikazani su na SL. 46. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 1,5% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 75 °C, i gubitak težine od oko 3,0% pri zagrevanju od oko 75 °C do oko 150 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača, a drugi gubitak težine odgovara dehidrataciji (oko 1 ekv. vode). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.46.
[0779] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 113 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 117 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara dehidrataciji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 46.
[0781] U jednom otelotvorenju, oblik O slobodne baze jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i L-jabučnu kiselinu u IPA temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata).
[0783] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik O slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik O slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik O slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0785] (xvi) Oblik P slobodne baze jedinjenja 1
[0787] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik P slobodne baze jedinjenja 1.
[0789] U jednom otelotvorenju, oblik P je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik P je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik P je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik P je delimično kristalan.
[0791] Reprezentativni XRPD obrazac oblika P obezbeđen je na SL.47.
[0793] [0297] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 7.1, 10.5, 11.6, 12.8, 13.7, 14.3, 15.5, 16.3, 16.6, 17.0, 17.8, 19.9, 21.0, 21.5, 21.7, 23.2, 27.4, 28.6, 28.9, 29.5, i 32.0° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 14,3, 16,3 i 21,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,3, 16,3 i 21,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,3, 16,3 i 21,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,3, 16,3 i 21,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,3, 16,3 i 21,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0795] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,6, 17,0 i 17,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,1 i 13,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 7,1, 13,7, 14,3, 16,3, 16,6, 17,0, 17,8, 19,9, 21,0, 23,2 i 28,9° 2θ.
[0797] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0798] 47.
[0800] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0802] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika P prikazani su na SL. 48. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 2,6% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 60 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 48.
[0804] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 132 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 141 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara topljenju/razgradnji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 48.
[0805] U jednom otelotvorenju, oblik P slobodne baze jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i D-glukonsku kiselinu u etanolu temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata).
[0807] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik P slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik P slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik P slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0809] (xvii) Oblik Q slobodne baze jedinjenja 1
[0811] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik Q slobodne baze jedinjenja 1.
[0813] U jednom otelotvorenju, oblik Q je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik Q je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik Q je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik Q je delimično kristalan.
[0815] Reprezentativni XRPD obrazac oblika Q obezbeđen je na SL.49.
[0817] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.7, 12.5, 13.1, 15.2, 15.5, 15.7, 16.0, 16.8, 17.1, 17.3, 18.1, 18.4, 20.7, 22.1, 25.3, 27.0, i 31.0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 5,7, 15,5 i 20,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,7, 15,5 i 20,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,7, 15,5 i 20,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,7, 15,5 i 20,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,7, 15,5 i 20,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0818] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 13,1 i 16,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 12,5 i 18,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,7, 12,5, 13,1, 15,5, 16,0, 17,1, 18,1, 20,7, 22,1, 25,3 i 27,0° 2θ.
[0820] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0821] 49.
[0823] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0825] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika Q prikazani su na SL. 50. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 0,4% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 125 °C, i pokazuje gubitak težine od oko 10,6% pri zagrevanju od oko 125 °C do oko 200 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, drugi gubitak težine odgovara gubitku vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 50.
[0827] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 126 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 132 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara dehidrataciji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 50.
[0829] U jednom otelotvorenju, oblik Q slobodne baze jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i L-glutaminsku kiselinu u smeši THF/voda (50:50 v/v) temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata).
[0830] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik Q slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik Q slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik Q slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0832] (xviii) Oblik R slobodne baze jedinjenja 1
[0834] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik R slobodne baze jedinjenja 1.
[0836] U jednom otelotvorenju, oblik R je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik R je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik R je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik R je delimično kristalan.
[0838] Reprezentativni XRPD obrazac oblika R obezbeđen je na SL.51.
[0840] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 3,7, 8,0, 13,9, 14,9, 25,4 i 26,7° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 14,9, 25,4 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,9, 25,4 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0842] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 3,7 i 13,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na približno 8,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 3,7, 8,0, 13,9, 14,9, 25,4 i 26,7° 2θ.
[0844] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0845] 51.
[0847] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0848] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika R prikazani su na SL. 52. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 2,1% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 60 °C, gubitak težine od oko 1,6% pri zagrevanju od oko 60 °C do oko 110 °C, i gubitak težine od oko 18,9% pri zagrevanju od oko 110 °C do oko 200 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prva dva gubitka težine odgovaraju gubitku nevezanog rastvarača, a treći gubitak težine odgovara gubitku vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 52.
[0850] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 100 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 140 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 106 °C, a drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 142 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara gubitku nevezanog rastvarača, a drugi termički događaj odgovara gubitku vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 52.
[0852] U jednom otelotvorenju, oblik R slobodne baze jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i malonsku kiselinu u DCM temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata).
[0854] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik R slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik R slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik R slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0856] (xix) Oblik S slobodne baze jedinjenja 1
[0857] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik S slobodne baze jedinjenja 1.
[0859] U jednom otelotvorenju, oblik S je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik S je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik S je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik S je delimično kristalan.
[0861] Reprezentativni XRPD obrazac oblika S obezbeđen je na SL.53.
[0863] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.6, 7.1, 9.8, 10.9, 13.5, 14.0, 14.3, 16.5, 17.7, 20.2, 20.8, 21.7, 23.3, 26.1, 28.2, 29.0, 29.3, i 31.8° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 6,6, 16,5 i 20,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,6, 16,5 i 20,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,6, 16,5 i 20,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,6, 16,5 i 20,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,6, 16,5 i 20,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0865] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,0 i 17,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,3, 21,7 i 23,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6.6, 7.1, 10.9, 14.0, 14.3, 16.5, 17.7, 20.8, 21.7, i 23.3° 2θ.
[0867] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0868] 53.
[0870] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0872] [0334] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika S prikazani su na SL. 54. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 1,5% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 60 °C (praćeno stalnim gubitkom težine). U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 54.
[0874] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 128 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 136 °C. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 54.
[0876] U jednom otelotvorenju, oblik S slobodne baze jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i R-bademovu kiselinu u etanolu temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata).
[0878] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik S slobodne baze jedinjenja 1 i amorfnu slobodnu bazu jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik S slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika slobodne baze jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik S slobodne baze jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0880] (b) Hidrohloridna so jedinjenja 1
[0882] U drugom aspektu pronalaska, ovde je obezbeđena hidrohloridna so jedinjenja 1. Predviđeno je da hidrohloridna so jedinjenja 1 može postojati u različitim čvrstim oblicima. Takvi čvrsti oblici uključuju kristalne čvrste materije, kao što su polimorfi, solvati i hidrati kristalne hidrohloridne soli jedinjenja 1, kao i amorfne čvrste materije, ili njihove smeše.
[0884] [0339] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je hidrat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je nesolvatisani oblik hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je desolvatisani oblik hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je bezvodni oblik (anhidrat) hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je dehidratisani oblik hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0886] U nekim otelotvorenjima, molarni odnos jedinjenja 1 prema hlorovodoničnoj kiselini u čvrstom obliku kreće se od oko 1:1 do oko 1:2. U jednom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:2 (tj. bis-hidrohloridna so). U drugom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:1 (tj. monohidrohloridna so).
[0888] (i) Oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1
[0890] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0892] U jednom otelotvorenju, oblik A je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je delimično kristalan.
[0894] U jednom otelotvorenju, molarni odnos jedinjenja 1 prema hlorovodoničnoj kiselini u obliku A je oko 1:1. U jednom otelotvorenju, oblik A je mono-hidrohloridna so jedinjenja 1.
[0896] U jednom otelotvorenju, oblik A je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je izomorfni solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je TBME solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je aceton solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je anisol solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je solvat etilformata hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je solvat izopropilacetata hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je MEK solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je toluen solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je DMF solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je DMA solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0897] Reprezentativni XRPD obrazac oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.55.
[0899] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.6, 7.4, 7.7, 9.5, 14.1, 15.0, 15.5, 15.7, 16.6, 17.3, 17.5, 17.9, 19.2, 19.4, 19.8, 20.9, 23.8, 24.0, 26.0, 26.6, 27.7, i 28.4° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 14,1, 16,6 i 26,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,1, 16,6 i 26,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,1, 16,6 i 26,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,1, 16,6 i 26,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,1, 16,6 i 26,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0901] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,6, 7,4 i 15,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,7 i 17,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,6, 7,4, 7,7, 14,1, 15,5, 16,6, 17,9, 26,0, 26,6 i 27,7° 2θ.
[0903] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0904] 55.
[0906] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0908] [0350] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 56. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 2,9% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 110 °C, i gubitak težine od oko 8,0% pri zagrevanju od oko 110 °C do oko 230 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi gubitak težine odgovara gubitku vode (i nešto TBME), a gubitak težine odgovara gubitku TBME. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 56.
[0910] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1 predstavljen je na SL. 57. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi (široki) termički događaj sa temperaturom pika od oko 83 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 189 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 202 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara gubitku vode (i nešto TBME), a drugi termički događaj odgovara desolvataciji TBME, verovatno kombinovano sa istovremenim topljenjem. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.57.
[0912] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika A hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 58. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 11,7% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL. 58. U jednom otelotvorenju, oblik A je higroskopan. U jednom otelotvorenju, oblik A ostaje kao oblik A nakon DVS ciklusa.
[0914] U jednom otelotvorenju, oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana). U jednom otelotvorenju, rastvarač je aceton, anisol, etil-format, iPrOAc, MEK, TBME, toluen, smeša DMA i iPrOAc (npr.1:9 v/v), ili smeša DMF i toluena (npr.1:9 v/v). U jednom otelotvorenju, rastvarač je TBME.
[0916] [0354] U jednom otelotvorenju, rastvarač je TBME. U jednom otelotvorenju, oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se hlađenjem rastvora ili suspenzije jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u smeši toluena i DMF (npr. oko 9:1 v/v) sa oko 60 °C na sobnu temperaturu (npr. preko noći).
[0918] U jednom otelotvorenju, pripremljeni proizvod se opciono suši (npr. pod vakuumom na 40 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 4 sata).
[0920] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0922] (ii) Oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1
[0924] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0926] U jednom otelotvorenju, oblik B je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je delimično kristalan.
[0928] U jednom otelotvorenju, oblik B je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B je izomorfni solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B je etanol solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B je 2-propanol solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B je solvat etil-acetata hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B je hidrat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0930] Reprezentativni XRPD obrazac oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.59.
[0931] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.1, 7.7, 10.9, 12.2, 13.4, 13.6, 15.6, 16.3, 16.6, 19.7, 22.1, 23.3, 23.4, 24.6, 24.8, 25.2, 25.7, 26.0, 27.4, i 27.6° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 6,1, 13,4 i 24,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,1, 13,4 i 24,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,1, 13,4 i 24,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,1, 13,4 i 24,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 6,1, 13,4 i 24,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0933] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 12,2 i 16,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 10,9 i 25,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6.1, 10.9, 12.2, 13.4, 13.6, 15.6, 16.6, 24.6, 25.2, 25.7, i 27.6° 2θ.
[0935] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0936] 59.
[0938] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0940] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 60. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 3,8% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 120 °C, i gubitak težine od oko 2,8% pri zagrevanju od oko 120 °C do oko 220 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi gubitak težine odgovara gubitku vode (i nešto etanola), a drugi gubitak težine odgovara gubitku etanola i vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 60.
[0941] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1 predstavljen je na SL. 61. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi (široki) termički događaj sa temperaturom pika od oko 80 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 200 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 210 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara gubitku vode, a drugi termički događaj odgovara topljenju desolvatisanog oblika B. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.61.
[0943] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika B hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 62. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 15,7% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL.62. U jednom otelotvorenju, oblik B je higroskopan.
[0945] U jednom otelotvorenju, oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana). U jednom otelotvorenju, rastvarač je protični rastvarač. U jednom otelotvorenju, rastvarač je etanol, smeša 2-PrOH i vode (npr.95:5 v/v) ili voda. U jednom otelotvorenju, rastvarač je etanol.
[0947] U jednom otelotvorenju, oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u etil-acetatu temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana). Iako etil-acetat nije protični rastvarač, hidroliza etil-acetata u etanol i sirćetnu kiselinu može se očekivati pod kiselim uslovima.
[0948] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0950] (iii) Oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1
[0952] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0954] U jednom otelotvorenju, oblik C je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je delimično kristalan.
[0956] U jednom otelotvorenju, oblik C je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik C je aceton solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik C je monoaceton solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0958] Reprezentativni XRPD obrazac oblika C hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.63.
[0960] [0375] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 2.8, 5.4, 5.7, 6.3, 7.2, 8.2, 11.4, 13.7, 14.1, 14.3, 15.0, 15.3, 15.7, 17.0, 17.2, 18.0, 20.8, 21.6, 22.0, 25.4, 25.6, 26.1, 26.2, i 26.7° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 7,2, 8,2 i 15,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,2, 8,2 i 15,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,2, 8,2 i 15,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,2, 8,2 i 15,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,2, 8,2 i 15,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0962] . U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 2,8, 17,2 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 21,6 i 26,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 2.8, 7.2, 8.2, 14.1, 15.0, 17.2, 18.0, 21.6, 25.6, 26.2, i 26.7° 2θ.
[0964] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0965] 63.
[0967] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0969] U jednom otelotvorenju, oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u smeši acetona i heptana (npr. oko 1:1 v/v) temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 3 dana). U drugom otelotvorenju, oblik C se priprema iz smeše acetona i vode (npr. oko 95:5 v/v).
[0971] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0973] (iv) Oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1
[0975] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0976] U jednom otelotvorenju, oblik D je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je delimično kristalan.
[0978] U jednom otelotvorenju, oblik D je hidrat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0980] Reprezentativni XRPD obrazac oblika D hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.64.
[0982] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 3.4, 5.1, 6.8, 7.8, 8.2, 12.7, 13.2, 13.7, 14.6, 15.3, 15.7, 16.4, 17.9, 20.0, 21.7, 22.8, 24.1, 25.1, 25.6, 26.4, i 27.5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 14,6, 25,1 i 25,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,6, 25,1 i 25,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,6, 25,1 i 25,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,6, 25,1 i 25,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 14,6, 25,1 i 25,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[0984] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 6,8, 13,7 i 26,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 8,2 i 12,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 3,4, 6,8, 7,8, 8,2, 12,7, 13,7, 14,6, 16,4, 25,1, 25,6 i 26,4° 2θ.
[0986] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[0987] 64.
[0989] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0990] U jednom otelotvorenju, oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se isparavanjem rastvora jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u smeši DCM i vode (npr. oko 55:45 v/v) pod ambijentalnim uslovima na sobnoj temperaturi.
[0992] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[0994] (v) Oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1
[0996] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[0998] U jednom otelotvorenju, oblik E je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik E je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik E je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik E je delimično kristalan.
[1000] U jednom otelotvorenju, oblik E je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik E je izomorfni solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik E je 2-propanol solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik E je acetonitril solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1002] Reprezentativni XRPD obrazac oblika E hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.65.
[1004] [0395] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 4.8, 5.5, 9.1, 9.7, 13.3, 14.0, 14.6, 17.0, 17.6, 19.4, 22.5, 23.3, 24.1, 25.7, 26.3, 26.8, 27.5, 28.1, 28.5, 29.0, i 29.7° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 5,5, 19,4 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,5, 19,4 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,5, 19,4 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,5, 19,4 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,5, 19,4 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1006] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 4,8 i 9,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 17,0 i 26,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 4.8, 5.5, 9.7, 14.0, 17.0, 17.6, 19.4, 22.5, 25.7, 26.3, i 27.5° 2θ.
[1008] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1009] 65.
[1011] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1013] U jednom otelotvorenju, oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. oko 1:10 molar ratio) u 2-PrOH temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 5 dana).
[1015] U jednom otelotvorenju, oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem oblika C hidrohloridne soli jedinjenja 1 u acetonitrilu.
[1017] [0401] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1019] (vi) Oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1021] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1023] U jednom otelotvorenju, oblik F je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik F je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik F je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik F je delimično kristalan.
[1025] U jednom otelotvorenju, oblik F je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik F je acetonitril solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1027] Reprezentativni XRPD obrazac oblika F hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.66.
[1029] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.0, 5.4, 5.7, 7.4, 9.6, 10.0, 10.4, 10.6, 11.4, 11.9, 14.4, 14.8, 15.0, 17.1, 21.8, 22.9, 24.0, 24.9, 25.5, 26.0, 26.2, 28.4, i 30.5° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 7,4, 9,6 i 24,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,4, 9,6 i 24,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,4, 9,6 i 24,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,4, 9,6 i 24,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,4, 9,6 i 24,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1031] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,0 i 10,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,7, 11,4 i 11,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.0, 5.7, 7.4, 9.6, 10.0, 11.4, 11.9, 14.4, 24.0, 24.9, i 26.0° 2θ.
[1032] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1033] 66.
[1035] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1037] U jednom otelotvorenju, oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u smeši acetonitrila i vode (npr.95:5 v/v) temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana).
[1039] U jednom otelotvorenju, oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se hlađenjem rastvora ili suspenzije jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u smeši acetonitrila i vode (npr.95:5 v/v) sa oko 60 °C na sobnu temperaturu (npr. preko noći).
[1041] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1043] (vii) Oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1045] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1047] U jednom otelotvorenju, oblik G je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik G je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik G je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik G je delimično kristalan.
[1048] U jednom otelotvorenju, oblik G je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik G je NMP solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1050] Reprezentativni XRPD obrazac oblika G hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.67.
[1052] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 7.3, 9.5, 11.0, 12.7, 13.1, 13.9, 14.3, 14.5, 14.8, 16.6, 16.7, 18.4, 18.7, 19.8, 21.5, 24.0, 25.1, 25.5, 25.8, i 26.1° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 9,5, 13,9 i 25,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 9,5, 13,9 i 25,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 9,5, 13,9 i 25,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 9,5, 13,9 i 25,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 9,5, 13,9 i 25,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1054] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,3 i 25,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 12,7 i 13,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 7.3, 9.5, 12.7, 13.1, 13.9, 16.6, 16.7, 21.5, 25.1, 25.5, i 25.8° 2θ.
[1056] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1057] 67.
[1059] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1061] U jednom otelotvorenju, oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem smeše jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u smeši IPE i NMP (npr.9:1 v/v) na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana).
[1062] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1064] (viii) Oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1066] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1068] U jednom otelotvorenju, oblik H je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik H je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik H je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik H je delimično kristalan.
[1070] U jednom otelotvorenju, oblik H je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik H je NMP solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1072] Reprezentativni XRPD obrazac oblika H hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.68.
[1074] [0427] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 4.8, 6.2, 7.3, 11.4, 13.7, 14.3, 14.8, 15.9, 16.0, 16.3, 17.3, 18.0, 19.1, 19.6, 20.8, 22.1, 22.3, 23.3, 25.9, 26.7, 27.0, i 27.8° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 7,3, 16,3 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,3, 16,3 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,3, 16,3 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,3, 16,3 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 7,3, 16,3 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1076] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,8, 19,1 i 25,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,3 i 16,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 7,3, 14,3, 14,8, 16,0, 16,3, 17,3, 19,1, 22,3, 25,9, 26,7 i 27,8° 2θ.
[1078] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1079] 68.
[1081] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1083] U jednom otelotvorenju, oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se isparavanjem rastvora jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u smeši cikloheksana i NMP (npr. oko 1:1 v/v) pod strujom N<2>.
[1085] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1087] (ix) Oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1089] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1090] U jednom otelotvorenju, oblik I je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik I je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik I je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik I je delimično kristalan.
[1092] U jednom otelotvorenju, oblik I je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik I je DMSO solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1094] Reprezentativni XRPD obrazac oblika I hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 69.
[1096] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 4.9, 6.3, 8.0, 9.8, 13.4, 14.4, 15.1, 16.1, 18.4, 18.7, 19.6, 19.8, 20.5, 21.5, 21.8, 23.5, 25.6, 26.5, 26.8, i 27.5° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 4,9, 16,1 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 4,9, 16,1 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 4,9, 16,1 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 4,9, 16,1 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 4,9, 16,1 i 21,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1098] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,4 i 25,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 19,8, 21,8 i 26,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 4.9, 6.3, 14.4, 16.1, 19.8, 21.5, 21.8, 25.6, 26.5, i 27.5° 2θ.
[1100] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1101] 69.
[1103] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1104] U jednom otelotvorenju, oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se isparavanjem rastvora jedinjenja 1 i hlorovodonične kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u smeši IPE i DMSO (npr. oko 89:11 v/v) pod strujom N<2>.
[1106] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1108] (x) Oblik J hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1110] U određenim primerima, ovde je opisan oblik J hidrohloridne soli jedinjenja 1. Reprezentativni XRPD obrazac oblika J hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.
[1111] 136. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 136.
[1113] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik J hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik J hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik J hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik J hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1115] (xi) Oblik K hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1117] U određenim primerima, ovde je opisan oblik K hidrohloridne soli jedinjenja 1. Reprezentativni XRPD obrazac oblika K hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.
[1118] 137. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 137.
[1120] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik K hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1122] (xii) Oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1124] U određenim primerima, ovde je opisan oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1126] U jednom primeru, oblik L je kristalan. U jednom primeru, oblik L je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik L je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik L je delimično kristalan.
[1128] U jednom primeru, oblik L je bezvodni oblik hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1130] Reprezentativni XRPD obrazac oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.138.
[1132] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 8.4, 10.1, 12.2, 12.7, 13.1, 15.7, 16.1, 17.2, 17.9, 19.1, 19.4, 20.5, 22.6, 23.3, 23.6, 24.6, 25.7, 26.5, 26.9, 28.2, 28.6, i 29.4° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1133] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 10,1, 19,1 i 24,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 8,4, 15,7 i 16,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 19,4 i 26,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 8.4, 10.1, 12.2, 13.1, 15.7, 16.1, 17.2, 19.1, 19.4, 20.5, 24.6, i 26.9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 4,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 14,7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 15,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 16,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 18,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na približno 20,3° 2θ.
[1135] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 10,1, 19,1 i 24,6 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 8,4, 15,7 i 16,1 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 19,4 i 26,9 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8.4, 10.1, 12.2, 13.1, 15.7, 16.1, 17.2, 19.1, 19.4, 20.5, 24.6, i 26.9 ± 0.04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 4,2 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,7 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 15,1 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 16,9 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3 ± 0,04° 2θ.
[1137] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 10,1, 19,1 i 24,6 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 8,4, 15,7 i 16,1 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 19,4 i 26,9 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8,4, 10,1, 12,2, 13,1, 15,7, 16,1, 17,2, 19,1, 19,4, 20,5, 24,6 i 26,9 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 4,2 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,7 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 15,1 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 16,9 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3 ± 0,02° 2θ.
[1138] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 10,1, 19,1 i 24,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 8,4, 15,7 i 16,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 19,4 i 26,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 8,4, 10,1, 12,2, 13,1, 15,7, 16,1, 17,2, 19,1, 19,4, 20,5, 24,6 i 26,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 4,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 14,7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 15,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 16,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 18,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac ne sadrži pik na 20,3° 2θ.
[1140] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 138.
[1142] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1144] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 139. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gotovo nikakav gubitak težine pri zagrevanju od oko 30 °C do oko 200 °C. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 139.
[1146] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 predstavljen je na SL.140. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 124 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 262 °C. U jednom primeru, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 132 °C, a drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 269 °C. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara faznom prelazu čvrsto-čvrsto, a drugi termički događaj odgovara topljenju. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.140.
[1147] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 141. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 0,6% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 0% na oko 95%. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL.
[1148] 141. U jednom primeru, oblik L je blago higroskopan. U jednom primeru, oblik L ostaje kao oblik L nakon DVS ciklusa.
[1150] [0461] U jednom primeru, oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se procesom reaktivne kristalizacije. U jednom primeru, oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se postupkom koji obuhvata dodavanje izvora hlorovodonične kiseline u smešu (npr. suspenziju ili rastvor) slobodne baze jedinjenja 1 u rastvaraču. U jednom primeru, slobodna baza jedinjenja 1 je oblik K slobodne baze jedinjenja 1. U jednom primeru, izvor hlorovodonične kiseline je hlorovodonična kiselina u organskom rastvaraču. U jednom primeru, izvor hlorovodonične kiseline je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. U jednom primeru, rastvarač je acetonitril. U jednom primeru, rastvarač je smeša CPME i vode. U jednom primeru, rastvarač je smeša acetona i vode. U jednom primeru, rastvarač je smeša DMSO i vode. U jednom primeru, rastvarač je izopropil-acetat. U jednom primeru, rastvarač je etil-acetat. U jednom primeru, rastvarač je smeša NMP i vode. U jednom primeru, rastvarač je smeša DMF i vode. U jednom primeru, rastvarač je smeša DMAc i vode. U jednom primeru, rastvarač je npropanol. U jednom primeru, rastvarač je n-butanol. U jednom primeru, količina hlorovodonične kiseline (u odnosu na količinu slobodne baze jedinjenja 1) je od oko 1 do oko 5 molarnih ekvivalenata. U jednom primeru, količina hlorovodonične kiseline je od oko 1,1 do oko 4 molarna ekvivalenta. U jednom primeru, količina hlorovodonične kiseline je oko 1,1 molarni ekvivalent. U jednom primeru, količina hlorovodonične kiseline je oko 1,2 molarna ekvivalenta. U jednom primeru, količina hlorovodonične kiseline je oko 2 molarna ekvivalenta. U jednom primeru, količina hlorovodonične kiseline je oko 2,5 molarnih ekvivalenata. U jednom primeru, količina hlorovodonične kiseline je oko 4 molarna ekvivalenta. U jednom primeru, hlorovodonična kiselina se dodaje na temperaturi od oko 0 °C do oko 80 °C. U jednom primeru, temperatura je oko 0 °C. U jednom primeru, temperatura je oko sobne temperature. U jednom primeru, temperatura je oko 40 °C. U jednom primeru, temperatura je oko 80 °C. U jednom primeru, postupak dodatno obuhvata podvrgavanje smeše (nakon dodavanja hlorovodonične kiseline) jednom ili više temperaturnih ciklusa (npr. između sobne temperature i oko 40 °C).
[1152] U jednom primeru, oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se postupkom koji obuhvata dodavanje vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (npr.1N rastvor HCl; npr. oko 4 molarna ekvivalenta) u suspenziju oblika K slobodne baze jedinjenja 1 u smeši acetona i vode (npr. 20% aceton/voda v/v). U jednom primeru, postupak dodatno obuhvata podvrgavanje smeše (nakon dodavanja hlorovodonične kiseline) jednom ili više temperaturnih ciklusa (npr. između sobne temperature i oko 40 °C).
[1154] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1156] (xiii) Oblik M hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1158] U određenim primerima, ovde je opisan oblik M hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1160] U jednom primeru, oblik M je kristalan. U jednom primeru, oblik M je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik M je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik M je delimično kristalan.
[1162] U jednom primeru, oblik M je bezvodni oblik hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1164] Reprezentativni XRPD obrazac oblika M hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.142.
[1166] [0468] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 4.2, 8.5, 10.3, 12.3, 12.7, 13.1, 14.7, 15.1, 15.9, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 18.8, 19.3, 19.8, 20.3, 20.6, 21.2, 22.7, 23.2, 23.9, 24.6, 25.5, 26.1, i 26.62θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1168] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 10,3, 19,3 i 24,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata jedan ili više pikova na približno 4,2, 14,7, 15,1 i 16,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na približno 4,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na približno 14,7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na približno 15,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na približno 16,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 15,9 i 16,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 17,4, 22,7 i 26,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 4.2, 10.3, 12.3, 12.7, 14.7, 15.1, 15.9, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 19.3, 22.7, 23.2, 24.6, i 26.6° 2θ.
[1170] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 10,3, 19,3 i 24,6 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata jedan ili više pikova na 4,2, 14,7, 15,1 i 16,9 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 4,2 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 14,7 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 15,1 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 16,9 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,9 i 16,1 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,4, 22,7 i 26,6 ± 0,04° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 4.2, 10.3, 12.3, 12.7, 14.7, 15.1, 15.9, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 19.3, 22.7, 23.2, 24.6, i 26.6 ± 0.04° 2θ.
[1172] [0471] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 10,3, 19,3 i 24,6 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata jedan ili više pikova na 4,2, 14,7, 15,1 i 16,9 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 4,2 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 14,7 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 15,1 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 16,9 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,9 i 16,1 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,4, 22,7 i 26,6 ± 0,02° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 4.2, 10.3, 12.3, 12.7, 14.7, 15.1, 15.9, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 19.3, 22.7, 23.2, 24.6, i 26.6 ± 0.02° 2θ.
[1174] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 10,3, 19,3 i 24,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata jedan ili više pikova na 4,2, 14,7, 15,1 i 16,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 4,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 14,7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 15,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 16,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,9 i 16,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,4, 22,7 i 26,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na 4.2, 10.3, 12.3, 12.7, 14.7, 15.1, 15.9, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 19.3, 22.7, 23.2, 24.6, i 26.6° 2θ.
[1176] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 142.
[1178] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1180] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika M hidrohloridne soli jedinjenja 1 predstavljen je na SL.143. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 259 °C. U jednom primeru, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 265 °C. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara topljenju oblika M. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL.143.
[1182] [0476] U jednom primeru, oblik M hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se postupkom koji obuhvata zagrevanje oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 na oko 160 °C. U jednom primeru, postupak dodatno obuhvata držanje hidrohloridne soli jedinjenja 1 na oko 160 °C oko 10 minuta, i njeno hlađenje na oko sobnu temperaturu.
[1184] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik M hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik M hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik M hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik M hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1186] (xiv) Oblik N hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1188] U određenim primerima, ovde je opisan oblik N hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1190] U jednom primeru, oblik N je kristalan. U jednom primeru, oblik N je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik N je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik N je delimično kristalan.
[1192] U jednom primeru, oblik N je hidrat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1194] Reprezentativni XRPD obrazac oblika N hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.144.
[1196] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 9.9, 11.8, 15.4, 17.2, 17.8, 18.3, 19.6, 19.9, 21.9, 22.2, 23.2, 23.8, 24.2, 25.4, 25.8, 27.2, 27.8, 28.2, 28.7, i 29.4° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1197] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 9,9, 15,4 i 18,3° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 17,2, 25,8 i 27,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 17,8, 19,9 i 23,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 9.9, 11.8, 15.4, 17.2, 17.8, 18.3, 19.9, 22.2, 23.2, 23.8, 25.4, 25.8, i 27.8° 2θ.
[1199] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 144.
[1201] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1203] Reprezentativni TG-MS termogram oblika N hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 145. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 2,8% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 100 °C. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku vode. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 145.
[1205] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika N hidrohloridne soli jedinjenja 1 predstavljen je na SL. 146. U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 44 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 128 °C i treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 256 °C. U jednom primeru, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 66 °C, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 133 °C, a treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 263 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara dehidrataciji, drugi termički događaj odgovara faznom prelazu čvrsto-čvrsto, a treći termički događaj odgovara topljenju. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL. 146.
[1206] U jednom primeru, oblik N hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se zagrevanjem oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 u smeši rastvarača acetona i vode (npr. 20% aceton/voda v/v) na oko 60 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. preko noći).
[1208] In one exampl, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik N hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik N hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik N hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik N hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1210] (xv) Oblik O hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1212] U određenom primeru, ovde je opisan oblik O hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1214] U jednom primeru, oblik O je kristalan. U jednom primeru, oblik O je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik O je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik O je delimično kristalan.
[1216] U jednom primeru, oblik O je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik O je THF solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1218] Reprezentativni XRPD obrazac oblika O hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.147.
[1220] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.8, 7.6, 9.6, 14.2, 15.6, 16.9, 18.1, 19.4, 20.0, 23.3, 24.2, i 25.3° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1221] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 7,6, 16,9 i 18,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 9,6 i 15,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,8, 19,4 i 20,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.8, 7.6, 9.6, 14.2, 15.6, 16.9, 18.1, 19.4, 20.0, 23.3, 24.2, i 25.3° 2θ.
[1223] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 147.
[1225] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1227] oblik O hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 u THF na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1229] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik O hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik O hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik O hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik O hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1231] (xvi) Oblik P hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1233] U određenim primerima, ovde je opisan oblik P hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1235] U jednom primeru, oblik P je kristalan. U jednom primeru, oblik P je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik P je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik P je delimično kristalan.
[1236] U jednom primeru, oblik P je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik P je DMAc solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1238] Reprezentativni XRPD obrazac oblika P hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.148.
[1240] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 4,8, 9,5, 14,1, 16,6, 18,9, 22,3 i 23,6° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1242] U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 9,5, 16,6 i 18,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,1 i 23,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 9,5, 14,1, 16,6, 18,9, 22,3 i 23,6° 2θ.
[1244] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 148.
[1246] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1248] U jednom primeru, oblik P hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMAc temperaturnom ciklusu (npr. između oko 4 °C i oko 80 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1250] [0509] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik P hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik P hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik P hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik P hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1252] (xvii) Oblik Q hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1254] U određenim primerima, ovde je opisan oblik Q hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1256] U jednom primeru, oblik Q je kristalan. U jednom primeru, oblik Q je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik Q je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik Q je delimično kristalan.
[1258] U jednom primeru, oblik Q je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik Q je mešoviti solvat DMSO i etil-acetata hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1260] Reprezentativni XRPD obrazac oblika Q hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.149.
[1262] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5,6, 7,6, 14,1, 15,5, 16,8, 17,7, 20,0, 23,1, 24,0 i 26,0° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1264] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 7,6, 15,5 i 17,7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,8 i 20,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,6 i 14,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,6, 7,6, 14,1, 15,5, 16,8, 17,7, 20,0, 24,0 i 26,0° 2θ.
[1266] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 149.
[1267] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1269] U jednom primeru, oblik Q hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se dodavanjem rastvora hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO u etil-acetat, i držanjem dobijene suspenzije na oko sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. preko noći). U jednom primeru, rastvor hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO priprema se rastvaranjem oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO.
[1271] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Q hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Q hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Q hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Q hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1273] (xviii) Oblik R hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1275] U određenom primeru, ovde je opisan oblik R hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1277] U jednom primeru, oblik R je kristalan. U jednom primeru, oblik R je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik R je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik R je delimično kristalan.
[1279] U jednom primeru, oblik R je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik R je mešoviti solvat DMSO i MTBE hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1281] Reprezentativni XRPD obrazac oblika R hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.150.
[1283] [0524] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5,4, 16,2, 17,7, 18,8, 20,1, 21,6, 22,1, 23,8 i 25,4° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1285] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 17,7, 20,1 i 21,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,4 i 22,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,2 i 18,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,4, 16,2, 17,7, 18,8, 20,1, 21,6, 22,1 i 23,8° 2θ.
[1287] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 150.
[1289] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1291] U jednom primeru, oblik R hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se dodavanjem rastvora hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO u MTBE, i držanjem dobijene suspenzije na oko sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. preko noći). U jednom primeru, rastvor hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO priprema se rastvaranjem oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO.
[1293] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik R hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik R hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik R hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik R hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1295] (xix) Oblik S hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1297] U određenim primerima, ovde je opisan oblik S hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1298] U jednom primeru, oblik S je kristalan. U jednom primeru, oblik S je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik S je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik S je delimično kristalan.
[1300] U jednom primeru, oblik S je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik S je mešoviti solvat DMSO i toluena hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1302] Reprezentativni XRPD obrazac oblika S hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.151.
[1304] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5,6, 9,9, 16,6, 18,6 i 22,4° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1306] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 16,6, 18,6 i 22,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,6, 9,9, 16,6, 18,6 i 22,4° 2θ.
[1308] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 151.
[1310] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1312] U jednom primeru, oblik S hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se dodavanjem rastvora hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO u toluen, i držanjem dobijene suspenzije na oko sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. preko noći). U jednom primeru, rastvor hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO priprema se rastvaranjem oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 u DMSO.
[1314] [0539] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik S hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik S hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik S hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik S hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1316] (xx) Oblik T hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1318] U određenim primerima, ovde je opisan oblik T hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1320] U jednom primeru, oblik T je kristalan. U jednom primeru, oblik T je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik T je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik T je delimično kristalan.
[1322] U jednom primeru, oblik T je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik T je solvat izopropil-acetata hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1324] Reprezentativni XRPD obrazac oblika T hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.152.
[1326] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5,8, 7,7, 9,7, 14,1, 15,6, 16,9, 17,8, 19,4, 23,4, 24,3, 25,3 i 28,4° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1328] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 7,7, 16,9 i 17,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,8 i 15,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 9,7 i 19,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,8, 7,7, 9,7, 14,1, 15,6, 16,9, 17,8, 19,4, 23,4 i 24,3° 2θ.
[1329] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 152.
[1331] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1333] U jednom primeru, oblik T hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u izopropil-acetatu na oko sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1335] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik T hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik T hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik T hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik T hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1337] (xxi) Oblik U hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1339] U određenim primerima, ovde je opisan oblik U hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1341] U jednom primeru, oblik U je kristalan. U jednom primeru, oblik U je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik U je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik U je delimično kristalan.
[1343] U jednom primeru, oblik U je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik U je solvat sirćetne kiseline hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1345] Reprezentativni XRPD obrazac oblika U hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.153.
[1346] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 7,2, 9,1, 9,6, 13,7, 16,8, 19,2, 20,2, 23,0, 24,4, 25,9 i 28,8° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1348] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 9,1, 19,2 i 24,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 9,6 i 23,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,2 i 20,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 7,2, 9,1, 9,6, 13,7, 16,8, 19,2, 20,2, 23,0 i 24,4° 2θ.
[1350] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 153.
[1352] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1354] U jednom primeru, oblik U hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u sirćetnoj kiselini na oko sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1356] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik U hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik U hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik U hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik U hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1358] (xxii) Oblik V hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1359] U određenim primerima, ovde je opisan oblik V hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1361] U jednom primeru, oblik V je kristalan. U jednom primeru, oblik V je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik V je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik V je delimično kristalan.
[1363] U jednom primeru, oblik V je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik V je NMP solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1365] Reprezentativni XRPD obrazac oblika V hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.154.
[1367] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 7,2, 9,5, 14,3, 16,7, 18,0, 19,3, 21,5, 22,1, 24,0, 25,2 i 26,5° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1369] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 7,2, 9,5 i 14,3° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 19,3 i 25,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,7 i 18,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 7,2, 9,5, 14,3, 16,7, 18,0, 19,3, 21,5, 22,1, 24,0 i 25,2° 2θ.
[1371] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 154.
[1373] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1375] U jednom primeru, oblik V hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u NMP na oko sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1376] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik V hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik V hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik V hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik V hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1378] (xxiii) Oblik W hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1380] U određenim primerima, ovde je opisan oblik W hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1382] U jednom primeru, oblik W je kristalan. U jednom primeru, oblik W je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik W je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik W je delimično kristalan.
[1384] U jednom primeru, oblik W je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik W je anisol solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1386] Reprezentativni XRPD obrazac oblika W hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.155.
[1388] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.7, 7.5, 9.6, 14.1, 15.4, 16.8, 17.6, 18.9, 19.6, 19.9, 23.5, 24.2, 25.0, 25.9, i 28.5° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1390] [0575] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 9,6, 16,8 i 17,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,5 i 15,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,7, 19,6 i 19,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.7, 7.5, 9.6, 14.1, 15.4, 16.8, 17.6, 18.9, 19.6, 19.9, i 24.2° 2θ.
[1392] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 155.
[1394] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1396] U jednom primeru, oblik W hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u anisolu na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1398] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik W hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik W hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik W hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik W hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1400] (xxiv) Oblik X hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1402] U određenim primerima, ovde je opisan oblik X hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1404] U jednom primeru, oblik X je kristalan. U jednom primeru, oblik X je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik X je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik X je delimično kristalan.
[1406] [0582] U jednom primeru, oblik X je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik X je CPME solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik X i oblik Y hidrohloridne soli jedinjenja 1 su izomorfni solvatni oblici. U jednom primeru, oblik X i oblik O su takođe izomorfni solvatni oblici.
[1408] Reprezentativni XRPD obrazac oblika X hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.156.
[1410] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.7, 7.6, 9.5, 12.7, 14.1, 15.4, 16.8, 17.6, 18.0, 19.5, 19.9, 23.2, 24.1, 25.1, 26.0, 26.6, i 28.4° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1412] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 9,5, 16,8 i 17,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,6, 15,4 i 19,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,7 i 19,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.7, 7.6, 9.5, 14.1, 15.4, 16.8, 17.6, 18.0, 19.5, 19.9, 23.2, 24.1, i 26.0° 2θ.
[1414] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 156.
[1416] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1418] U jednom primeru, oblik X hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u CPME na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1420] [0589] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik X hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik X hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik X hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik X hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1422] (xxv) Oblik Y hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1424] U određenim primerima, ovde je opisan oblik Y hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1426] U jednom primeru, oblik Y je kristalan. U jednom primeru, oblik Y je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik Y je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik Y je delimično kristalan.
[1428] U jednom primeru, oblik Y je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik Y je MTBE solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik Y i oblik X hidrohloridne soli jedinjenja 1 su izomorfni solvatni oblici. U jednom primeru, oblik Y i oblik O su takođe izomorfni solvatni oblici.
[1430] Reprezentativni XRPD obrazac oblika Y hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.157.
[1432] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.8, 7.6, 9.6, 14.3, 15.6, 16.7, 18.2, 19.5, 23.2, 24.1, 25.1, 26.1, 26.7, i 28.5° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1434] [0595] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 7,6, 16,7 i 18,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,8 i 19,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 15,6 i 26,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,8, 7,6, 9,6, 14,3, 15,6, 16,7, 18,2, 19,5, 24,1 i 26,1° 2θ.
[1436] U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1437] 157.
[1439] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1441] U jednom primeru, oblik Y hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u MTBE na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1443] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Y hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Y hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Y hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Y hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1445] (xxvi) Oblik Z hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1447] U određenim primerima, ovde je opisan oblik Z hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1449] U jednom primeru, oblik Z je kristalan. U jednom primeru, oblik Z je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik Z je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik Z je delimično kristalan.
[1451] U jednom primeru, oblik Z je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik Z je n-butanol solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1452] Reprezentativni XRPD obrazac oblika Z hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.158.
[1454] U jednom primeru, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.9, 7.5, 8.0, 9.7, 11.3, 12.4, 14.1, 16.4, 17.3, 18.8, 20.4, 21.9, 23.2, 24.0, 25.4, i 25.9° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1456] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 17,3, 18,8 i 20,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,5 i 24,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,9, 8,0 i 9,7° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.9, 7.5, 8.0, 9.7, 11.3, 12.4, 14.1, 16.4, 17.3, 18.8, 20.4, i 24.0° 2θ.
[1458] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 158.
[1460] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1462] U jednom primeru, oblik Z hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u n-butanolu na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1464] [0609] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Z hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Z hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Z hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik Z hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1466] (xxvii) Oblik AA hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1468] U određenim primerima, ovde je opisan oblik AA hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1470] U jednom primeru, oblik AA je kristalan. U jednom primeru, oblik AA je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik AA je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik AA je delimično kristalan.
[1472] U jednom primeru, oblik AA je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik AA je mešoviti solvat acetona i vode hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1474] Reprezentativni XRPD obrazac oblika AA hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.159.
[1476] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.5, 7.2, 8.3, 11.3, 14.5, 15.5, 17.2, 18.2, 19.2, 21.7, 22.2, 23.3, i 26.9° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1478] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 8,3, 15,5 i 18,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,2 i 22,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,5 i 26,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.5, 7.2, 8.3, 11.3, 14.5, 15.5, 17.2, 18.2, 19.2, 22.2, i 26.9° 2θ.
[1480] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 159.
[1481] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1483] U jednom primeru, oblik AA hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 u smeši rastvarača acetona i vode (npr. oko 97:3 v/v) na oko sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 14 dana).
[1485] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AA hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AA hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AA hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AA hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1487] (xxviii) Oblik AB hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1489] U određenim primerima, ovde je opisan oblik AB hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1491] U jednom primeru, oblik AB je kristalan. U jednom primeru, oblik AB je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik AB je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik AB je delimično kristalan.
[1493] U jednom primeru, oblik AB je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik AB je solvat etil-acetata hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1495] Reprezentativni XRPD obrazac oblika AB hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.160.
[1497] [0624] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5,9, 7,7, 10,4, 14,2, 18,2, 20,9, 24,5 i 25,9° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1499] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 7,7, 18,2 i 20,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,9 i 14,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,9, 7,7, 10,4, 14,2, 18,2, 20,9 i 25,9° 2θ.
[1501] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 160.
[1503] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1505] U jednom primeru, oblik AB hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u etil-acetatu na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1507] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AB hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AB hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AB hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AB hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1509] (xxix) Oblik AC hidrohloridne soli jedinjenja 1
[1511] U određenim primerima, ovde je opisan oblik AC hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1513] U jednom primeru, oblik AC je kristalan. U jednom primeru, oblik AC je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik AC je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik AC je delimično kristalan.
[1514] U jednom primeru, oblik AC je solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik AC je toluen solvat hidrohloridne soli jedinjenja 1.
[1516] Reprezentativni XRPD obrazac oblika AC hidrohloridne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.161.
[1518] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.8, 7.8, 9.9, 14.1, 15.6, 17.0, 18.2, 20.0, 23.4, 24.2, 25.8, 26.5, 27.0, 27.7, i 28.3° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1520] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 14,1, 18,2 i 25,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,8 i 15,6° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,8 i 20,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.8, 7.8, 9.9, 14.1, 15.6, 17.0, 18.2, 20.0, 23.4, 24.2, i 25.8° 2θ.
[1522] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1523] 161.
[1525] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1527] U jednom primeru, oblik AB hidrohloridne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 u toluenu na oko 50 °C tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1529] [0639] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AC hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AC hidrohloridne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrohloridnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AC hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik AC hidrohloridne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1531] (c) Mesilatna so jedinjenja 1
[1533] U drugom aspektu, ovde je obezbeđena mesilatna so jedinjenja 1. Predviđeno je da mesilatna so jedinjenja 1 može postojati u različitim čvrstim oblicima. Takvi čvrsti oblici uključuju kristalne čvrste materije, kao što su polimorfi, solvati i hidrati kristalne mesilatne soli jedinjenja 1, kao i amorfne čvrste materije, ili njihove smeše.
[1535] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je solvat mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je hidrat mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je nesolvatisani oblik mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je desolvatisani oblik mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je bezvodni oblik (anhidrat) mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je dehidratisani oblik mesilatne soli jedinjenja 1.
[1537] U nekim otelotvorenjima, molarni odnos jedinjenja 1 prema metansulfonskoj kiselini u čvrstom obliku kreće se od oko 1:1 do oko 1:2. U jednom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:2 (tj. bis-mesilatna so). U drugom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:1 (tj. monomesilatna so).
[1539] (i) Oblik A mesilatne soli jedinjenja 1
[1541] Prema pronalasku, ovde je obezbeđen oblik A mesilatne soli jedinjenja 1.
[1543] U jednom otelotvorenju, oblik A je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je delimično kristalan.
[1544] U jednom otelotvorenju, molarni odnos jedinjenja 1 prema metansulfonskoj kiselini u obliku A je oko 1:1. U jednom otelotvorenju, oblik A je mono-mesilatna so jedinjenja 1.
[1546] U jednom otelotvorenju, oblik A je solvat mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je solvat etil-acetata mesilatne soli jedinjenja 1.
[1548] Reprezentativni XRPD obrazac oblika A mesilatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.
[1549] 70.
[1551] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.5, 9.1, 12.1, 12.7, 13.2, 14.3, 15.2, 15.9, 16.6, 16.9, 17.7, 18.3, 19.0, 21.4, 21.7, 22.2, 22.7, 23.3, 23.9, 24.6, 25.6, 27.1, i 28.0° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 22,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 22,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 22,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 22,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 22,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1553] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 15,2 i 23,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 9,1 i 16,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 9,1, 13,2, 14,3, 15,2, 16,6, 16,9, 17,7, 21,4, 22,7, 23,3 i 23,9° 2θ.
[1555] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1556] 70.
[1558] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1559] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika A mesilatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 71. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 9,6% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 180 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku etil-acetata (i tragova vode). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.71.
[1561] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika A mesilatne soli jedinjenja 1 predstavljen je na SL. 72. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi (široki) termički događaj sa temperaturom pika od oko 69 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 132 °C i treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 228 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 155 °C, a treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 264 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara delimičnoj desolvataciji, a drugi termički događaj odgovara topljenju i desolvataciji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL. 72.
[1563] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika A mesilatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 73. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 20,8% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL.
[1564] 73. U jednom otelotvorenju, oblik A je higroskopan.
[1566] [0655] U jednom otelotvorenju, oblik A mesilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i metansulfonske kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u etil-acetatu temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 5 dana). U jednom otelotvorenju, pripremljeni proizvod se opciono suši (npr. pod vakuumom na 40 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 4,5 sati).
[1568] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A mesilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A mesilatne soli jedinjenja 1 i amorfnu mesilatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A mesilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A mesilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1570] (ii) Oblik B mesilatne soli jedinjenja 1
[1572] U određenim aspektima, ovde je obezbeđen oblik B mesilatne soli jedinjenja 1.
[1574] U jednom otelotvorenju, oblik B je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je delimično kristalan.
[1576] U jednom otelotvorenju, oblik B je solvat mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B je 1,4-dioksan solvat mesilatne soli jedinjenja 1.
[1578] Reprezentativni XRPD obrazac oblika B mesilatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.
[1579] 134.
[1581] [0661] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.7, 7.8, 9.1, 10.1, 11.7, 14.2, 14.5, 15.5, 16.1, 17.1, 17.7, 19.3, 22.6, 23.5, 26.1, 26.7, i 28.5° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 5,7, 9,1 i 26,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,7, 9,1 i 26,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,7, 9,1 i 26,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,7, 9,1 i 26,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,7, 9,1 i 26,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1583] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,2, 19,3 i 26,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,5 i 16,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,7, 7,8, 9,1, 11,7, 14,2, 14,5, 16,1, 19,3, 26,1 i 26,7° 2θ.
[1585] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1586] 134.
[1588] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1590] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika B mesilatne soli jedinjenja 1 obezbeđeni su na SL.135. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje prvi gubitak težine od oko 1,5% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 80 °C, i drugi gubitak težine od oko 1,4% pri zagrevanju od oko 80 °C do oko 160 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača, a drugi gubitak težine odgovara mogućoj dehidrataciji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.135.
[1592] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, termički događaj (ili seriju malih termičkih događaja) na temperaturi od oko 222 °C do oko 249 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara razgradnji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL.135.
[1594] [0667] U jednom otelotvorenju, oblik B mesilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i metansulfonsku kiselinu u 1,4-dioksanu temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata).
[1596] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B mesilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B mesilatne soli jedinjenja 1 i amorfnu mesilatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B mesilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika mesilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B mesilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1598] (d) Hidrobromidna so jedinjenja 1
[1600] U nekim aspektima, ovde je obezbeđena hidrobromidna so jedinjenja 1. Predviđeno je da hidrobromidna so jedinjenja 1 može postojati u različitim čvrstim oblicima. Takvi čvrsti oblici uključuju kristalne čvrste materije, kao što su polimorfi, solvati i hidrati kristalne hidrobromidne soli jedinjenja 1, kao i amorfne čvrste materije, ili njihove smeše.
[1602] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je hidrat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je nesolvatisani oblik hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je desolvatisani oblik hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je bezvodni oblik (anhidrat) hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je dehidratisani oblik hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1604] U nekim otelotvorenjima, molarni odnos jedinjenja 1 prema hidrobromnoj kiselini u čvrstom obliku kreće se od oko 1:1 do oko 1:2. U jednom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:2 (tj. bis-hidrobromidna so). U drugom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:1 (tj. monohidrobromidna so).
[1606] (i) Oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1607] Prema pronalasku, ovde je obezbeđen oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1609] U jednom otelotvorenju, oblik B je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je delimično kristalan.
[1611] U jednom otelotvorenju, oblik B je hidrat hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1613] Reprezentativni XRPD obrazac oblika B hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.74.
[1615] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 3.8, 5.8, 7.6, 9.9, 10.5, 11.7, 13.9, 14.8, 15.5, 17.1, 18.0, 19.9, 20.6, 25.3, 26.0, 26.6, 27.3, 27.9, i 29.4° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 5,8, 13,9 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,8, 13,9 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,8, 13,9 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,8, 13,9 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 5,8, 13,9 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1617] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 3,8 i 7,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,8, 19,9 i 26,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 3.8, 5.8, 7.6, 10.5, 13.9, 14.8, 19.9, 20.6, 25.3, 26.0, i 27.9° 2θ.
[1619] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 74.
[1621] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1622] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika B hidrobromidne soli jedinjenja 1 prikazani su na SL.75. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 12,7% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 190 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku vode (npr. oko 5 ekv. vode). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 75.
[1624] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 169 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 193 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara razgradnji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 75.
[1626] U jednom otelotvorenju, oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i hidrobromne kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana). U jednom otelotvorenju, rastvarač je aceton, anisol, etil-format, iPrOAc, MEK, TBME, toluen, smeša DMA i iPrOAc (npr.1:9 v/v), ili smeša DMF i toluena (npr.1:9 v/v). U jednom otelotvorenju, rastvarač je TBME.
[1628] U jednom otelotvorenju, oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i hidrobromnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan, aceton, etil-acetat, MEK, THF, smeša THF i vode (npr. oko 1:1 v/v), toluen ili voda. U jednom otelotvorenju, rastvarač je MEK.
[1630] [0684] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1632] (ii) Oblik A hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1634] U određenim aspektima, ovde je obezbeđen oblik A hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1636] U jednom otelotvorenju, oblik A je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je delimično kristalan.
[1638] U jednom otelotvorenju, molarni odnos jedinjenja 1 prema hidrobromnoj kiselini u obliku A je oko 1:1. U jednom otelotvorenju, oblik A je mono-hidrobromidna so jedinjenja 1.
[1640] U jednom otelotvorenju, oblik A je nesolvatisani oblik hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik A je anhidrat hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1642] Reprezentativni XRPD obrazac oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.76.
[1644] [0690] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 4.3, 10.3, 11.9, 12.8, 14.4, 15.6, 15.9, 17.1, 17.6, 18.8, 19.3, 20.2, 20.7, 22.4, 22.8, 23.3, 24.0, 26.0, 26.4, 26.9, 27.7, 28.5, 29.6, i 31.1° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1646] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 4.3, 10.3, 11.9, 12.8, 15.7, 15.9, 17.1, 17.2, 17.7, 18.8, 19.3, 19.5, 19.6, 20.2, 20.3, 20.7, 22.5, 22.8, 23.3, 23.9, 24.1, 26.0, 26.3, 26.8, 27.7, i 31.2° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1648] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 17,1 i 20,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 12,8 i 15,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 10,3, 12,8, 15,6, 15,9, 17,1, 17,6, 19,3, 20,7, 24,0 i 26,0° 2θ.
[1650] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 76.
[1652] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1654] Reprezentativni TG/DSC termogrami oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđeni su na SL.77. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 0,1% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 150 °C. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 77.
[1656] [0696] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 283 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 285 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara topljenju. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 77.
[1658] U jednom alternativnom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 1,8% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 270 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača.
[1660] U jednom alternativnom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 277 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 282 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara topljenju.
[1662] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 78. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 0,7% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 0% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL. 78. U jednom otelotvorenju, oblik A je blago higroskopan. U jednom otelotvorenju, oblik A ostaje kao oblik A nakon DVS ciklusa.
[1664] U jednom alternativnom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 0,7% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 90%. U jednom otelotvorenju, oblik A je blago higroskopan. U jednom otelotvorenju, oblik A ostaje kao oblik A nakon DVS ciklusa.
[1666] [0701] U jednom otelotvorenju, oblik A hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i hidrobromnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je IPA, smeša acetona i vode (npr. oko 1:1 v/v), smeša acetonitrila i vode (npr. oko 1:1 v/v), etanol ili smeša etanola i vode (npr. oko 1:1 v/v).
[1668] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1670] (iii) Oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1672] U određenim aspektima, ovde je obezbeđen oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1674] U jednom otelotvorenju, oblik C je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik C je delimično kristalan.
[1676] U jednom otelotvorenju, oblik C je bezvodni oblik hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1678] Reprezentativni XRPD obrazac oblika C hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.79.
[1680] [0707] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.7, 7.5, 9.6, 9.7, 10.1, 10.9, 11.5, 12.1, 13.5, 15.0, 16.5, 17.2, 18.7, 20.4, 22.0, 23.1, 24.6, 25.8, i 28.2° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 9,7, 10,1 i 12,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 9,7, 10,1 i 12,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 9,7, 10,1 i 12,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 9,7, 10,1 i 12,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 9,7, 10,1 i 12,1° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1682] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 5,7, 7,5 i 24,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 15,0 i 25,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,7, 7,5, 9,7, 10,1, 11,5, 12,1, 15,0, 17,2, 24,6 i 25,8° 2θ.
[1684] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 79.
[1686] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1688] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika C hidrobromidne soli jedinjenja 1 prikazani su na SL.80. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 1,1% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 250 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 80.
[1690] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, termički događaj sa početnom temperaturom od oko 275 °C. U jednom otelotvorenju, termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 279 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara topljenju. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 80.
[1692] [0713] U jednom otelotvorenju, oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i hidrobromnu kiselinu u acetonitrilu temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata).
[1694] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1696] (iv) Oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1698] U određenim aspektima, ovde je obezbeđen oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1700] U jednom otelotvorenju, oblik D je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik D je delimično kristalan.
[1702] U jednom otelotvorenju, oblik D je solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik D je metanol solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1704] Reprezentativni XRPD obrazac oblika D hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.81.
[1706] [0719] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.2, 7.8, 11.1, 12.2, 12.4, 13.3, 13.8, 14.5, 15.5, 15.7, 17.0, 17.2, 17.6, 19.8, 20.0, 22.5, 23.4, 24.5, 25.7, i 27.5° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 12,2, 12,4 i 24,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 12,2, 12,4 i 24,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 12,2, 12,4 i 24,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 12,2, 12,4 i 24,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 12,2, 12,4 i 24,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1708] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 11,1 i 15,5° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 6,2, 17,0 i 25,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6.2, 11.1, 12.2, 12.4, 13.3, 13.8, 15.5, 15.7, 17.0, 24.5, 25.7, i 27.5° 2θ.
[1710] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 81.
[1712] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1714] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika D hidrobromidne soli jedinjenja 1 prikazani su na SL.82. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 0,95% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 60 °C, gubitak težine od oko 2,2% pri zagrevanju od oko 60 °C do oko 140 °C, i gubitak težine od oko 7,8% pri zagrevanju od oko 140 °C do oko 220 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača, drugi gubitak težine odgovara desolvataciji ili dehidrataciji, a treći gubitak težine odgovara razgradnji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 82.
[1716] [0724] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, prvi (široki) termički događaj (ili dva preklapajuća termička događaja) sa temperaturom pika od oko 192 °C do oko 210 °C, drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 216 °C i treći termički događaj sa početnom temperaturom od oko 268 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 221 °C, a treći termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 274 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, termički događaj odgovara rekristalizaciji, a treći termički događaj odgovara topljenju. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 82.
[1718] U jednom otelotvorenju, oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i hidrobromnu kiselinu u metanolu temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata).
[1720] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1722] (v) Oblik E hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1724] U određenim primerima, ovde je opisan oblik E hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1726] U jednom primeru, oblik E je kristalan. U jednom primeru, oblik E je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik E je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik E je delimično kristalan.
[1728] U jednom primeru, oblik E je solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik E je izomorfni solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik E je DMAc solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik E je DMF solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1729] Reprezentativni XRPD obrazac oblika E hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.162.
[1731] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.5, 6.7, 8.1, 9.8, 10.9, 12.1, 13.5, 14.4, 15.2, 16.4, 16.7, 17.4, 18.5, 18.8, 19.2, 20.0, 20.5, 21.9, 22.5, 23.1, 23.9, 24.4, 25.1, 25.8, 26.6, 28.1, i 28.8° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1733] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 8,1, 13,5 i 24,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 21,9 i 25,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,4 i 18,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.5, 6.7, 8.1, 13.5, 16.4, 17.4, 18.5, 19.2, 21.9, 23.9, 24.4, i 25.8° 2θ.
[1735] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1736] 162.
[1738] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1740] U jednom primeru, oblik E hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se sporim (npr. tokom vremenskog perioda od preko noći ili duže) isparavanjem rastvora hidrobromidne soli jedinjenja 1 u DMAc ili DMF.
[1742] [0736] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik E hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik E hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik E hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik E hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde obezbeđeni.
[1744] (vi) Oblik F hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1746] U određenim primerima, ovde je opisan oblik F hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1748] U jednom primeru, oblik F je kristalan. U jednom primeru, oblik F je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik F je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik F je delimično kristalan.
[1750] U jednom primeru, oblik F je solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik F je NMP solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1752] Reprezentativni XRPD obrazac oblika F hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.163.
[1754] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 7.3, 9.4, 10.0, 11.3, 11.8, 12.9, 13.7, 14.6, 15.3, 16.5, 17.9, 18.4, 19.4, 20.0, 20.6, 22.1, 22.8, 23.6, 24.1, 24.5, 24.9, 25.3, 25.9, 26.7, i 27.2° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1756] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 18,4, 23,6 i 24,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,6 i 24,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 10,0 i 20,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 10.0, 11.3, 14.6, 15.3, 18.4, 20.0, 23.6, 24.5, 24.9, 25.3, 25.9, 26.7, i 27.2° 2θ.
[1757] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1758] 163.
[1760] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1762] U jednom primeru, oblik F hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se sporim (npr. tokom vremenskog perioda od preko noći ili duže) isparavanjem rastvora hidrobromidne soli jedinjenja 1 u NMP.
[1764] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik F hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik F hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik F hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik F hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1766] (vii) Oblik G hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1768] U određenom primeru, ovde je opisan oblik G hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1770] U jednom primeru, oblik G je kristalan. U jednom primeru, oblik G je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik G je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik G je delimično kristalan.
[1772] U jednom primeru, oblik G je solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik G je toluen solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik G je hidrat toluen solvata hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1774] Reprezentativni XRPD obrazac oblika G hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.164.
[1775] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.0, 7.7, 8.8, 9.1, 10.6, 11.8, 12.7, 13.9, 14.7, 16.4, 18.1, 20.1, 21.5, 25.1, 25.8, i 27.9° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1777] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 10,6, 18,1 i 25,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,7 i 13,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 6,0 i 11,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6,0, 7,7, 8,8, 10,6, 11,8, 13,9, 14,7, 16,4, 18,1 i 25,1° 2θ.
[1779] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1780] 164.
[1782] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1784] U jednom primeru, oblik G hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije amorfne hidrobromidne soli jedinjenja 1 u toluenu jednom ili više temperaturnih ciklusa (npr. između oko sobne temperature i oko 50 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1786] [0756] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik G hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik G hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik G hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik G hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1788] (viii) Oblik H hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1790] U određenom primeru, ovde je opisan oblik H hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1792] U jednom primeru, oblik H je kristalan. U jednom primeru, oblik H je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik H je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik H je delimično kristalan.
[1794] U jednom primeru, oblik H je solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik H je hidrat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik H je tetrahidrat hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1796] Reprezentativni XRPD obrazac oblika H hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.165.
[1798] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 7.5, 8.1, 11.7, 13.4, 15.1, 15.6, 16.9, 18.0, 19.3, 20.6, 22.6, 24.4, 25.0, 25.8, 26.5, 27.5, i 28.4° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1800] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 7,5, 15,1 i 18,0° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 20,6 i 24,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 22,6 i 27,5° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 7,5, 8,1, 11,7, 15,1, 15,6, 16,9, 18,0, 20,6, 22,6, 24,4 i 27,5° 2θ.
[1801] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1802] 165.
[1804] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1806] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika H obezbeđen je na SL. 166. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 10,5% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 100 °C. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku vode (oko 4 ekvivalenta). U jednom primeru, čvrsti oblik dodatno pokazuje gubitak težine od oko 0,5% pri zagrevanju od oko 100 °C do oko 210 °C. U jednom primeru, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku rezidualnog rastvarača hloroforma. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 166.
[1808] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika H predstavljen je na SL. 167. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa temperaturom pika od oko 70 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 171 °C. U jednom primeru, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 178 °C. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL. 167.
[1810] U jednom primeru, oblik H hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se sušenjem (npr. ambijentalno sušenje preko noći) oblika I hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1812] [0768] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik H hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik H hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik H hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik H hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1814] (ix) Oblik I hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1816] U određenim primerima, ovde je opisan oblik I hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1818] U jednom primeru, oblik I je kristalan. U jednom primeru, oblik I je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik I je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik I je delimično kristalan.
[1820] U jednom primeru, oblik I je solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik I je hloroform solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1822] Reprezentativni XRPD obrazac oblika I hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.168.
[1824] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 7.2, 14.4, 15.0, 17.2, 18.0, 18.8, 19.8, 20.6, 21.4, 22.1, 23.7, 25.4, 25.8, 26.2, 27.7, 28.5, 29.5, i 30.1° 2θ. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1826] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 18,8, 21,4 i 25,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 15,0 i 17,2° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,4 i 19,8° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 7.2, 14.4, 15.0, 17.2, 18.0, 18.8, 19.8, 20.6, 21.4, 22.1, 23.7, i 25.4° 2θ.
[1827] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1828] 168.
[1830] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1832] U jednom primeru, oblik I hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije amorfne hidrobromidne soli jedinjenja 1 u hloroformu jednom ili više temperaturnih ciklusa (npr. između oko sobne temperature i oko 50 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1834] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik I hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik I hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik I hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik I hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1836] (x) Oblik J hidrobromidne soli jedinjenja 1
[1838] U određenim primerima, ovde je opisan oblik J hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1840] U jednom primeru, oblik J je kristalan. U jednom primeru, oblik J je u suštini kristalan. U jednom primeru, oblik J je umereno kristalan. U jednom primeru, oblik J je delimično kristalan.
[1842] U jednom primeru, oblik J je solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1. U jednom primeru, oblik J je 1,4-dioksan solvat hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[1844] Reprezentativni XRPD obrazac oblika J hidrobromidne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.169.
[1845] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.9, 7.8, 8.1, 11.6, 13.6, 14.9, 16.9, 17.2, 17.8, 18.4, 19.4, 21.1, 22.2, 25.2, 25.9, 26.4, 27.4, i 28.7° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova. U jednom primeru, čvrsti oblik je naznačen sa svim pikovima.
[1847] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na približno 19,4, 25,2 i 25,9° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 17,8 i 21,1° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 16,9 i 18,4° 2θ. U jednom primeru, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5,9, 7,8, 8,1, 13,6, 14,9, 16,9, 17,2, 17,8, 18,4, 19,4, 21,1, 25,2 i 25,9° 2θ.
[1849] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1850] 169.
[1852] U jednom primeru, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1854] U jednom primeru, oblik J hidrobromidne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije amorfne hidrobromidne soli jedinjenja 1 u 1,4-dioksanu jednom ili više temperaturnih ciklusa (npr. između oko sobne temperature i oko 50 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. oko 7 dana).
[1856] [0788] U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik J hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik J hidrobromidne soli jedinjenja 1 i amorfnu hidrobromidnu so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik J hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani. U jednom primeru, ovde je opisan čvrsti oblik koji obuhvata oblik J hidrobromidne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 koji su ovde opisani.
[1858] (e) Besilatna so jedinjenja 1
[1860] U nekim aspektima, ovde je obezbeđena besilatna so jedinjenja 1. Predviđeno je da besilatna so jedinjenja 1 može postojati u različitim čvrstim oblicima. Takvi čvrsti oblici uključuju kristalne čvrste materije, kao što su polimorfi, solvati i hidrati kristalne besilatne soli jedinjenja 1, kao i amorfne čvrste materije, ili njihove smeše.
[1862] Prema pronalasku, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je solvat besilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je hidrat besilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je nesolvatisani oblik besilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je desolvatisani oblik besilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je bezvodni oblik (anhidrat) besilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je dehidratisani oblik besilatne soli jedinjenja 1.
[1864] U nekim otelotvorenjima, molarni odnos jedinjenja 1 prema benzensulfonskoj kiselini u čvrstom obliku kreće se od oko 1:1 do oko 1:2. U jednom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:2 (tj. bis-besilatna so). U drugom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:1 (tj. monobesilatna so).
[1866] (i) Oblik A besilatne soli jedinjenja 1
[1868] U određenim aspektima,ovde je obezbeđen oblik A besilatne soli jedinjenja 1.
[1870] U jednom otelotvorenju, oblik A je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je delimično kristalan.
[1872] Reprezentativni XRPD obrazac oblika A besilatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.
[1873] 83.
[1874] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 8.8, 8.9, 13.0, 13.2, 13.7, 13.9, 14.9, 15.1, 15.6, 16.5, 16.9, 18.9, 20.8, 21.1, 24.3, 24.5, 25.0, 25.3, 27.6, i 30.8° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 13,2, 21,1 i 24,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,2, 21,1 i 24,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,2, 21,1 i 24,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,2, 21,1 i 24,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,2, 21,1 i 24,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1876] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 15,1 i 27,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 14,9, 16,5 i 20,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 8.9, 13.2, 14.9, 15.1, 15.6, 16.5, 20.8, 21.1, 24.3, 24.5, i 27.6° 2θ.
[1878] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1879] 83.
[1881] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1883] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika A besilatne soli jedinjenja 1 prikazani su na SL. 84. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 5,8% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 80 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku 1,4-dioksana (npr. oko 0,5 ekv.). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.84.
[1885] [0800] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, prvi (široki) termički događaj sa temperaturom pika od oko 50 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 272 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 306 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi termički događaj odgovara desolvataciji, a drugi termički događaj odgovara razgradnji. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 84.
[1887] U jednom otelotvorenju, oblik A besilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i benzensulfonske kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. oko 1:1 v/v), smeša THF i vode (npr. oko 1:1 v/v) ili 1,4-dioksan.
[1889] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A besilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A besilatne soli jedinjenja 1 i amorfnu besilatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A besilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika besilatne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A besilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1891] (ii) Oblik B besilatne soli jedinjenja 1
[1893] U određenim aspektima, ovde je obezbeđen oblik B besilatne soli jedinjenja 1.
[1895] U jednom otelotvorenju, oblik B je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik B je delimično kristalan.
[1897] U jednom otelotvorenju, molarni odnos jedinjenja 1 prema benzensulfonskoj kiselini u obliku B je oko 1:1. U jednom otelotvorenju, oblik B je mono-besilatna so jedinjenja 1.
[1899] U jednom otelotvorenju, oblik B je nesolvatisani oblik besilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, oblik B je anhidrat besilatne soli jedinjenja 1.
[1900] Reprezentativni XRPD obrazac oblika B besilatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL.
[1901] 85.
[1903] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 7.3, 10.3, 10.9, 11.2, 13.9, 14.3, 14.7, 16.2, 16.6, 16.9, 17.2, 17.6, 17.7, 18.5, 19.5, 19.7, 20.1, 20.8, 21.7, 21.9, 22.5, 23.0, 23.3, 23.5, 24.6, 25.4, 26.6, i 28.1° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 21,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 21,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 21,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 21,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 16,9, 17,7 i 21,9° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1905] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 11,2, 17,6 i 23,0° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,3 i 25,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 7.3, 11.2, 16.2, 16.9, 17.6, 17.7, 20.8, 21.9, 23.0, 23.3, 24.6, i 25.4° 2θ.
[1907] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1908] 85.
[1910] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1912] [0812] Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) oblika B besilatne soli jedinjenja 1 predstavljen je na SL. 86A. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DSC, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 255 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 265 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 261 °C, a drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 268 °C. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom prikazanim na SL. 86A.
[1914] Reprezentativni termogram termogravimetrijske analize (TGA) oblika B besilatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 86B. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 0,37% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 150 °C, ili gubitak težine od oko 0,84% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 200 °C. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.86B.
[1916] Reprezentativni grafikon izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika B besilatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 87. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje povećanje mase od oko 1,75% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti (RV) sa oko 5% na oko 95%. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata besilatnu so jedinjenja 1, naznačen grafikonom DVS izoterme koji se poklapa sa grafikonom DVS izoterme predstavljenim na SL.
[1917] 87. U jednom otelotvorenju, oblik B je blago higroskopan. U jednom otelotvorenju, oblik B ostaje kao oblik B nakon DVS ciklusa.
[1919] U jednom otelotvorenju, oblik B besilatne soli jedinjenja 1 priprema se kristalizacijom iz acetonitrila. U jednom otelotvorenju, oblik B besilatne soli jedinjenja 1 priprema se suspendovanjem smeše jedinjenja 1 i benzensulfonske kiseline u acetonitrilu na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. preko noći). U jednom otelotvorenju, oblik B besilatne soli jedinjenja 1 priprema se dodavanjem benzensulfonske kiseline u suspenziju jedinjenja 1 u acetonitrilu da bi se formirao rastvor, opciono zasejavanjem oblikom B, i mešanjem smeše na sobnoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr. preko noći).
[1921] [0816] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B besilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B besilatne soli jedinjenja 1 i amorfnu besilatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B besilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika besilatne soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik B besilatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1923] (f) Glikolatna so jedinjenja 1
[1925] U nekim aspektima, ovde je obezbeđena glikolatna so jedinjenja 1. Predviđeno je da glikolatna so jedinjenja 1 može postojati u različitim čvrstim oblicima. Takvi čvrsti oblici uključuju kristalne čvrste materije, kao što su polimorfi, solvati i hidrati kristalne glikolatne soli jedinjenja 1, kao i amorfne čvrste materije, ili njihove smeše.
[1927] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je solvat glikolatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je hidrat glikolatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je nesolvatisani oblik glikolatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je desolvatisani oblik glikolatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je bezvodni oblik (anhidrat) glikolatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je dehidratisani oblik glikolatne soli jedinjenja 1.
[1929] U nekim otelotvorenjima, molarni odnos jedinjenja 1 prema glikolnoj kiselini u čvrstom obliku kreće se od oko 1:1 do oko 1:2. U jednom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:2 (tj. bis-glikolatna so). U drugom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:1 (tj. mono-glikolatna so).
[1931] (i) Oblik A glikolatne soli jedinjenja 1
[1933] Prema pronalasku, ovde je obezbeđen oblik A glikolatne soli jedinjenja 1.
[1935] U jednom otelotvorenju, oblik A je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je delimično kristalan.
[1937] Reprezentativni XRPD obrazac oblika A glikolatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 88.
[1938] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 6.2, 6.6, 7.1, 7.3, 13.6, 14.0, 14.3, 14.8, 15.2, 15.3, 16.4, 17.6, 18.1, 18.9, 19.7, 20.8, 21.0, 21.7, 22.2, 22.6, 24.2, 27.0, 27.3, i 28.1° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 13,6, 17,6 i 22,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,6, 17,6 i 22,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,6, 17,6 i 22,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,6, 17,6 i 22,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 13,6, 17,6 i 22,2° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1940] U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 6,6, 14,8 i 20,8° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,3 i 21,7° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 6.2, 6.6, 7.1, 7.3, 13.6, 14.8, 16.4, 17.6, 20.8, 21.7, 22.2, i 24.2° 2θ.
[1942] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1943] 88.
[1945] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1947] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika A glikolatne soli jedinjenja 1 prikazani su na SL.89. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 2,4% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 60 °C, i gubitak težine od oko 1,0% pri zagrevanju od oko 60 °C do oko 140 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, prvi gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača, a drugi gubitak težine odgovara gubitku etanola i vode. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL.89.
[1948] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, prvi (široki) termički događaj sa temperaturom pika od oko 52 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 140 °C. U jednom otelotvorenju, drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 144 °C. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata glikolatnu so jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL.89.
[1950] U jednom otelotvorenju, oblik A glikolatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i glikolne kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana). U jednom otelotvorenju, rastvarač je IPA. U jednom otelotvorenju, rastvarač je etanol.
[1952] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A glikolatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A glikolatne soli jedinjenja 1 i amorfnu glikolatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A glikolatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika glikolatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A glikolatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1954] (g) L-malatna (L-jabučna kiselina) so jedinjenja 1
[1956] U nekim aspektima, ovde je obezbeđena L-malatna so jedinjenja 1. Predviđeno je da L-malatna so jedinjenja 1 može postojati u različitim čvrstim oblicima. Takvi čvrsti oblici uključuju kristalne čvrste materije, kao što su polimorfi, solvati i hidrati kristalne L-malatne soli jedinjenja 1, kao i amorfne čvrste materije, ili njihove smeše.
[1958] [0832] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je solvat L-malatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je hidrat L-malatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je nesolvatisani oblik L-malatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je desolvatisani oblik L-malatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je bezvodni oblik (anhidrat) L-malatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je dehidratisani oblik L-malatne soli jedinjenja 1.
[1960] U nekim otelotvorenjima, molarni odnos jedinjenja 1 prema L-jabučnoj kiselini u čvrstom obliku kreće se od oko 1:1 do oko 1:2. U jednom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:2 (tj. bis-L-malatna so). U drugom otelotvorenju, molarni odnos je oko 1:1 (tj. mono-L-malatna so).
[1962] (i) Oblik A L-malatne soli jedinjenja 1
[1964] Prema pronalasku, ovde je obezbeđen oblik A L-malatne soli jedinjenja 1.
[1966] U jednom otelotvorenju, oblik A je kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je u suštini kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je umereno kristalan. U jednom otelotvorenju, oblik A je delimično kristalan.
[1968] Reprezentativni XRPD obrazac oblika A L-malatne soli jedinjenja 1 obezbeđen je na SL. 90.
[1970] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1, naznačen sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ili svim pikovima lociranim na približno sledećim položajima: 5.1, 5.7, 7.2, 8.1, 11.4, 13.0, 13.8, 14.4, 14.7, 15.3, 15.5, 16.4, 17.9, 18.1, 18.6, 19.5, 20.6, 21.9, 22.9, 23.6, 25.3, 25.8, i 26.6° 2θ. Prema pronalasku, čvrsti oblik je naznačen sa 3 pika na približno 8,1, 14,7 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 5 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 8,1, 14,7 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 7 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 8,1, 14,7 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 9 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 8,1, 14,7 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen sa 11 pikova koji obuhvataju 3 pika na približno 8,1, 14,7 i 25,3° 2θ. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik je naznačen svim pikovima.
[1972] [0838] . U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 17,9, 20,6 i 26,6° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na približno 7,2 i 14,4° 2θ. U jednom otelotvorenju, XRPD obrazac obuhvata pikove na približno 5.7, 7.2, 8.1, 14.4, 14.7, 15.3, 16.4, 17.9, 18.1, 19.5, 20.6, 25.3, i 26.6° 2θ.
[1974] U jednom otelotvorenju, povde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.
[1975] 90.
[1977] U jednom otelotvorenju, XRPD obrasci su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.
[1979] Reprezentativni TG/DTA termogrami oblika A L-malatne soli jedinjenja 1 prikazani su na SL.91. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje gubitak težine od oko 2,1% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 75 °C. U jednom otelotvorenju, ne ograničavajući se bilo kojom posebnom teorijom, gubitak težine odgovara gubitku nevezanog rastvarača. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1, naznačen TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom prikazanim na SL. 91.
[1981] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1, koji pokazuje, kao što je naznačeno pomoću DTA, prvi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 105 °C i drugi termički događaj sa početnom temperaturom od oko 185 °C. U jednom otelotvorenju, prvi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 111 °C, a drugi termički događaj takođe ima temperaturu pika od oko 206 °C. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-malatnu so jedinjenja 1, naznačen DTA termogramom koji se poklapa sa DTA termogramom prikazanim na SL. 91.
[1983] U jednom otelotvorenju, oblik A L-malatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem smeše jedinjenja 1 i L-jabučne kiseline (npr. molarni odnos oko 1:1) u DCM temperaturnom ciklusu (npr. između oko 25 °C i oko 35 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr. od oko 1 dana do oko 14 dana, npr. oko 7 dana).
[1985] [0844] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A L-malatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika slobodne baze jedinjenja 1 (npr. amorfni oblik i kristalni oblici). U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A L-malatne soli jedinjenja 1 i amorfnu L-malatnu so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A L-malatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više drugih kristalnih oblika L-malatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oblik A L-malatne soli jedinjenja 1 i jedan ili više oblika (npr. amorfnih ili kristalnih) soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenih.
[1987] (h) Druge soli jedinjenja 1
[1989] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena napadisilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A napadisilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata napadisilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 92. U jednom otelotvorenju, oblik A napadisilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i 1,5-naftalendisulfonsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan, 2-propanol, aceton, smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v), acetonitril, smeša acetonitrila i vode (npr. oko 50:50 v/v), dihlorometan, diizopropil-etar, etanol, smeša etanola i vode (npr. oko 50:50 v/v), etil-acetat, heptan, izopropil-acetat, metanol, metil-etil-keton, tercbutil-metil-etar, tetrahidrofuran, smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v), toluen ili voda.
[1991] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena sulfatna so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisana amorfna sulfatna so jedinjenja 1.
[1993] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena tosilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A tosilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata tosilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.93. U jednom otelotvorenju, oblik A tosilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i toluensulfonsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan.
[1994] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena oksalatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A oksalatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata oksalatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 94. U jednom otelotvorenju, oblik A oksalatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i oksalnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v), smeša acetonitrila i vode (npr. oko 50:50 v/v), metanol, ili smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v). U jednom otelotvorenju, izopropil-acetat se dodaje kao anti-rastvarač.
[1996] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena izetionatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A izetionatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata izetionatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 95. U jednom otelotvorenju, oblik A izetionatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i izetionsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je aceton.
[1998] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B izetionatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata izetionatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 96. U jednom otelotvorenju, oblik B izetionatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i izetionsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je diizopropil-etar ili heptan.
[2000] [0851] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena maleatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A maleatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata maleatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 97. U jednom otelotvorenju, oblik A maleatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i maleinsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v) ili smeša acetonitrila i vode (npr. oko 50:50 v/v). U jednom otelotvorenju, izopropil-acetat se dodaje kao anti-rastvarač. U jednom otelotvorenju, rastvarač se isparava.
[2002] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B maleatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata maleatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 98. U jednom otelotvorenju, oblik B maleatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i maleinsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je metanol.
[2004] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena fosfatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A fosfatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata fosfatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.99. U jednom otelotvorenju, oblik A fosfatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i fosfornu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v).
[2006] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena malonatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A malonatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata malonatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.100. U jednom otelotvorenju, oblik A malonatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i malonsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je voda.
[2008] [0855] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena gentizatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A gentizatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata gentizatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.101. U jednom otelotvorenju, oblik A gentizatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i 2,5-dihidroksibenzoevu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan, smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v), smeša acetonitrila i vode (npr. oko 50:50 v/v), smeša etanola i vode (npr. oko 50:50 v/v), tetrahidrofuran, ili smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v). U jednom otelotvorenju, rastvarač se isparava.
[2010] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B gentizatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata gentizatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 102. U jednom otelotvorenju, oblik B gentizatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i 2,5-dihidroksibenzoevu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, dihlorometan, etanol, etil-acetat, metil-etil-keton ili voda.
[2012] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik C gentizatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata gentizatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 103. U jednom otelotvorenju, oblik C gentizatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i 2,5-dihidroksibenzoevu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je metanol.
[2014] [0858] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena L-tartaratna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A L-tartaratne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-tartaratnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.104. U jednom otelotvorenju, oblik A L-tartaratne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i L-vinsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, ili smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v). U jednom otelotvorenju, rastvarač se isparava.
[2016] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena fumaratna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A fumaratne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata fumaratnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.105. U jednom otelotvorenju, oblik A fumaratne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i fumarnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je dihlorometan.
[2018] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena citratna so jedinjenja 1. U jednom primeru, ovde je opisana amorfna citratna so jedinjenja 1.
[2020] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena R-mandelatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A R-mandelatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata R-mandelatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 106. U jednom otelotvorenju, oblik A R-mandelatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i R-bademovu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je voda.
[2022] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena L-askorbatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A L-askorbatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata L-askorbatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 107. U jednom otelotvorenju, oblik A L-askorbatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i L-askorbinsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan. U jednom otelotvorenju, rastvarač se isparava.
[2023] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena sukcinatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A sukcinatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata sukcinatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.108. U jednom otelotvorenju, oblik A sukcinatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i sukcinsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan. U jednom otelotvorenju, rastvarač se isparava.
[2025] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena nitratna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A nitratne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata nitratnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 109. U jednom otelotvorenju, oblik A nitratne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i azotnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 2-propanol, aceton, smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v), acetonitril, dihlorometan, diizopropil-etar, etanol, smeša etanola i vode (npr. oko 50:50 v/v), etil-acetat, heptan, izopropil-acetat, metanol, metil-etil-keton, terc-butil-metil-etar, tetrahidrofuran, smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v), toluen ili voda.
[2027] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena salicilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A salicilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata salicilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.110. U jednom otelotvorenju, oblik A salicilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i salicilnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, dihlorometan, heptan, terc-butil-metiletar, tetrahidrofuran, smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v) ili voda.
[2028] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B salicilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata salicilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 111. U jednom otelotvorenju, oblik B salicilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i salicilnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je etanol ili etil-acetat.
[2030] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik C salicilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata salicilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 112. U jednom otelotvorenju, oblik C salicilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i salicilnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je aceton ili metil-etilketon.
[2032] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena edisilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A edisilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata edisilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.113. U jednom otelotvorenju, oblik A edisilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i 1,2-etandisulfonsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan.
[2034] [0869] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B edisilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata edisilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 114. U jednom otelotvorenju, oblik B edisilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i 1,2-etandisulfonsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v), acetonitril, smeša acetonitrila i vode (npr. oko 50:50 v/v), diizopropil-etar, smeša etanola i vode (npr. oko 50:50 v/v), heptan, izopropil-acetat, metiletil-keton, terc-butil-metil-etar, tetrahidrofuran ili toluen. U jednom otelotvorenju, izopropilacetat se dodaje kao anti-rastvarač. U jednom otelotvorenju, rastvarač se isparava.
[2036] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena ciklamatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A ciklamatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata ciklamatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 115. jednom otelotvorenju, oblik A ciklamatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i ciklamsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan, metil-etil-keton ili tetrahidrofuran.
[2038] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B ciklamatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata ciklamatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 116. U jednom otelotvorenju, oblik B ciklamatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i ciklamsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril.
[2040] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik C ciklamatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata ciklamatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 117. U jednom otelotvorenju, oblik C ciklamatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i ciklamsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je dihlorometan.
[2042] [0873] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik D ciklamatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata ciklamatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 118. U jednom otelotvorenju, oblik D ciklamatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i ciklamsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v). U jednom otelotvorenju, izopropil-acetat se dodaje kao anti-rastvarač.
[2044] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik E ciklamatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata ciklamatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 119. U jednom otelotvorenju, oblik E ciklamatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i ciklamsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je metanol. U jednom otelotvorenju, izopropil-acetat se dodaje kao anti-rastvarač.
[2046] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena esilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A esilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata esilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 120. U jednom otelotvorenju, oblik A esilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i etansulfonsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan.
[2048] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B esilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata esilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 121. U jednom otelotvorenju, oblik B esilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i etansulfonsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v), smeša acetonitrila i vode (npr. oko 50:50 v/v), tetrahidrofuran, ili smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v). U jednom otelotvorenju, izopropil-acetat se dodaje kao anti-rastvarač. U jednom otelotvorenju, rastvarač se isparava.
[2049] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena D-glukuronatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A D-glukuronatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata D-glukuronatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 122. U jednom otelotvorenju, oblik A D-glukuronatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i D-glukuronsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v).
[2051] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena 4-aminosalicilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A 4-aminosalicilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata 4-aminosalicilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 123. U jednom otelotvorenju, oblik A 4-aminosalicilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i 4-aminosalicilnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je voda.
[2053] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena kaproatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A kaproatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata kaproatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.124. U jednom otelotvorenju, oblik A kaproatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i kapronsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v).
[2055] [0880] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena cinamatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A cinamatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata cinamatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.125. U jednom otelotvorenju, oblik A cinamatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i cimetnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je terc-butil-metil-etar.
[2057] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B cinamatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata cinamatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 126. U jednom otelotvorenju, oblik B cinamatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i cimetnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v).
[2059] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena kaprilatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A kaprilatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata kaprilatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.127. U jednom otelotvorenju, oblik A kaprilatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i kaprilnu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v).
[2061] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena kamforatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A kamforatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata kamforatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL.128. U jednom otelotvorenju, oblik A kamforatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i kamfornu kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril ili metanol.
[2063] [0884] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena D-aspartatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A D-aspartatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata D-aspartatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 129. U jednom otelotvorenju, oblik A D-aspartatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i D-asparaginsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša acetona i vode (npr. oko 50:50 v/v).
[2065] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik B D-aspartatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata D-aspartatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 130. U jednom otelotvorenju, oblik B D-aspartatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i D-asparaginsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr.72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je diizopropiletar ili heptan.
[2067] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena D-glutamatna so jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen oblik A D-glutamatne soli jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik koji obuhvata D-glutamatnu so jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji se poklapa sa XRPD obrascem prikazanim na SL. 131. U jednom otelotvorenju, oblik A D-glutamatne soli jedinjenja 1 priprema se podvrgavanjem suspenzije koja obuhvata jedinjenje 1 i D-glutaminsku kiselinu u rastvaraču temperaturnom ciklusu (npr. na sobnoj temperaturi oko 4 sata, a zatim na oko 40 °C oko 4 sata) tokom određenog vremenskog perioda (npr. 72 sata). U jednom otelotvorenju, rastvarač je smeša tetrahidrofurana i vode (npr. oko 50:50 v/v).
[2069] 5.3 Metode upotrebe
[2071] [0887] Metode u ovom odeljku odnose se na upotrebu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 u pomenutim metodama. Prema pronalasku, ovde je obezbeđen čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 kao što je ovde obezbeđeno za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, koja obuhvata primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli pacijentu. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda lečenja multiplog mijeloma, koja obuhvata primenu pacijentu čvrstog oblika koji obuhvata jedinjenje 1 ovde obezbeđeno. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda lečenja multiplog mijeloma, koja obuhvata primenu pacijentu soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđena za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata primenu pomenutog čvrstog oblika ili soli pacijentu.
[2073] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda prevencije multiplog mijeloma, koja obuhvata primenu pacijentu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda prevencije multiplog mijeloma, koja obuhvata primenu pacijentu čvrstog oblika koji obuhvata jedinjenje 1 ovde obezbeđeno. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda prevencije multiplog mijeloma, koja obuhvata primenu pacijentu soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđena za upotrebu u metodi prevencije multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata primenu pomenutog jedinjenja pacijentu.
[2075] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda upravljanja multiplim mijelomom, koja obuhvata primenu pacijentu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda upravljanja multiplim mijelomom, koja obuhvata primenu pacijentu čvrstog oblika koji obuhvata jedinjenje 1 ovde obezbeđeno. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda upravljanja multiplim mijelomom, koja obuhvata primenu pacijentu soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene. U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđena za upotrebu u metodi upravljanja multiplim mijelomom, pri čemu metoda obuhvata primenu pomenutog jedinjenja pacijentu.
[2077] [0890] U jednom otelotvorenju, takođe su ovde obezbeđene metode za indukovanje terapijskog odgovora procenjenog prema Međunarodnim jedinstvenim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (IURC) (videti Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7) kod pacijenta, koje obuhvataju primenu efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene pacijentu koji ima multipli mijelom. U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene metode za postizanje striktnog kompletnog odgovora, kompletnog odgovora ili veoma dobrog delimičnog odgovora, kao što je određeno prema Međunarodnim jedinstvenim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (IURC) kod pacijenta, koje obuhvataju primenu efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene pacijentu koji ima multipli mijelom. U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene metode za postizanje povećanja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije bolesti, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje obuhvataju primenu efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene pacijentu koji ima multipli mijelom. U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene metode za postizanje povećanja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koje obuhvataju primenu efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene pacijentu koji ima multipli mijelom. U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene metode za postizanje povećanja preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenta, koje obuhvataju primenu efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene pacijentu koji ima multipli mijelom. U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene metode za postizanje povećanja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koje obuhvataju primenu efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene pacijentu koji ima multipli mijelom U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene metode za postizanje povećanja vremena do progresije kod pacijenta, koje obuhvataju primenu efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene pacijentu koji ima multipli mijelom. U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene metode za postizanje povećanja preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje obuhvataju primenu efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene pacijentu koji ima multipli mijelom.
[2079] Ovde su takođe date metode lečenja pacijenata koji su prethodno lečeni od multiplog mijeloma, ali ne reaguju na standardne terapije, kao i onih koji prethodno nisu lečeni. Dalje su obuhvaćene metode lečenja pacijenata koji su operisani u pokušaju lečenja multiplog mijeloma, kao i onih koji nisu. Ovde su date i metode lečenja pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti transplantacionoj terapiji, kao i onih koji nisu.
[2081] [0892] Metode navedene u ovom dokumentu uključuju lečenje multiplog mijeloma koji je relapsan, refraktoran ili rezistentan. Ovde opisane metode uključuju prevenciju multiplog mijeloma koji je relapsan, refraktoran ili rezistentan. Ovde opisane metode uključuju upravljanje multiplim mijelomom koji je relapsan, refraktoran ili rezistentan. U nekim takvim otelotvorenjima, mijelom je primarni, sekundarni, tercijarni, četvorostruko ili petostruko relapsirajućii multipli mijelom. U jednom otelotvorenju, ovde date metode redukuju, održavaju ili eliminišu minimalnu rezidualnu bolest (MRD). U jednom otelotvorenju, metode ovde obezbeđene obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje različitim tipovima multiplog mijeloma, kao što su monoklonska gamapatija neodređenog značaja (MGUS), multipli mijelom niskog rizika, srednjeg rizika i visokog rizika, novodijagnostikovani multipli mijelom (uključujući novodijagnostikovani multipli mijelom niskog rizika, srednjeg rizika i visokog rizika), multipli mijelom pogodan za transplantaciju i nepogodan za transplantaciju, tinjajući (indolentni) multipli mijelom (uključujući tinjajući multipli mijelom niskog rizika, srednjeg rizika i visokog rizika), aktivni multipli mijelom, solitarni plazmocitom, ekstramedularni plazmocitom, leukemija plazma ćelija, multipli mijelom centralnog nervnog sistema, mijelom lakih lanaca, nesekretorni mijelom, imunoglobulin D mijelom i imunoglobulin E mijelom, primenom terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene. U drugom otelotvorenju, metode ovde obezbeđene obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje multiplim mijelomom naznačenim genetskim abnormalnostima, kao što su translokacije ciklina D (na primer, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); ili t(6;20);); MMSET translokacije (na primer, t(4;14)(p16;q32)); MAF translokacije (na primer, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); ili t(14;20)(q32;q11)); ili drugi faktori hromozoma (na primer, delecija 17p13, ili hromozoma 13; del(17/17p), nehiperdiploidija i dobitak (1q)), primenom terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene.
[2083] U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene kao indukciona terapija. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene kao konsolidaciona terapija. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđene kao terapija održavanja.
[2085] U jednom određenom otelotvorenju ovde opisanih metoda, multipli mijelom je leukemija plazma ćelija.
[2087] U jednom otelotvorenju ovde opisanih metoda, multipli mijelom je multipli mijelom visokog rizika. Kod nekih takvih otelotvorenja, multipli mijelom visokog rizika je relapsan ili refraktoran. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom visokog rizika je multipli mijelom sa relapsom u roku od 12 meseci od prvog tretmana. U još jednom otelotvorenju, multipli mijelom visokog rizika je multipli mijelom koji se karakteriše genetskim abnormalnostima, na primer, jedan ili više del(17/17p) i t(14;16)(q32;q32). Kod nekih takvih otelotvorenja, multipli mijelom visokog rizika je relapsan ili refraktoran na jednu, dve ili tri prethodne terapije.
[2088] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše mutacija p53. U jednom otelotvorenju, p53 mutacija je Q331 mutacija. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R273H. U jednom otelotvorenju, p53 mutacija je K132 mutacija. U jednom otelotvorenju, p53 mutacija je K132N mutacija. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R337. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R337L. U jednom otelotvorenju, p53 mutacija je W146 mutacija. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija S261. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija S261T. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija E286. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija E286K. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R175. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija R175H. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija E258. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija E258K. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija A161. U jednom otelotvorenju, mutacija p53 je mutacija A161T.
[2090] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija p53. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom se karakteriše homozigotnom delecijom divljeg tipa p53.
[2092] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53.
[2094] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija jednog ili više onkogenih pokretača. U jednom otelotvorenju, jedan ili više onkogenih pokretača su odabrani iz grupe koja se sastoji od C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, ciklina D1 i ciklina D. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom C-MAF. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija MAFB. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija FGFR3 i MMset. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija C-MAF, FGFR3 i MMset. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija ciklina D1. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija MAFB i ciklina D1. U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše aktivacija ciklina D.
[2096] [0900] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše jedna ili više hromozomskih translokacija. U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(14;16). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(14;20). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(4;14). U jednom otelotvorenju, hromozomske translokacije su t(4;14) i t(14;16). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(11;14). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(6;20). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(20;22). U jednom otelotvorenju, hromozomske translokacije su t(6;20) i t(20;22). U jednom otelotvorenju, hromozomska translokacija je t(16;22). U jednom otelotvorenju, hromozomske translokacije su t(14;16) i t(16;22). U jednom otelotvorenju, hromozomske translokacije su t(14;20) i t(11;14).
[2098] U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše mutacija Q331 p53, aktivacija C-MAF i hromozomska translokacija na t(14;16). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija p53, aktivacija C-MAF i hromozomska translokacija na t(14;16). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše K132N p53 mutacija aktivacija MAFB i hromozomska translokacija na t(14;20). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53 , aktivacija FGFR3 i MMset i hromozomska translokacija na t(4;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53, aktivacija C-MAF i hromozomska translokacija na t(14;16). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija p53, aktivacija FGFR3, MMset i C-MAF i hromozomske translokacije na t(4;14) i t(14;16). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija p53, aktivacija ciklina D1 i hromozomska translokacija na t(11;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše R337L p53 mutacija, aktivacija ciklina D1 i hromozomska translokacija na t(11;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše W146 p53 mutacija, aktivacija FGFR3 i MMset i hromozomska translokacija na t(4;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše S261T p53 mutacija, aktivacijom MAFB i hromozomskim translokacijama na t(6;20) i t(20;22). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše E286K p53 mutacija, aktivacija FGFR3 i MMset i hromozomska translokacija na t(4;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše R175H p53 mutacija, aktivacija FGFR3 i MMset i hromozomska translokacija na t(4;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše E258K p53 mutacija, aktivacija C-MAF i hromozomske translokacije na t(14;16) i t(16;22). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53, aktivacija MAFB i ciklina D1 i hromozomske translokacije na t(14;20) i t(11;14). U jednom otelotvorenju, multipli mijelom karakteriše A161T p53 mutacija, aktivacija ciklina D, i hromozomska translokacija na t(11;14).
[2099] U nekim otelotvorenjima ovde opisanih metoda, multipli mijelom je novodijagnostikovani multipli mijelom pogodan za transplantaciju. U drugom otelotvorenju, multipli mijelom je transplantacijski neprihvatljiv novodijagnostikovani multipli mijelom.
[2101] U drugim otelotvorenjima, multipli mijelom se karakteriše ranom progresijom (na primer manje od 12 meseci) nakon inicijalnog lečenja. U drugim otelotvorenjima, multipli mijelom se karakteriše ranom progresijom (na primer, manje od 12 meseci) nakon autologne transplantacije matičnih ćelija. U drugom otelotvorenju, multipli mijelom je refraktoran na lenalidomid. U drugom otelotvorenju, multipli mijelom je refraktoran na pomalidomid. U nekim takvim otelotvorenjima, predviđa se da će multipli mijelom biti refraktoran na pomalidomid (na primer, molekularnom karakterizacijom). U drugom otelotvorenju, multipli mijelom je relapsan ili refraktoran na 3 ili više tretmana i bio je izložen inhibitoru proteasoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib) i imunomodulatornom jedinjenju (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid), ili dvostruko refraktoran na inhibitor proteasoma i imunomodulatorno jedinjenje. U drugim otelotvorenjima, multipli mijelom je relapsiran ili refraktoran na 3 ili više prethodnih terapija, uključujući na primer CD38 monoklonsko antitelo (CD38 mAb, na primer, daratumumab ili izatuksimab), inhibitor proteasoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib ili marizomib) i imunomodulatorno jedinjenje (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid) ili dvostruko refraktoran na inhibitor proteasoma ili imunomodulatorno jedinjenje i CD38 mAb. U drugim otelotvorenjima, multipli mijelom je trostruko refraktoran, na primer, multipli mijelom je refraktoran na inhibitor proteasoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib), imunomodulatorno jedinjenje (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid) i još jedan aktivni agens, kao što je ovde opisano.
[2103] U određenim otelotvorenjima, ovde su obezbeđene metode lečenja, prevencije i/ili upravljanja multiplim mijelomom, uključujući relapsni/refraktorni multipli mijelom kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili njegovim simptomom, koje obuhvataju primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog pacijentu koji ima relapsni/refraktorni multipli mijelom sa oštećenom bubrežnom funkcijom.
[2105] [0905] U određenim otelotvorenjima, ovde su obezbeđene metode lečenja, prevencije i/ili upravljanja multiplim mijelomom, uključujući relapsni ili refraktorni multipli mijelom kod krhkih pacijenata ili njegovim simptomom, koje obuhvataju primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog krhkom pacijentu koji ima multipli mijelom. U nekim takvim otelotvorenjima, pacijenta oslabljenog stanja karakteriše nepodobnost za indukcionu terapiju ili netolerancija na lečenje deksametazonom. U nekim takvim otelotvorenjima, pacijent oslabljenog stanja je stariji, na primer, stariji od 65 godina.
[2107] U određenim otelotvorenjima, ovde su obezbeđene metode lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju primenu pacijentu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog, pri čemu je multipli mijelom relapsni/refraktorni multipli mijelom četvrte linije.
[2109] U određenim otelotvorenjima, ovde su obezbeđene metode lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju primenu pacijentu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog kao indukciona terapija, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovani multipli mijelom pogodan za transplantaciju.
[2111] U određenim otelotvorenjima, ovde su obezbeđene metode lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju primenu pacijentu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovani multipli mijelom pogodan za transplantaciju pre druge terapije ili transplantacije.
[2113] U određenim otelotvorenjima, ovde su obezbeđene metode lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju primenu pacijentu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije. U nekim otelotvorenjima, multipli mijelom je novodijagnostikovan, multipli mijelom pogodan za transplantaciju pre druge terapije i/ili transplantacije. U nekim otelotvorenjima, druga terapija pre transplantacije je lečenje hemoterapijom ili jedinjenjem 1.
[2115] [0910] U određenim otelotvorenjima, ovde su obezbeđene metode lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju primenu pacijentu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog, pri čemu je multipli mijelom multipli mijelom visokog rizika, koji je relapsni ili refraktoran na jedan, dva ili tri prethodna tretmana.
[2117] U određenim otelotvorenjima, ovde su obezbeđene metode lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koje obuhvataju primenu pacijentu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovani multipli mijelom nepogodan za transplantaciju.
[2119] U određenim otelotvorenjima, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja je od oko 0,01 do oko 25 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 10 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 5 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 2 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 1 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 0,5 mg dnevno, od oko 0,01 do oko 0,25 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 25 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 10 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 5 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 2 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 1 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 0,5 mg dnevno, od oko 0,1 do oko 0,25 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 25 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 10 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 5 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 2 mg dnevno, od oko 0,5 do oko 1 mg dnevno, od oko 1 do oko 25 mg dnevno, od oko 1 do oko 10 mg dnevno, od oko 1 do oko 5 mg dnevno, od oko 1 do oko 2,5 mg dnevno ili od oko 1 do oko 2 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja 1 je od oko 0,1 mg dnevno do oko 0,4 mg dnevno.
[2121] U određenim otelotvorenjima, terapijski ili profilaktički efikasna količina je oko 0,1, oko 0,2, oko 0,3, oko 0,4, oko 0,5, oko 0,6, oko 0,7, oko 0,8, oko 0,9, oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 15, oko 20 ili oko 25 mg dnevno. U nekim takvim otelotvorenjima, terapijski ili profilaktički efikasna količina je oko 0,1, oko 0,2, oko 0,3, oko 0,4, oko 0,5, oko 0,6 ili oko 0,7 mg dnevno.
[2123] U jednom otelotvorenju, preporučeni dnevni opseg doza jedinjenja 1, za ovde opisana stanja, iznosi od oko 0,1 mg do oko 25 mg dnevno, i poželjno se daje u vidu jedne doze jednom dnevno, ili u podeljenim dozama tokom dana. U drugim otelotvorenjima, doza se kreće od oko 0,1 do oko 10 mg dnevno. Specifične dnevne doze uključuju 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ili 25 mg dnevno. Konkretnije izdeljene dnevne doze uključuju 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ili 0,5 mg dnevno.
[2124] U konkretnom otelotvorenju, preporučena početna doza može biti 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 10; 15; 20 ili 25 mg dnevno. U drugom otelotvorenju, preporučena početna doza može biti 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 ili 0,5 mg dnevno. Doza se može povećati na 1, 2, 3, 4 ili 5 mg dnevno.
[2126] U određenim otelotvorenjima, terapijski ili profilaktički efikasna količina je od oko 0,001 do oko 5 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 4 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 3 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 2 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 1 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,05 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,04 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,03 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,02 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,01 mg/kg/dan, ili od oko 0,001 do oko 0,005 mg/kg/dan.
[2128] Primenjena doza se takođe može izraziti u jedinicama koje nisu mg/kg/dan. Na primer, doze za parenteralnu primenu mogu se izraziti kao mg/m<2>/dan. Stručnjak u oblasti bi lako morao da zna da konvertuje doze iz jedinice mg/kg/dan u mg/m<2>/dan imajući u vidu bilo visinu ili težinu subjekta ili oba (videti, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Na primer, doza od 1 mg/kg/dan za čoveka teškog 65 kg je otprilike jednaka dozi od 38 mg/m<2>/dan.
[2130] U određenim otelotvorenjima, pacijent koga treba lečiti jednom od metoda ovde obezbeđenih nije lečen terapijom multiplog mijeloma pre primene čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog. U određenim otelotvorenjima, pacijent koga treba lečiti jednom od metoda ovde obezbeđenih lečen je terapijom multiplog mijeloma pre primene čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog. U određenim otelotvorenjima, pacijent koji treba da se leči jednom od ovde navedenih metoda razvio je otpornost na lekove na terapiju protiv multiplog mijeloma. U nekim takvim otelotvorenjima, pacijent je razvio rezistenciju na jednu, dve ili tri terapije protiv multiplog mijeloma, pri čemu su terapije odabrane između CD38 monoklonskog antitela (CD38 mAb, na primer, daratumumab ili izatuksimab), inhibitora proteasoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib ili marizomib) i imunomodulatornog jedinjenja (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid)
[2132] [0919] Metode navedene u ovom dokumentu obuhvataju lečenje pacijenta bez obzira na starost pacijenta. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima 18 godina ili više. U drugim otelotvorenjima, pacijent je stariji od 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ili 70 godina. U drugim otelotvorenjima, pacijent je mlađi od 65 godina. U drugim otelotvorenjima, pacijent je stariji od 65 godina. U jednom otelotvorenju, pacijent je starija osoba obolela od multiplog mijeloma, na primer, pacijent stariji od 65 godina. U jednom otelotvorenju, pacijent je starija osoba obolela od multiplog mijeloma, na primer, pacijent stariji od 75 godina.
[2134] U zavisnosti od stanja bolesti koja se leči i stanja subjekta, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen može se primeniti oralnim, parenteralnim (npr. intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, CIV, intracisternalna injekcija ili infuzija, supkutana injekcija ili implant), inhalacionim, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (npr. transdermalnim ili lokalnim) putevima primene. Čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen može se formulisati, samostalno ili zajedno, u pogodnu doznu jedinicu sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, adjuvansima i vehikulumima, odgovarajućim za svaki put primene.
[2136] U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se oralno. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se parenteralno. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se intravenski.
[2138] Čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen može se isporučiti kao pojedinačna doza kao što je, npr. pojedinačna bolus injekcija, ili oralne tablete ili pilule; ili tokom vremena, kao što je, npr. kontinuirana infuzija tokom vremena ili podeljene bolus doze tokom vremena. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati više puta ako je potrebno, na primer, sve dok pacijent ne postigne stanje stabilne bolesti ili regresije, ili dok pacijent ne postigne progresiju bolesti ili neprihvatljive nivoe toksičnosti. Stabilna bolest ili njen izostanak određuje se metodama koje su poznate u struci kao što su procena simptoma pacijenta, fizički pregled, vizuelizacija tumora koji je snimljen rendgenskim snimkom, CAT, PET ili MRI skeniranjem i drugim uobičajenim modalitetima procene.
[2140] [0923] Čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen može se primeniti jednom dnevno (QD ili qd), ili podeliti u više dnevnih doza kao što su dva puta dnevno (BID ili bid), tri puta dnevno (TID ili tid) i četiri puta dnevno (QID ili qid). Pored toga, primena može biti kontinuirana (npr. dnevno tokom uzastopnih dana ili svakodnevno), povremeno, npr. u ciklusima (npr. uključujući dane, nedelje ili mesece pauze u primeni leka). Kao što se ovde koristi, termin „svakodnevno“ ima za cilj da označi da se terapijsko jedinjenje primenjuje jednom ili više puta dnevno, na primer, tokom određenog vremenskog perioda. Termin „kontinuirano“ ima za cilj da označi da se terapijsko jedinjenje primenjuje svakodnevno u neprekidnom periodu od najmanje 7 dana do 52 nedelje. Termin „sa prekidima“ ili „intermitentno“, kao što se ovde koristi, ima za cilj da označi započinjanje i obustavljanje primene u redovnim ili neredovnim intervalima. Na primer, intermitentna primena čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog je primena jedan do šest dana nedeljno, primena u ciklusima (npr. svakodnevna primena tokom dve do osam uzastopnih nedelja, zatim period odmora bez primene do jedne nedelje), ili primena svaki drugi dan. Termin „cikliranje“, kao što se ovde koristi, ima za cilj da označi da se terapijsko jedinjenje primenjuje svakodnevno ili kontinuirano, ali sa periodom pauze. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno u trajanju od dva do šest dana, nakon čega sledi period pauze u primeni jedinjenja u trajanju od pet do sedam dana.
[2142] U nekim otelotvorenjima, učestalost primene je u opsegu od oko dnevne doze do oko mesečne doze. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom svakog drugog dana, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, ili jednom svake četiri nedelje. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se jednom dnevno. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se dva puta dnevno. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se tri puta dnevno. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se četiri puta dnevno.
[2144] [0925] U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog primenjuje se u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 20 dana praćen periodom odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog primenjuje se u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 15 dana praćen periodom odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog primenjuje se u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 10 dana praćen periodom odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog primenjuje se u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 7 dana praćen periodom odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog primenjuje se u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 5 dana praćen periodom odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog primenjuje se u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 4 dana praćen periodom odmora. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog primenjuje se u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 3 dana praćen periodom odmora.
[2146] U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 14 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 7 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 4 dana nakon čega sledi period pauze. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze.
[2148] U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 2 dana do oko 11 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 2 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 3 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 4 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 5 dana. U jednom otelotvorenju, period pauze traje oko 6 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 7 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 8 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 9 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 10 dana. U drugom otelotvorenju, period pauze traje oko 11 dana.
[2150] [0928] U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 15 dana nakon čega sledi period pauze od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 7 dana nakon čega sledi period pauze od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze od oko 10 dana do oko 15 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze od oko 3 dana do oko 15 dana.
[2152] U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 15 dana nakon čega sledi period pauze od 7 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od 5 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od 4 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od 3 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 10 dana nakon čega sledi period pauze od 2 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 7 dana nakon čega sledi period pauze od 7 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze od 5 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze od 11 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze od 9 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 5 dana nakon čega sledi period pauze od 2 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus tretmana podrazumeva period primene do 3 dana nakon čega sledi period pauze od 4 dana.
[2154] [0930] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 5 ciklusa od 28 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 10 ciklusa od 28 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 21 ciklusa od 28 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 5 ciklusa od 7 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 7 ciklusa od 7 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 10 i dana 15 do 24 ciklusa od 28 dana (ovde se naziva 20/28 ciklus doziranja). U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 3 i dana 15 do 18 ciklusa od 28 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 7 i dana 15 do 21 ciklusa od 28 dana (ovde se naziva 14/28 ciklus doziranja). U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 5 i dana 15 do 19 ciklusa od 28 dana (ovde se naziva 10/28 ciklus doziranja). U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 3 i dana 15 do 17 ciklusa od 28 dana (ovde se naziva 6/28 ciklus doziranja).
[2156] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 14 ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 4 i 8 do 11 ciklusa od 21 dana. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 5 i 8 do 12 ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 5 i 11 do 15 ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 5, 8 do 12 i 15 do 19 ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 4, 8 do 11 i 15 do 18 ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 4, 8 do 10 i 15 do 17 ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 3 i 8 do 11 ciklusa od 21 dana. U drugom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog tokom dana 1 do 3 i 11 do 13 ciklusa od 21 dana.
[2158] [0932] Bilo koji ciklus lečenja opisan ovde može se ponoviti u najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više ciklusa. U određenim slučajevima, ciklus tretmana opisan ovde uključuje od 1 do oko 24 ciklusa, od oko 2 do oko 16 ciklusa, ili od oko 2 do oko 4 ciklusa. U određenim slučajevima ciklus tretmana opisan ovde uključuje od 1 do oko 4 ciklusa. U određenim otelotvorenjima, ciklusi 1 do 4 su svi ciklusi od 28 dana. Jedinjenje 1 ovde obezbeđeno primenjuje se tokom 1 do 13 ciklusa od 28 dana (npr. oko 1 godine). U određenim slučajevima, ciklusna terapija nije ograničena na broj ciklusa i terapija se nastavlja do progresije bolesti. Ciklusi mogu u određenim slučajevima da uključuju variranje trajanja perioda primene i/ili perioda pauza koji su ovde opisani.
[2160] U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog u doznoj količini od oko 0,1 mg/dnevno, 0,2 mg/dnevno, 0,3 mg/dnevno, 0,4 mg/dnevno, 0,5 mg/dnevno, 0,6 mg/dnevno, 0,7 mg/dnevno, 0,8 mg/dnevno, 0,9 mg/dnevno, 1,0 mg/dnevno, 5,0 mg/dnevno ili 10 mg/dnevno, primenjeno jednom dnevno. U jednom otelotvorenju, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog u doznoj količini od oko 0,1 mg/dnevno, 0,2 mg/dnevno, 0,3 mg/dnevno, 0,4 mg/dnevno, 0,5 mg/dnevno, 0,6 mg/dnevno, 0,7 mg/dnevno ili 0,8 mg/dnevno, primenjeno jednom dnevno. U nekim takvim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog jednom dnevno u doznoj količini od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg tokom dana 1 do 10 ciklusa od 28 dana. U nekim takvim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog jednom dnevno u doznoj količini od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg tokom dana 1 do 10 i 15 do 24 ciklusa od 28 dana. U nekim takvim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog jednom dnevno u doznoj količini od oko 0,1 mg tokom dana 1 do 10 i 15 do 24 ciklusa od 28 dana. U drugim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog dva puta dnevno u doznoj količini od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg tokom dana 1 do 3 ciklusa od 28 dana. U drugim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog dva puta dnevno u doznoj količini od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg tokom dana 1 do 3 i 15 do 19 ciklusa od 28 dana. U drugim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog dva puta dnevno u doznoj količini od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg tokom dana 1 do 3 i 15 do 17 ciklusa od 28 dana. U drugim otelotvorenjima, ciklus lečenja uključuje primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog dva puta dnevno u doznoj količini od oko 0,2 mg tokom dana 1 do 3 i 15 do 17 ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje tokom dana 1 do 3 (ujutru i uveče), dana 14 (samo uveče), dana 15 i 16 (ujutru i uveče) i dana 17 (samo ujutru) ciklusa od 28 dana, na primer u ciklusu 1.
[2161] Iz razloga jasnoće, napominje se da se, osim ako nije drugačije naznačeno, doze jedinjenja 1 na koje se ovde poziva odnose na količinu jedinjenja 1 u njegovom obliku slobodne baze. U slučaju da se koristi, na primer, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1, gore navedene količine moraće da se prilagode shodno tome.
[2163] 5.4 Kombinovana terapija sa drugim aktivnim agensom
[2165] Čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen takođe se može kombinovati ili koristiti zajedno sa (npr. pre, tokom ili posle) konvencionalnom terapijom uključujući, ali ne ograničavajući se na, hirurgiju, biološku terapiju (uključujući imunoterapiju, na primer inhibitorima kontrolnih tačaka), terapiju zračenjem, hemoterapiju, transplantaciju matičnih ćelija, ćelijsku terapiju ili drugu terapiju koja nije zasnovana na lekovima koja se trenutno koristi za lečenje, prevenciju ili upravljanje multiplim mijelomom. Kombinovana upotreba jedinjenja ovde obezbeđenog i konvencionalne terapije može pružiti jedinstveni režim lečenja koji je neočekivano efikasan kod određenih pacijenata. Ne ograničavajući se teorijom, veruje se da čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen može pružiti aditivne ili sinergističke efekte kada se daje istovremeno sa konvencionalnom terapijom.
[2167] Kao što je navedeno na drugom mestu, ovde je obuhvaćena metoda redukcije, lečenja i/ili prevencije štetnih ili neželjenih efekata povezanih sa konvencionalnom terapijom uključujući, ali ne ograničavajući se na, hirurgiju, hemoterapiju, terapiju zračenjem, biološku terapiju i imunoterapiju. Čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen i drugi aktivni sastojak mogu se primeniti pacijentu pre, tokom ili nakon pojave štetnog efekta povezanog sa konvencionalnom terapijom.
[2169] Čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen takođe se može kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima korisnim u lečenju i/ili prevenciji multiplog mijeloma ovde opisanog.
[2171] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koja obuhvata primenu pacijentu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa, i opciono u kombinaciji sa terapijom zračenjem, transfuzijama krvi ili hirurgijom.
[2172] Kao što se ovde koristi, termin „u kombinaciji“ uključuje primenu više od jedne terapije (npr. jednog ili više profilaktičkih i/ili terapijskih agenasa). Međutim, upotreba termina „u kombinaciji“ ne ograničava redosled kojim se terapije (npr. profilaktički i/ili terapijski agensi) daju pacijentu sa određenom bolešću ili poremećajem. Prva terapija (npr. profilaktički ili terapijski agens kao što je čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen) može se primeniti pre (npr.5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja pre), istovremeno sa, ili posle (nnpr.5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja posle) primene druge terapije (nnpr. profilaktičkog ili terapijskog agensa) subjektu. Ovde se takođe razmatra trostruka terapija, kao i četvorostruka terapija. U jednom otelotvorenju, druga terapija je deksametazon.
[2174] Primena čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog i jednog ili više drugih aktivnih agenasa pacijentu može se odvijati istovremeno ili sekvencijalno istim ili različitim putevima primene. Pogodnost određenog puta primene koji se koristi za određeni aktivni agens zavisiće od samog aktivnog agensa (npr. da li se može primeniti oralno bez razgradnje pre ulaska u krvotok).
[2176] Put primene čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog nezavisan je od puta primene druge terapije. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se oralno. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se intravenski. Stoga, u skladu sa ovim otelotvorenjima, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se oralno ili intravenski, a druga terapija se može primeniti oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenski, intraarterijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomalno, putem inhalacije, vaginalno, intraokularno, putem lokalne isporuke kateterom ili stentom, supkutano, intraadipozno, intraartikularno, intratekalno ili u doziranom obliku sa sporim oslobađanjem. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen i druga terapija primenjuju se istim načinom primene, oralno ili IV putem. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se jednim načinom primene, npr. IV putem, dok se drugi agens (agens protiv multiplog mijeloma) primenjuje drugim načinom primene, npr. oralno.
[2177] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens primenjuje se intravenski ili supkutano i jednom ili dva puta dnevno u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, ili od oko 50 do oko 200 mg. Specifična količina drugog aktivnog agensa zavisiće od specifičnog agensa koji se koristi, tipa multiplog mijeloma koji se leči ili kojim se upravlja, težine i stadijuma bolesti, i količine čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog i bilo kojih opcionih dodatnih aktivnih agenasa koji se istovremeno primenjuju pacijentu.
[2179] Jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili agenasa mogu se koristiti zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde obezbeđenim. Drugi aktivni agensi mogu biti veliki molekuli (npr. proteini), mali molekuli (npr. sintetički neorganski, organometalni ili organski molekuli) ili ćelijske terapije (npr. CAR ćelije).
[2181] Primeri drugih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u metodama i kompozicijama ovde opisanim uključuju jedno ili više od sledećeg: melfalan, vinkristin, ciklofosfamid, etopozid, doksorubicin, bendamustin, obinutuzmab, inhibitor proteazoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib), inhibitor histon deacetilaze (na primer, panobinostat, ACY241), BET inhibitor (na primer, GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN-010, CPI-0610 , INCB54329, BAY1238097, FT-1101, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A (I-BET-151), CPI-203, RVX-208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metansulfonil)fenil]-2-metilizohinolin-1(2H)-on, EP11313 i EP11336), BCL2 inhibitor (na primer, venetoklaks ili navitoklaks), MCL-1 inhibitor (na primer, AZD5991, AMG176, MIK665, S64315 ili S63845), LSD-1 inhibitor (na primer, ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK-418, GSK-2879552, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril ili njegova so), kortikosteroid (na primer, prednizon), deksametazon; antitelo (na primer, CS1 antitelo, kao što je elotuzumab; CD38 antitelo, kao što je daratumumab ili isatuksimab; ili BCMA antitelo ili konjugat antitela, kao što je GSK2857916 ili BI 836909), inhibitor kontrolne tačke (kao što je ovde opisano), ili CAR ćelije (kao što je ovde opisano).
[2183] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je deksametazon.
[2184] U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 4 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[2186] U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dan. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 4, 8, 11, 15. i 18. dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 8 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[2188] U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 10 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[2189] U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[2191] U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1. i 8. dana ciklusa od 21 dana. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 4, 8. i 11. dana ciklusa od 21 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 10, 15. i 22. dana 1. ciklusa. U nekim drugim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U nekim otelotvorenjima, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 3, 15. i 17. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom otelotvorenju, deksametazon se primenjuje u dozi od 40 mg 1, 3, 14. i 17. dana 1. ciklusa.
[2193] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je bortezomib. U još jednom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je daratumumab. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu čvrstog oblika ili soli jedinjenja 1 ovde obezbeđenog sa inhibitorom proteazoma kao što je ovde opisano, inhibitorom CD38 kao što je ovde opisano i kortikosteroidom kao što je ovde opisano.
[2195] [0952] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je panobinostat. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2197] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je ACY241. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2199] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je vinkristin. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2201] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je ciklofosfamid. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2203] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je etopozid. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2205] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je doksorubicin. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2207] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je venetoklaks. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2209] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je AMG176. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2210] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je MIK665. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2212] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je GSK525762A. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2214] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je OTX015. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2216] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metansulfonil)fenil]-2-metilizohinolin-1(2H)-on. U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2218] U drugom otelotvorenju, drugi aktivni agens korišćen zajedno sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u metodama i kompozicijama ovde opisanim je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril, ili njegova so (na primer besilatna so). U nekim takvim otelotvorenjima, metode dodatno obuhvataju primenu deksametazona.
[2220] U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se u kombinaciji sa inhibitorima kontrolnih tačaka. U jednom otelotvorenju, jedan inhibitor kontrolne tačke koristi se u kombinaciji sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u vezi sa metodama ovde obezbeđenim. U drugom otelotvorenju, dva inhibitora kontrolnih tačaka koriste se u kombinaciji sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u vezi sa metodama ovde obezbeđenim. U još jednom otelotvorenju, tri ili više inhibitora kontrolnih tačaka koriste se u kombinaciji sa čvrstim oblikom ili solju jedinjenja 1 ovde obezbeđenim u vezi sa metodama ovde obezbeđenim.
[2221] Kao što se ovde koristi, termin „inhibitor imunološke kontrolne tačke“ ili „inhibitor kontrolne tačke“ odnosi se na molekule koji potpuno ili delimično redukuju, inhibiraju, ometaju ili moduliraju jedan ili više proteina kontrolne tačke. Bez ograničenja određenom teorijom, proteini kontrolne tačke regulišu aktivaciju ili funkciju T-ćelija. Poznati su brojni proteini kontrolne tačke, kao što su CTLA-4 i njegovi ligandi CD80 i CD86; i PD-1 sa svojim ligandima PD-L1 i PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). Ovi proteini su odgovorni za ko-stimulacione ili inhibitorne interakcije odgovora T-ćelija. Čini se da proteini imunološke kontrolne tačke regulišu i održavaju samo-toleranciju i trajanje i amplitudu fizioloških imunoloških odgovora. Imunološki inhibitori kontrolne tačke uključuju antitela ili su izvedeni iz antitela.
[2223] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je CTLA-4 inhibitor. U jednom otelotvorenju, inhibitor CTLA-4 je anti-CTLA-4 antitelo. Primeri anti-CTLA-4 antitela uključuju, bez ograničenja, one opisane u američkim patentima br. 5,811,097; 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 6,207,157; 6,682,736; 6,984,720; i 7,605,238. U jednom otelotvorenju, anti-CTLA-4 antitelo je tremelimumab (takođe poznat kao ticilimumab ili CP-675,206). U drugom otelotvorenju, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab (takođe poznat kao MDX-010 ili MDX-101). Ipilimumab je potpuno humano monoklonsko IgG antitelo koje se vezuje za CTLA-4. Ipilimumab se prodaje pod trgovačkim imenom Yervoy<™>.
[2225] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je PD-1/PD-L1 inhibitor. Primeri PD-1/PD-L1 inhibitora uključuju, bez ograničenja, one opisane u američkim patentima br.
[2226] 7,488,802; 7,943,743; 8,008,449; 8,168,757; 8,217,149, i PCT publikacijama patentnih prijava br. WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 i WO2011161699.
[2228] [0969] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je PD-1 inhibitor. U jednom otelotvorenju, PD-1 inhibitor je anti-PD-1 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je BGB-A317, nivolumab (takođe poznat kao ONO-4538, BMS-936558 ili MDX1106) ili pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475, SCH 900475 ili lambrolizumab). U jednom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. Nivolumab je humani IgG4 anti-PD-1 monoklonsko antitelo i prodaje se pod trgovačkim imenom Opdivo<™>. U drugom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. Pembrolizumab je humanizovano monoklonsko IgG4 antitelo i prodaje se pod trgovačkim imenom Keytruda<™>. U još jednom otelotvorenju, anti-PD 1 antitelo je CT-011, humanizovano antitelo. CT-011, kada se primenjuj samostalno, nije pokazao odgovor u lečenju akutne mijeloične leukemije (AML) pri relapsu. U još jednom otelotvorenju, anti-PD-1 antitelo je AMP-224, fuzijski protein. U drugom otelotvorenju, PD-1 antitelo je BGB-A317. BGB-A317 je monoklonsko antitelo u kojem je sposobnost vezivanja Fc gama receptora I posebno izbačena projektovanjem, i koji ima jedinstveni vezni potpis za PD-1 sa visokim afinitetom i superiornom specifičnošću cilja.
[2230] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je PD-L1 inhibitor. U jednom otelotvorenju, PD-L1 inhibitor je anti-PD-L1 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-PD-L1 antitelo je MEDI4736 (durvalumab). U drugom otelotvorenju, anti-PD-L1 antitelo je BMS-936559 (takođe poznato kao MDX-1105-01). U još jednom otelotvorenju, PD-L1 inhibitor je atezolizumab (takođe poznat kao MPDL3280A i Tecentriq<®>).
[2232] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je PD-L2 inhibitor. U jednom otelotvorenju, PD-L2 inhibitor je anti-PD-L2 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-PD-L2 antitelo je rHIgM12B7A.
[2234] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor limfocitnog aktivacionog gena 3 (LAG-3). U jednom otelotvorenju, LAG-3 inhibitor je IMP321, rastvorljivi Ig fuzijski protein (Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). U drugom otelotvorenju, LAG-3 inhibitor je BMS-986016.
[2236] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor B7. U jednom otelotvorenju, B7 inhibitor je B7-H3 inhibitor ili B7-H4 inhibitor. U jednom otelotvorenju, inhibitor B7-H3 je MGA271, anti-B7-H3 antitelo (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
[2238] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor TIM3 (T-ćelijski imunoglobulinski domen i mucinski domen 3) (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
[2240] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je agonist OX40 (CD134). U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je anti-OX40 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-OX40 antitelo je anti-OX-40. U drugom otelotvorenju, anti-OX40 antitelo je MEDI6469.
[2241] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je GITR agonist. U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je anti-GITR antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-GITR antitelo je TRX518.
[2243] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je agonist CD137. U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je anti-CD137 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-CD137 antitelo je urelumab. U drugom otelotvorenju, anti-CD137 antitelo je PF-05082566.
[2245] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je agonist CD40. U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je anti-CD40 antitelo. U jednom otelotvorenju, anti-CD40 antitelo je CF-870,893.
[2247] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je rekombinantni humani interleukin-15 (rhIL-15).
[2249] U jednom otelotvorenju, inhibitor kontrolne tačke je IDO inhibitor. U jednom otelotvorenju, IDO inhibitor je INCB024360. U drugom otelotvorenju, IDO inhibitor je indoksimod.
[2251] U određenim otelotvorenjima, ovde navedene kombinovane terapije uključuju dva ili više ovde opisanih inhibitora kontrolne tačke (uključujući inhibitore kontrolne tačke iste ili različite klase). Štaviše, kombinovane terapije opisane u ovom dokumentu mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa kao što je opisano u ovom dokumentu, gde je to prikladno za lečenje bolesti opisanih u ovom dokumentu prihvaćeno u struci.
[2253] U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen može se koristiti u kombinaciji sa jednom ili više imunskih ćelija koje eksprimiraju jedan ili više himernih antigenskih receptora (CAR) na svojoj površini (npr. modifikovana imunska ćelija). Generalno, CAR obuhvataju ekstracelularni domen prvog proteina (npr. protein koji vezuje antigen), transmembranski domen i intracelularni signalni domen. U određenim otelotvorenjima, kada se ekstracelularni domen veže za ciljni protein kao što je tumor-asocirani antigen (TAA) ili tumor-specifični antigen (TSA), generiše se signal putem intracelularnog signalnog domena koji aktivira imunsku ćeliju, npr. da cilja i ubije ćeliju koja eksprimira ciljni protein.
[2254] Ekstracelularni domeni: Ekstracelularni domeni CAR receptora se vezuju za antigen od interesa. U određenim otelotvorenjima, ekstracelularni domen CAR sadrži receptor, ili deo receptora, koji se vezuje za pomenuti antigen. U određenim otelotvorenjima, ekstracelularni domen sadrži, ili jeste, antitelo ili njegov deo koji se vezuje za antigen. U specifičnim otelotvorenjima, ekstracelularni domen obuhvata, ili jeste, jednolančani Fv (scFv) domen. Jednolančani Fv domen može da obuhvati, na primer, V<L>povezan sa V<H>pomoću fleksibilnog linkera, pri čemu su navedeni V<L>i V<H>iz antitela koje vezuje pomenuti antigen.
[2256] U određenim otelotvorenjima, antigen prepoznat preko ekstracelularnog domena polipeptida koji je ovde opisan je antigen povezan sa tumorom (TAA) ili tumor-specifičan antigen (TSA). U različitim specifičnim otelotvorenjima, tumor-asocirani antigen ili tumorspecifični antigen je, bez ograničenja, Her2, antigen matičnih ćelija prostate (PSCA), alfafetoprotein (AFP), karcinoembrionalni antigen (CEA), kancerski antigen-125 (CA-125), CA19-9, kalretinin, MUC-1, antigen sazrevanja B ćelija (BCMA), epitelni membranski protein (EMA), epitelni tumorski antigen (ETA), tirozinaza, antigen povezan sa melanomom-24 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (varijanta III faktora rasta epiderma, mezotelin, PAP (prostatična kisela fosfataza), prostein, TARP (protein alternativnog okvira čitanja gama receptora T ćelija), Trp-p8, STEAP1 (šesttransmembranski epitelni antigen prostate 1), hromogranin, citokeratin, dezmin, glijalni fibrilarni kiseli protein (GFAP), fluidni protein makrocistične bolesti (GCDFP-15), HMB-45 antigen, protein melan-A (antigen melanoma koji prepoznaju T limfociti; MART-1), mio-D1, aktin specifičan za mišiće (MSA), neurofilament, enolaza specifična za neurone (NSE), placentna alkalna fosfataza, sinaptofizin, tiroglobulin, tiroidni transkripcioni faktor-1, dimerni oblik izoenzima piruvat kinaze tip M2 (tumorski M2-PK), abnormalni ras protein ili abnormalni p53 protein. U nekim drugim otelotvorenjima, TAA ili TSA koje prepoznaje ekstracelularni domen CAR je integrin αvβ3 (CD61), galaktin ili Ral-B.
[2258] U određenim otelotvorenjima, TAA ili TSA koji ekstracelularni domen CAR prepoznaje je antigen kancera/testisa (CT), npr. BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ESO-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI, ili TPTE.
[2259] U određenim drugim otelotvorenjima, TAA ili TSA prepoznata od strane ekstracelularnog domena CAR je ugljeni hidrat ili gangliozid, npr. fuc-GMI, GM2 (onkofetalni antigen-imunogeni-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 i slično.
[2261] U određenim drugim otelotvorenjima, TAA ili TSA koji ekstracelularni domen CAR prepoznaje je alfa-aktinin-4, Bage-l, BCR-ABL, Bcr-Abl fuzioni protein, beta-katenin, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, dek-can fuzioni protein, EBNA, EF2, antigeni Epštajn-Barovog virusa, ETV6-AML1 fuzioni protein, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 i 3, neo-PAP, miozin klase I, OS-9, pml-RARα fuzioni protein, PTPRK, K-ras, N-ras, trioza-fosfat izomeraza, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tirozinaza, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antigeni E6 i E7 humanog papiloma virusa (HPV), TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-katenin, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, telomeraza, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, ili TPS.
[2263] U različitim specifičnim otelotvorenjima, antigen povezan sa tumorom ili antigen specifičan za tumor je tumorski antigen povezan sa AML, kao što je opisano kod S. Anguille et al., Leukemia (2012), 26, 2186-2196.
[2265] Drugi antigeni povezani sa tumorom i tumor-specifični antigeni su poznati stručnjacima u oblasti.
[2267] Receptori, antitela i scFvs koji se vezuju za TSA i TAA, korisni u izgradnji himernih antigenskih receptora, poznati su u struci, a isti je slučaj i sa nukleotidnim sekvencama koje ih kodiraju.
[2269] [0991] U određenim konkretnim otelotvorenjima, antigen prepoznat od strane ekstracelularnog domena himernog receptora antigena je antigen koji se generalno ne smatra TSA ili TAA, ali koji je ipak povezan sa tumorskim ćelijama ili oštećenjem uzrokovanim tumorom. U određenim otelotvorenjima, na primer, antigen je, npr. faktor rasta, citokin ili interleukin, npr. faktor rasta, citokin ili interleukin povezan sa angiogenezom ili vaskulogenezom. Takvi faktori rasta, citokini ili interleukini mogu uključivati, npr. vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), osnovni faktor rasta fibroblasta (bFGF), faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF), faktor rasta hepatocita (HGF), faktor rasta sličan insulinu (IGF) ili interleukin-8 (IL-8). Tumori takođe mogu stvoriti hipoksično okruženje lokalno u odnosu na tumor. Kao takav, u drugim konkretnim otelotvorenjima, antigen je faktor povezan sa hipoksijom, npr. HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α ili HIF-3β. Tumori takođe mogu izazvati lokalizovano oštećenje normalnog tkiva, izazivajući oslobađanje molekula poznatih kao molekuli molekulskog uzorka povezanih sa oštećenjem (DAMP; takođe poznati kao alarmini). Prema tome, u određenim drugim konkretnim otelotvorenjima, antigen je DAMP, na primer, protein toplotnog šoka, protein povezan sa hromatinom 1 grupe visoke mobilnosti (HMGB 1), S100A8 (MRP8, kalgranulin A), S100A9 (MRP14, kalgranulin B), serumski amiloid A (SAA), ili može biti dezoksiribonukleinska kiselina, adenozin trifosfat, mokraćna kiselina ili heparin sulfat.
[2271] Transmembranski domen: U određenim otelotvorenjima, ekstracelularni domen CAR je spojen sa transmembranskim domenom polipeptida pomoću sekvence linkera, spejsera ili zglobnog polipeptida, npr. sekvence iz CD28 ili sekvence iz CTLA4. Transmembranski domen se može dobiti ili izvesti iz transmembranskog domena bilo kog transmembranskog proteina, i može uključivati ceo ili deo takvog transmembranskog domena. U konkretnim otelotvorenjima, transmembranski domen se može dobiti ili izvesti iz, npr. CD8, CD16, citokinskog receptora i interleukinskog receptora, ili receptora faktora rasta, ili slično.
[2273] [0993] Intracelularni signalni domeni: U određenim otelotvorenjima, intracelularni domen CAR jeste ili podrazumeva intracelularni domen ili motiv proteina koji je eksprimiran na površini T ćelija i pokreće aktivaciju i/ili proliferaciju navedenih T ćelija. Takav domen ili motiv je u stanju da transmituje primarni signal vezivanja antigena koji je neophodan za aktivaciju T limfocita u odgovoru na vezivanje antigena za vanćelijski (ekstracelularni) deo CAR. Uobičajeno, ovaj domen ili motiv sadrži, ili jeste, ITAM (motiv aktivacije imunoreceptora na bazi tirozina). Polipeptidi koji sadrže ITAM pogodni za CAR uključuju, na primer, zeta CD3 lanac (CD3ζ) ili njegove delove koji sadrže ITAM. U određenom otelotvorenju, intracelularni domen je CD3ζ intracelularni signalni domen. U drugim konkretnim otelotvorenjima, intracelularni domen je iz lanca receptora limfocita, proteina kompleksa TCR/CD3, podjedinice Fe receptora ili podjedinice IL-2 receptora. U određenim otelotvorenjima, CAR dodatno sadrži jedan ili više ko-stimulativnih domena ili motiva, na primer, kao deo intracelularnog domena polipeptida. Jedan ili više kostimulativnih domena ili motiva mogu biti, ili mogu sadržati, jedan ili više kostimulativnih CD27 polipeptidnih sekvenci, kostimulativnih CD28 polipeptidnih sekvenci, kostimulativnih OX40 (CD134) polipeptidnih sekvenci, kostimulativnu 4-1BB (CD137) polipeptidnu sekvencu, ili inducibilnu kostimulativnu polipeptidnu sekvencu T-ćelija (ICOS), ili drugi kostimulativni domen ili motiv, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[2275] CAR može takođe sadržati motiv preživljavanja T ćelija. Motiv preživljavanja T ćelija može biti bilo koja polipeptidna sekvenca ili motiv koji olakšava preživljavanje T limfocita nakon stimulacije antigenom. U određenim otelotvorenjima, motiv preživljavanja T ćelija jeste, ili je izveden iz CD3, CD28, intracelularnog signalnog domena receptora IL-7 (IL-7R), intracelularnog signalnog domena receptora IL-12, intracelularnog signalnog domena receptora IL-15, intracelularnog signalnog domena receptora IL-21 ili intracelularnog signalnog domena transformišućeg faktora rasta receptora β (TGFβ).
[2277] Modifikovane imunološke ćelije koje eksprimiraju CAR mogu biti, npr. T limfociti (T ćelije, npr. CD4+ T ćelije ili CD8+ T ćelije), citotoksični limfociti (CTL) ili prirodne ćelije ubice (NK). T limfociti koji se koriste u ovde navedenim kompozicijama i metodama mogu biti naivni T limfociti ili T limfociti ograničeni sa MHC. U određenim otelotvorenjima, T limfociti su tumorski infiltrirajući limfociti (TIL). U određenim otelotvorenjima, T limfociti su izolovani iz biopsije tumora, ili su eskpandirani iz T limfocita izolovanih iz biopsije tumora. U određenim drugim otelotvorenjima, T ćelije su izolovane ili su ekspandirane iz T limfocita izolovanih iz periferne krvi, krvi pupčane vrpce ili limfe. Imunološke ćelije koje će se koristiti za generisanje modifikovanih imunoloških ćelija koje eksprimiraju CAR mogu se izolovati korišćenjem metoda koje su uobičajene u praksi, rutinskih metoda, npr. prikupljanje krvi praćeno aferezom i opciono izolacijom ili sortiranjem ćelija posredovanim antitelima.
[2279] [0996] Modifikovane imunološke ćelije su poželjno autologne pojedincu kome će biti administrirane. U određenim drugim otelotvorenjima, modifikovane imunološke ćelije su alogene za pojedinca kome će biti administrirane. Tamo gde se alogeni T limfociti ili NK ćelije koriste za pripremu modifikovanih T limfocita, poželjno je odabrati T limfocite ili NK ćelije koje će redukovati mogućnost bolesti grafta protiv domaćina (GVHD) kod pojedinca. Na primer, u određenim otelotvorenjima, T limfociti specifični za virus biraju se za pripremu modifikovanih T limfocita; od takvih limfocita će se očekivati da imaju znatno redukovanu prirodnu sposobnost vezivanja za bilo koji antigen primaoca i stoga i aktivaciju njime. U određenim otelotvorenjima, odbijanje alogenih T limfocita posredovano od strane primaoca može se redukovati istovremenom primenom jednog ili više imunosupresivnih agenasa, npr. ciklosporina, takrolimusa, sirolimusa, ciklofosfamida ili slično.
[2281] T limfociti, npr. nemodifikovani T limfociti ili T limfociti koji eksprimiraju CD3 i CD28, ili koji sadrže polipeptid koji se sastoji od domena signalizacije CD3ζ i ko-stimulacionog domena CD28, mogu se proširiti pomoću antitela na CD3 i CD28, npr. antitela vezana za perle; videti npr. američki patent br. 5,948,893; 6,534,055; 6,352,694; 6,692,964; 6,887,466; i 6,905,681.
[2283] Modifikovane imunološke ćelije, npr. modifikovani T limfociti, mogu opciono da sadrže „samoubilački gen“ ili „sigurnosni prekidač“ koji omogućava ubijanje u suštini svih modifikovanih imunoloških ćelija po želji. Na primer, modifikovani T limfociti, u određenim otelotvorenjima, mogu da sadrže gen HSV timidin kinaze (HSV-TK), koji uzrokuje smrt modifikovanih T limfocita prilikom kontakta sa ganciklovirom. U drugom otelotvorenju, modifikovani T limfociti sadrže induktivnu kaspazu, npr. induktivnu kaspazu 9 (icaspase9), odnosno fuzijski protein između kaspaze 9 i humanog vezivnog proteina FK506 koji omogućava dimerizaciju pomoću specifičnog farmaceutskog sredstva malog molekula. Vidi Straathof et al., Blood 105(11 ):4247-4254 (2005).
[2285] U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 ovde obezbeđen primenjuje se pacijentima sa različitim tipovima ili stadijumima multiplog mijeloma u kombinaciji sa T-ćelijama sa himernim antigenskim receptorom (CAR). U određenim otelotvorenjima, CAR T ćelija u kombinaciji cilja antigen sazrevanja B ćelija (BCMA), a u specifičnijim otelotvorenjima, CAR T ćelija je bb2121 ili bb21217. U nekim otelotvorenjima, CAR T ćelija je JCARH125.
[2287] 5.5 Farmaceutske kompozicije
[2289] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže čvrsti oblik ili so jedinjenja 1 kao što je definisano u patentnim zahtevima i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[2290] Jedinjenja se mogu formulisati u odgovarajuće farmaceutske preparate kao što su rastvori, suspenzije, tablete, disperzibilne tablete, pilule, kapsule, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem ili eliksiri, za oralnu primenu ili u sterilnim rastvorima ili suspenzijama za oftalmološku ili parenteralnu primenu, kao i za pripremu transdermalnih flastera i inhalatora suvog praha. Obično se gore opisana jedinjenja formulišu u farmaceutske kompozicije korišćenjem tehnika i postupaka dobro poznatih u struci (videti npr. AAnsel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999).
[2292] U kompozicijama, efikasne koncentracije jednog ili više jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli se mešaju sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem ili vehikulumom. U određenim otelotvorenjima, koncentracije jedinjenja u kompozicijama su efikasne za isporuku odgovarajuće količine koja tretira, sprečava ili ublažava jedan ili više simptoma i/ili progresiju multiplog mijeloma.
[2294] Kompozicije su uobičajeno formulisane za jednokratnu dozu. Da bi se formulisala kompozicija, maseni udeo jedinjenja se rastvara, suspenduje, disperguje ili na drugi način meša u odabranom vehikulumu u efikasnoj koncentraciji kako bi bilo moguće ublažavanje ili olakšavanje lečenog stanja. Farmaceutski nosači ili vehikulumi pogodni za primenu jedinjenja predviđenih ovim dokumentom uključuju sve takve nosače koji su poznati u struci kao pogodni za određeni metod primene.
[2296] Pored toga, jedinjenja se mogu formulisati kao jedini farmaceutski aktivni sastojak u kompoziciji ili se mogu kombinovati sa drugim aktivnim sastojcima. Lipozomske suspenzije, uključujući lipozome ciljane na tkivo, kao što su tumorski ciljani lipozomi, takođe mogu biti pogodne kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti u skladu sa metodama koje su dobro poznate u struci. Na primer, lipozomske formulacije se mogu pripremiti na način koji je poznat u struci. Ukratko, lipozomi kao što su multilamelarne vezikule (MLV) mogu se formirati sušenjem jajnog fosfatidil holina i moždanog fosfatidil serina (molarni odnos 7:3) na unutrašnjoj strani bočice. Dodaje se rastvor ovde navedenog jedinjenja u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom bez dvovalentnih katjona (PBS) i balon se mućka dok se lipidni film ne disperguje. Dobijeni vezikuli se ispiraju da bi se uklonilo nekapsulirano jedinjenje, peletiraju centrifugiranjem, a zatim resuspenduju u PBS.
[2297] Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač u količini koja je dovoljna da bi se ostvario terapijski koristan efekat u odsustvu neželjenih nuspojava kod lečenog pacijenta. Terapijski efikasna koncentracija može se odrediti empirijski testiranjem jedinjenja u in vitro i in vivo sistemima opisanim u ovom dokumentu, a zatim ekstrapolacijom u doze koje su odgovarajuće za ljude.
[2299] Koncentracija aktivnog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji zavisiće od apsorpcije, distribucije tkiva, inaktivacije, metabolizma i brzine izlučivanja aktivnog jedinjenja, fizičkohemijskih karakteristika jedinjenja, rasporeda doziranja i primenjene količine, kao i drugih faktora koji su dobro poznati u struci. Na primer, količina koja se isporučuje dovoljna je za ublažavanje jednog ili više simptoma karcinoma, uključujući solidne tumore i tumore koji se prenose krvlju.
[2301] Rastvori ili suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu, supkutanu ili topikalnu primenu mogu uključivati bilo koju od sledećih komponenti: sterilni razblaživač, kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksno ulje, polietilen glikol, glicerin, propilen glikol, dimetil acetamid ili drugi sintetički rastvarač; antimikrobni agensi, kao što su benzil alkohol i metil parabeni; antioksidansi, kao što su askorbinska kiselina i natrijum bisulfit; helatni agensi, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); puferi, kao što su acetati, citrati i fosfati; i agensi za prilagođavanje toniciteta kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparati mogu biti u ampulama, olovkama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili jednokratnim ili višestrukim doznim bočicama od stakla, plastike ili drugog odgovarajućeg materijala.
[2303] U slučajevima kada jedinjenja pokazuju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se koristiti metode za rastvaranje jedinjenja. Takve metode su poznate stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju, bez ograničenja, korišćenje korastvarača, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), korišćenje surfaktanata, kao što je TWEEN<®>, ili rastvaranje u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata.
[2305] Nakon mešanja ili dodavanja jednog ili više jedinjenja, dobijena smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili slično. Oblik dobijene smeše zavisi od niza faktora, uključujući predviđeni način primene i rastvorljivost jedinjenja u odabranom nosaču ili vehikulumu.
[2306] Efikasna koncentracija je dovoljna za ublažavanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja koji se leče i može se empirijski odrediti.
[2308] Farmaceutske kompozicije su predviđene za primenu kod ljudi i životinja u jediničnim doznim oblicima, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, oralni rastvori ili suspenzije i emulzije ulja i vode koje sadrže odgovarajuće količine jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski terapijski aktivna jedinjenja i njihove soli se formulišu i primenjuju u jediničnim doznim oblicima ili višestrukim doznim oblicima. Jedinični dozni oblici, na način na koji se koriste ovde, odnose se na fizički diskretne jedinice pogodne za primenu kod ljudi i životinja, pojedinačno upakovane na način koji je uobičajen u struci. Svaka jedinična doza sadrži unapred određenu količinu terapijski aktivnog jedinjenja dovoljnu da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem, vehikulumom ili razblaživačem. Primeri jediničnih doznih oblika uključuju ampule i špriceve i pojedinačno upakovane tablete ili kapsule. Jedinični dozni oblici mogu se primenjivati u frakcijama ili u većem broju. Višestruki dozni oblik je mnoštvo identičnih jediničnih doznih oblika upakovanih u jedno pakovanje i primenjuje se u izdvojenom obliku jedinične doze. Primeri višestrukih doznih oblika uključuju bočice, bočice sa tabletama ili kapsulama ili bočice sa tečnošću. Stoga, višestruki dozni oblik predstavlja višestruke jedinične doze koje nisu odvojene u pakovanju.
[2310] Mogu se pripremiti oblici doziranja ili kompozicije koje sadrže aktivni sastojak u rasponu od 0,005% do 100% uravnoteženim pomoću neotrovnog nosača. Za oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiva netoksična kompozicija se formira uključivanjem bilo kog od uobičajeno korišćenih ekscipijenasa, kao što su, na primer, manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, talk, derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, glukoza, saharoza, magnezijum karbonat ili natrijum saharin. Takve kompozicije uključuju rastvore, suspenzije, tablete, kapsule, praškove i formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što su, bez ograničenja, implanti i mikroenkapsulirani sistemi isporuke, i biorazgradive, biokompatibilne polimere, kao što su kolagen, etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, poliortoestri, polilaktična kiselina i drugi. Metode za pripremu ovih kompozicija su poznate u struci.
[2311] Aktivna jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti sa nosačima koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije ili premazi sa produženim oslobađanjem
[2313] Kompozicije mogu uključivati druga aktivna jedinjenja kako bi se dobile željene kombinacije svojstava. Ovde navedena jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe se mogu primenjivati u terapijske ili profilaktičke svrhe zajedno sa drugim farmakološkim agensom za koji je poznato da ima vrednost u lečenju jedne ili više ovde navedenih bolesti ili medicinskih stanja, kao što su oboljenja povezana sa oksidativnim stresom. Podrazumeva se da takva kombinovana terapija predstavlja dalji aspekt ovde navedenih kompozicija, metoda i tretmana.
[2315] 6. PRIMERI
[2317] Određena otelotvorenja pronalaska ilustrovana su sledećim neograničavajućim primerima.
[2319] 6.1 Sinteza (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila (jedinjenje 1)
[2321]
[2323]
[2326] [1016] terc-butil (4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonilamino)-5-okso-pentanoat. U rastvor (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-5-terc-butoksi-5-okso-pentanske kiseline (150 g; 445 mmol) u 1,4-dioksanu (1,50 l) dodat je di-terc-butil dikarbonat (155 g; 711 mmol), piridin (70,3 g; 889 mmol) i amonijum bikarbonat (105 g; 1,33 mol). Reakciona smeša je mešana na 18°C tokom 16 sati, a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil-acetatu (5,0 l) i vodi (5,0 l), organski sloj je odvojen i ispran HCl (3,0 ml; 1 N), zasićenim natrijum-bikarbonatom (3,0 l), zasićenim rastvorom soli (3,0 l), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi terc-butil-(4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonilamino)-5-okso-pentanoat (450 g, sirov) kao bela čvrsta materija, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[2327] <1>H NMR 400 MHz DMSO-d<6>δ: 7.35-7.30 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 5.01 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 2.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
[2329] terc-butil (4S) -4,5-diamino-5-okso-pentanoat. U rastvor terc-butil (4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonilamino)-5-okso-pentanoata (112 g; 333 mmol) u metanolu (1,0 l) dodato je 10 % paladijuma na ugljeniku (15 g) pod azotom. Suspenzija je otplinjavana pod vakuumom i nekoliko puta pročišćena vodonikom. Smeša je mešana pod gasovitim vodonikom (40 psi) na 30 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi terc-butil-(4S)-4,5-diamino-5-okso-pentanoat kao bezbojno ulje.<1>H NMR 400 MHz DMSO-d<6>δ: 7.30 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
[2331] Metil 3-hidroksi-2-metil-benzoat. Paralelno su sprovedene četiri serije (po 200 g). U rastvor 3-hidroksi-2-metil-benzojske kiseline (200 g; 1,31 mol) u metanolu (4,0 l) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (47,7 g; 486 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 17 sati. Reakciona smeša je koncentrovana na 800 ml. Rezultujuća smeša je ohlađena na 20°C i polako sipana u vodu (400 ml) tokom 30 minuta. Voda (1200 ml) je dodata na 20°C tokom 3 sata i dobijena smeša je mešana na 20°C tokom 1 sata. Taložena čvrsta materija je sakupljena vakuum filtracijom (četiri serije zajedno) i isprana je tri puta vodom/metanolom (1000 ml; 9:1) ili dok filtrat nije imao pH > 3. Čvrsta materija je sušena pod vakuumom na 45 °C da bi se dobio metil-3-hidroksi-2-metil-benzoat (700 g; prinos 80,4%) kao siva čvrsta materija.<1>H NMR: 400 MHz DMSO-d<6>δ: 9.70 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
[2333] [1019] Metil 3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-metil-benzoat. Paralelno su izvršene dve serije (240 g svaka). U rastvor metil 3-hidroksi-2-metil-benzoata (240 g; 1,44 mol) u N, N-dimetilformamidu (1,40 l) dodati su imidazol (246 g; 3,61 mol) i terc-butil dimetilsilil hlorid (238 g; 1,58 mol) na 5°C. Nakon dodavanja, smeša je zagrejana do 20°C i mešana tokom 6 sati. Dodat je izopropil acetat (1700 ml), a zatim je polako dodavana voda (2000 ml) dok je temperatura održavana na temperaturi ispod 30 °C. Dobijena smeša je mešana, nakon čega je usledilo odvajanje organske faze. Kombinovane organske materije (dve kombinovane serije) su isprane vodom (1700 ml × 3) i koncentrovane na 1500 ml (KF<0,05%). Proizvod je skladišten kao izopropil acetatni rastvor koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[2335] Metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-benzoat. Paralelno su izvršene dve serije (~375 g svaka). U izopropil acetatni rastvor metil 3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-metilbenzoata (~375 g; 1,34 mol) dodat je N-bromosukcinimid (274 g; 1,54 mol) i azobisizobutironitril (4,40 g; 26,8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom najmanje 1 sata i mešana na 70°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 20°C i održavana na 20°C najmanje 1 sat. Dve serije čvrstog (sukcinimida) su uklonjene filtracijom i isprane izopropil acetatom (700 ml). Filtrat je ispran rastvorom natrijum sulfita (700 g) u vodi (6000 ml), praćeno vodom (1500 ml). Organski sloj je destilovan pod vakuumom na 45°C do suvoće kako bi se dobilo metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-benzoat (920 g; prinos 95,5%) kao tamno narandžasto ulje.<1>H NMR: 400 MHz DMSO-d<6>δ: 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.29 (s, 6H).
[2337] terc-butil (4S)-5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-okso-izoindolin-2-il]-5-okso-pentanoat. Rastvoru terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-okso-pentanoata (130 g; 643 mmol) u acetonitrilu (4,0 l) dodat je metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil] oksi-benzoat (210 g; 584 mmol) i diizopropiletilamin (113 g; 877 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonila većina acetonitrila, ostatak je rastvoren u metil terc-butil etru (2,0 l) i vodi (1,5 l), organski sloj je ispran zasićenim monokalijum fosfatom (1,0 l x 2), slanom vodom (1,0 l), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi terc-butil (4S)-5-amino-4-[4-[tercbutil(dimetil)silil]oksi-1-okso-izoindolin-2-il]-5-okso-pentanoat (524 g), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[2339] terc-butil (4S)-5-amino-4-(4-hidroksi-1-okso-izoindolin-2-il)-5-okso-pentanoat.
[2340] Rastvoru terc-butil (4S) -5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil] oksi-1-okso-izoindolin -2-il]-5-okso-pentanoata (275 g; 613 mmol) u metanolu (2,0 l) dodat je tetrabutilamonijum fluorid trihidrat (38,7 g; 123 mmol). Smeša je mešana na 18°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio veći deo metanola, a ostatak je rastvoren u dihlorometanu/vodi (3 l/2 l). Organski sloj je odvojen i ispran slanim rastvorom (1,0 l), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonom silikagela da bi se dobio proizvod (260 g). Proizvod je dodat u acetonitril (750 ml) i smeša je mešana na 60 °C tokom 2 sata, ohlađena na 18 °C i mešana još 2 sata. Čvrsta materija je filtrirana i kolač je osušen da bi se dobio terc-butil (4S)-5-amino-4-(4-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)-5-okso-pentanoat (248 g; prinos 60,5%) kao siva čvrsta materija.<1>H NMR 400 MHz DMSO-d<6>δ: 10.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.49-4.28 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
[2342] 4-(4-(4-(hlorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril. 1,4-bis(hlorometil)benzen (51,2 g; 292 mmol) je stavljen u tikvicu sa acetonitrilom (195 ml) i N,N-dimetilformamidom (195 ml). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline dok se sve čvrste materije nisu rastvorile. Zatim je dodat diizopropilamin (51,1 ml; 292 mmol) zajedno sa 3-fluoro-4-(piperazin-1-il)benzonitrilom (20 g; 97 mmol). Reakcija je zagrevana na 60 °C tokom 1 sata. Acetonitril je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Preostala smeša je podeljena između etil acetata (1,0 l), vode (700 ml) i slane vode (300 ml). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom dva puta. Isparljive organske materije su kombinovane i uklonjene pod sniženim pritiskom. Čvrsta materija je rastvorena u minimalnoj količini dihlormetana i prečišćena na koloni silikagela (0-100% etil acetata u heksanima preko 3 l). Kombinovane su frakcije koje sadrže željeni proizvod i uklonjeni su isparljivi organski proizvodi pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini dihlormetana i drugi put prečišćen na koloni silikagela (10% izokratičnog etil acetata u heksanima preko 800 ml praćeno sa 20-80% etil acetata u heksanima preko 4 l). Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su sjedinjene i isparljive organske komponente su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(4-(4-(hlorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril (22,7 g; 66,0 mmol; prinos 67,7 %) kao prljavobela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7.33 - 7.39 (m, 5 H) 7.29 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=8.56 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 2.58 - 2.66 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 344.2 [M+1]<+>.
[2344] [1024] (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-cijano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat. (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat (22,05 g; 65,9 mmol) je stavljen u tikvicu sa 4-(4-(4-(hlorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrilom (22,67 g; 65,9 mmol), kalijum karbonatom (18,23 g; 132 mmol) i N, N-dimetilformamidom (330 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 45°C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena etil acetatom (50 ml) i filtrirana. Filtrat je podeljen sa etil acetatom (900 ml) i vodom (600 ml) i slanom vodom (200 ml). Organski sloj je izolovan i ispran vodom (600 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je tretiran sa 20% etil acetata u heksanima, a isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom da bi se dobio (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-cijano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat (44,02 g; 68,6 mmol; 104% prinos) kao prljavobela čvrsta materija. Prinos je bio blago iznad kvantitativnog jer je preostalo nešto DMF.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.40 (s, 4 H) 7.36 (dd, J=8.38, 1.28 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.64, 1.16 Hz, 1 H) 6.92 (t, J=8.50 Hz, 1 H) 6.23 (br s, 1 H) 5.24 - 5.32 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 3.18 - 3.32 (m, 4 H) 2.58 - 2.70 (m, 4 H) 2.09 - 2.47 (m, 4 H) 1.43 (s, 8 H). MS (ESI) m/z 642.4 [M+1]<+>.
[2346] (S)-4-(4-(4-((2-(2,6-diokopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril (jedinjenje 1). (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-cijano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-okspentanoat (12,1 g; 18,86 mmol) je stavljen u bočicu sa acetonitrilom (189 ml) i benzensulfonskom kiselinom (3,96 g; 24,51 mmol). Reakciona smeša je stavljena pod vakuum i pročišćena azotom. Ovo je ponovljeno još jednom i smeša je zatim zagrejana na 85°C preko noći u atmosferi azota. Topla reakciona smeša je sipana direktno u 2 separatorna levka koji sadrže dihlorometan (1000 ml) i etil acetat (300 ml). Ovoj smeši je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (900 ml), vode (100 ml) i slane vode (450 ml). Organski sloj je izolovan i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (800 ml) i etil acetatom (200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani. Prečišćavanjem standardnim metodama dobijeno je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 7.68 (dd, J=13.45, 1.83 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.44, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.29 - 7.39 (m, 4 H) 7.11 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 5.11 (dd, J=13.20, 5.14 Hz, 1 H) 4.22 - 4.46 (m, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 568.2 [M+1]<+>.
[2348] [1026] Rekristalizacija za pripremu oblika K jedinjenja 1. S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril je rastvoren u acetonu (35 l/kg) i filtriran radi poboljšanja hiralne čistoće. Filtrat je propušten kroz filter od 0,45 µM u čist reaktor. Nakon destilacije (ciljna zapremina 15 l/kg), dodata je voda (2 l/kg) da bi se generisalo prezasićenje. Serija je zasejana oblikom K i držana na konstantnoj temperaturi uz mokro mlevenje kroz recirkulacionu petlju na 40 °C. Voda (6 l/kg) je dodata konstantnom brzinom od 1 (l/kg)/ha, uz mokro mlevenje pri smanjenoj obodnoj brzini. Serija je ohlađena na 25 °C, a zatim držana 3 sata. Serija je filtrirana, isprana i osušena. Izvršeno je vlažno odležavanje praćeno ko-mlevenjem radi razbijanja grudvi, pri čemu je dobijen (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril kao oblik K.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 7.68 (dd, J=13.45, 1.83 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.44, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.29 - 7.39 (m, 4 H) 7.11 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 5.11 (dd, J=13.20, 5.14 Hz, 1 H) 4.22 - 4.46 (m, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 568.2 [M+1]<+>.
[2350] 6.2 Antiproliferativni efekti na multipli mijelom
[2352] Materijali ćelijske kulture: Ćelijske linije humanog multiplog mijeloma kupljene su od dobavljača i kultivisane na 37 °C sa 5%CO<2>u medijumu kao što je navedeno u tabeli 1. Ćelijske linije rezistentne na lenalidomid i pomalidomid dobijene su metodama koje su prethodno generalno opisane (Lopez-Girona et al Leukemia 2012; 26(11): 2335). Sve ćelijske linije su održavane u logaritamskoj fazi, a gustina i vijabilnost ćelija su praćene isključenjem tripan plave boje pomoću analizatora Vi-ćelijske XR vijabilnosti ćelija (Beckman Coulter, Brea, CA).
[2354] Tabela 1: Testirane ćelijske linije multiplog mijeloma
[2356]
[2357] Priprema rastvora test stavke: Jedinjenje 1 je naneto u crne ploče sa 384 bunarčića (Corning Inc.) do konačne zapremine DMSO od 0,1% uz pretpostavku maksimalne zapremine od 50 µl. Odziv doze u 10 tačaka počev od 10 µM sa razblaživanjem 1:3 odštampan je u duplikatu akustičnim izdavanjem koristeći EDC ATS-100 platformu. Alternativno, korišćen je odgovor doze u 10 tačaka počevši od 10 µM sa razblaženjem 1:10, ili počevši od 100 nM sa razblaženjem 1:3.
[2359] Testovi proliferacije ćelija: Uticaj jedinjenja 1 na proliferaciju/održivost hematoloških ćelijskih linija (tabela 1), procenjen je nakon 120 sati inkubacije koristeći CTG (Promega), u skladu sa uputstvima proizvođača. Hematološke ćelijske linije su izdate u ploče jedinjenja pomoću Multidrop kombinovanog dozatora reagensa (Thermo Scientific, Waltham, MA) u koncentraciji od 0,1 x 10<6>ćelija po ml u ukupnoj zapremini od 50 µl. U 120 sati, 25 µl po bunarčiću CTG je izdato Multidrop kombinovanim dozatorom reagensa, a oslobađanje adenozin trifosfata (ATP) od strane vijabilnih ćelija je izmereno kao relativna jedinica luminiscencije nakon 30 minuta koristeći Envision platformu.
[2361] Rezultati. Jedinjenje 1 pokazuju antiproliferativnu aktivnost protiv MM ćelijskih linija. MM ćelijske linije odabrane za ovu studiju bile su linije osetljive i rezistentne na lenalidomid i/ili pomalidomid (tabela 1), dva agensa odobrena za lečenje pacijenata sa mijelomom. Proliferacija je procenjena pomoću CellTitre-Glo<®>testa. Rezultati za kulture inkubirane sa jedinjenjem 1 normalizovani su na rezultate za kontrolne kulture za svaku ćelijsku liniju. IC<50>za inhibiciju rasta ćelija pomoću jedinjenja 1 određen je za svaku ćelijsku liniju korišćenjem softvera ActivityBase. Jedinjenje 1 je snažno inhibiralo ćelijsku proliferaciju u četiri ćelijske linije, kao što je određeno kvantitativnom procenom nivoa ATP prisutnih u medijumu nakon 120 sati. Antiproliferativne vrednosti IC<50>jedinjenja 1 kretale su se između 0,07 nM i 4,3 nM (tabela 2). Jedinjenje 1 je pokazalo veoma snažnu antiproliferativnu aktivnost protiv multiplog mijeloma čak i na ćelijskim linijama koje su bile rezistentne na lenalidomid i/ili pomalidomid.
[2363] Tabela 2: Inhibicija rasta ćelija pomoću jedinjenja 1 u MM ćelijskim linijama u tečnoj kulturi
[2364]
[2367] 6.3 Efekti van cilja jedinjenja 1.
[2369] α1 Adrenergički i dopaminski D2 receptori. Metode: Ispitivanja vezivanja i funkcionalnosti za α1 adrenergičke i dopaminske D2 receptore sprovedena su od strane Eurofins Cerep prema njihovim metodama.
[2371] α1 Adrenergički receptor. Vezivanje na 10 µM. Testom vezivanja procenjen je afinitet testnog proizvoda za neselektivni α1 adrenergički receptor u cerebralnom korteksu pacova. Membranski homogenati cerebralnog korteksa su inkubirani u duplikatu 60 minuta na sobnoj temperaturi sa 0,25 nM [<3>H]prazosina u odsustvu ili prisustvu test stavki na 10 µM. Nakon perioda inkubacije, uzorci su filtrirani kroz filtere od staklenih vlakana, filteri su osušeni, a zatim izbrojani na radioaktivnost pomoću brojača scintilacije. Rezultati su izraženi kao srednji procenat inhibicije vezivanja kontrolnog radioliganda.
[2373] Vezivni IC<50>. Da bi se odredio vezivni IC<50>za neselektivni α1 adrenergički receptor, različite koncentracije test stavke su inkubirane u duplikatu sa 0,25 nM [<3>H] prazosina. Prethodno prijavljeno jedinjenje 3-(4-((4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il) piperidin-2,6-dion (primer 5.285 u američkom patentu br. 8,518,972) (jedinjenje A) je testirano pri 0,01-30 µM. Jedinjenje B, S-enantiomer jedinjenja A, testirano je pri 0,0003-10 µM. Jedinjenje 1 je testirano pri 0,03-100 µM. Radioaktivnost je izmerena kao što je gore opisano. IC<50>je definisan kao koncentracija koja uzrokuje polumaksimalnu inhibiciju vezivanja specifičnog za kontrolu.
[2375] [1034] Antagonistička aktivnost. Antagonistički efekti testnih jedinjenja na α<1A>i α<1B>adrenergičke receptore mereni su pomoću ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO) transficiranih humanim receptorima. Aktivnost antagonista je određena merenjem efekta jedinjenja na mobilizaciju kalcijuma indukovanu agonistima (epinefrinom) u testu receptora α<1A>ili nivoima cAMP u testu receptora α<1B>. U ovim eksperimentima, CHO ćelije su inkubirane u duplikatu na sobnoj temperaturi sa test stavkom i epinefrinom na 3 nM u testovima α<1A>receptora ili na 3000 nM u testu α<1B>receptora. Jedinjenje A je testirano u testu receptoraα<1A>pri 0,01-30 µM. Jedinjenje B je testirano u testovima receptora α<1A>i α<1B>pri 0,0003-30 µM. Jedinjenje 1 je testirano pri 0,03 do 30 µM u testu receptora α<1A>i 0,03 do 100 µM u testu receptora α<1B>. U testu receptora α<1A>, nivoi citosolnog kalcijuma mereni su fluorometrijski pomoću fluorescentne sonde, Fluo4 Direct. Nivoi intracelularnog cAMP u testu α<1B>adrenergičkog receptora mereni su homogenom vremenski rešenom fluorescencijom (HTRF). Antagonizam IC<50>je definisan kao koncentracija koja uzrokuje polumaksimalnu inhibiciju odgovora kontrolnog agonista.
[2377] Dopaminski D2 receptor. Vezivanje na 10 µM. Testom vezivanja procenjen je afinitet test stavki za dopaminski D2 receptor u transficiranim ćelijama humanog embrionskog bubrega (HEK)-293. Za određivanje vezivanja u testu D<2S>receptora, test stavka je inkubirana sa 0,3 nM [<3>H] metilspiperonom ili 1 nM [<3>H] 7-hidroksi-2-N,N-dipropilaminotetralinom (7-OH-DPAT).
[2378] [<3>H] Metilspiperon na 0,3 nM je takođe korišćen kao kontrolni ligand u testu vezivanja D<2L>. Homogenati ćelijske membrane su inkubirani u duplikatu na sobnoj temperaturi 60 minuta sa ligandom u odsustvu ili prisustvu test stavki na 10 µM. Nakon perioda inkubacije, uzorci su filtrirani kroz filtere od staklenih vlakana, filteri su osušeni, a zatim izbrojani na radioaktivnost pomoću brojača scintilacije. Rezultati su izraženi kao srednji procenat inhibicije vezivanja kontrolnog radioliganda.
[2380] Vezivni IC<50>. Da bi se odredio vezivni IC<50>u testovima D2 receptora, HEK-293 je testiran kao što je gore opisano, ali sa različitim koncentracijama test stavke. Jedinjenje A je testirano pri 0,01-30 µM u testu vezivanja D<2S>radioliganda. Jedinjenje B je testirano pri 0,0003-10 µM u D<2S>i D<2L>testovima vezivanja. Jedinjenje 1 je testirano pri 0,03-100 µM u D<2S>testu i pri 0,01-100 µM u D<2L>testovima. IC<50>je definisan kao koncentracija koja uzrokuje polumaksimalnu inhibiciju vezivanja specifičnog za kontrolu.
[2382] [1037] Agonistička aktivnost. Agonizam test jedinjenja na dopaminskom D<2S>receptoru procenjen je pomoću ćelija HEK-293 transficiranih humanim receptorima. Agonistička aktivnost je određena merenjem efekta jedinjenja na impedansnu modulaciju. U ovim eksperimentima, HEK-293 ćelije su inkubirane u duplikatu na 28 °C sa test stavkom. Jedinjenje A je testirano pri 0,01-30 µM. Jedinjenje B je testirano pri 0,0003-10 µM, dok je jedinjenje 1 testirano pri 0,01-10 µM. Kao agonistička kontrola korišćen je dopamin (3 µM). Merenja impedanse su praćena 10 minuta nakon dodavanja liganda pomoću ćelijske dielektrične spektroskopije. EC<50>je definisan kao koncentracija koja izaziva polumaksimalni odgovor, u poređenju sa odgovorom kontrolnog agonista (dopamina).
[2384] Rezultati. Vezivanje na 10 µM na α1 adrenergičkim i dopaminskim D2 receptorima je procenjeno za jedinjenje 1, jedinjenje A, jedinjenje B i niz jedinjenja prikazanih u američkom patentu br.8,518,972 (kao što je naznačeno njihovim brojem primera Prim.) (tabela 3). Dok su prethodno obelodanjena jedinjenja potpuno inhibirala vezivanje liganda na oba receptora, iznenađujuće, jedinjenje 1 je pokazalo značajno smanjenu sposobnost inhibicije vezivanja liganda, pokazujući samo 67/62% (α1 adrenergički receptor) odnosno 55/52% (dopamin D<2S>) inhibiciju vezivanja liganda. Tabela 3: Efekti jedinjenja A, jedinjenja B, jedinjenja 1 i prethodno prijavljenih jedinjenja na α1 adrenergički i dopaminski D2 receptor
[2387]
[2390] 6.4 Analitičke metode
[2392] Tipični uslovi merenja su navedeni u nastavku:
[2394] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (eng. Differential Scanning Calorimetry)
[2395] Thermal Analysis Q2000. Zatvoreni (hermetički zatvoreni) zlatni tiglovi ili aluminijumski tiglovi sa rupicom; uzorak punjen pod uslovima okoline; brzina zagrevanja 5 ili 10 K min<-1>; opseg od -50 do 300 °C (ponekad prekinuto ranije).
[2397] Dinamička sorpcija pare
[2399] Projekt Messtechnik (sada ProUmid) SPS11-100n. Uzorak je stavljen na aluminijumski držač na vrhu mikrovage i ostavljen da se uravnoteži na 50% r.v. pre početka jednog od sledećih unapred definisanih programa vlažnosti (1 ciklus):
[2401] • držati 2 sata na 50% r.v.,
[2403] • smanjiti vlažnost -5% r.v. h<-1>tokom 10 sati (tj. sa 50% r.v. na 0% r.v.),
[2405] • držati 5 sata na 0% r.v.,
[2407] • povećati vlažnost 5% r.v. h<-1>tokom 19 sati (tj. sa 0% r.v. na 95% r.v.),
[2409] • držati 5 sata na 95% r.v.,
[2411] • smanjiti vlažnost -5% r.v. h<-1>tokom 9 sati (tj. sa 95% r.v. na 50% r.v.),
[2413] • držati 2 sata na 50% r.v.
[2415] ili
[2417] • držati 2 sata na 50% r.v.,
[2419] • povećati vlažnost 5% r.v. h<-1>tokom 9 sati (tj. sa 50% r.v. na 95% r.v.),
[2421] • držati 5 sata na 95% r.v.,
[2422] • smanjiti vlažnost -5% r.v. h<-1>tokom 19 sati (tj. sa 95% r.v. na 0% r.v.),
[2424] • držati 5 sata na 0% r.v.,
[2426] • povećati vlažnost 5% r.v. h<-1>tokom 10 sati (tj. sa 0% r.v. na 50% r.v.),
[2428] • držati 2 sata na 50% r.v.
[2430] Higroskopnost je klasifikovana na osnovu porasta mase na 85% r.v. u odnosu na početnu masu na sledeći način: delikvescentno (dovoljno adsorbovane vode da formira tečnost), veoma higroskopno (povećanje mase ≥15%), higroskopno (povećanje mase <15% ali ≥2%), blago higroskopno (povećanje mase <2% ali ≥0,2%), ili nehigroskopno (povećanje mase <0,2%).
[2432] FT-Raman spektroskopija
[2434] Bruker MultiRAM (sa softverom OPUS 7.0). Nd:YAG 1064-nm ekscitacija, 300 mW nominalna snaga lasera, Ge detektor, 64 skeniranja, spektralni opseg 3500-100 cm<-1>korišćen za analizu, rezolucija 2 cm<-1>. Uzorci su mereni kroz skraćene, staklene NMR epruvete.
[2436] <1>H NMR
[2438] Bruker DPX300.<1>H NMR spektri su snimljeni korišćenjem protonske frekvencije od 300,13 MHz, ekscitacionog pulsa od 30° i kašnjenja recikliranja od 1 sekunde. Akumulirano je šesnaest skeniranja, a deuterisani DMSO je korišćen kao rastvarač.
[2440] HPLC
[2442] Agilent Series 1100 HPLC instrument sa Agilent 1260 Infinity degazerom i softverom Chromeleon Version 6.8.
[2444] Rendgenska difrakcija na prahu
[2445] Stoe Stadi P. Bakar Kα1 zračenje, 40 kV/40 mA. Mythen1K detektor, transmisioni režim, zakrivljeni Ge monohromator, veličina koraka 0,02° 2θ, vreme koraka 12 s, opseg skeniranja 1,5-50,5° 2θ sa korakom detektora 1° 2θ u režimu skeniranja koraka.
[2447] Svaki uzorak (25-40 mg praha) stavljen je između dve folije od celuloznog acetata koje su bile razmaknute metalnom podloškom (debljine 0,4 mm, unutrašnjeg prečnika 12 mm). Ovaj sendvič element je prebačen u poseban držač uzorka za visoko potentne supstance (SCell), koji je ponovo zapečaćen acetatnim folijama. Nije korišćen poseban tretman u pripremi uzoraka. Za sva merenja korišćena je atmosfera okolnog vazduha, a svaki uzorak je rotiran tokom merenja.
[2449] Indeksiranje difraktograma je izvršeno korišćenjem paketa X'Pert HighScore Plus kompanije PANalytical. Tabele pikova za difraktograme generisane su korišćenjem softvera EVA kompanije Bruker (verzija 14, 0, 0, 0) i izvođenjem oduzimanja pozadine praćenog pretragom pikova. Prijavljeni su samo pikovi sa ° 2θ vrednostima ispod 40° 2θ koji imaju značajan intenzitet.
[2451] Određivanje rastvorljivosti
[2453] 1 ml pufera ili ultračiste (otpornost ≥ 18,2 MΩ cm) vode dodat je u prethodno izvaganu alikvotnu količinu supstance koja se meri od približno dvadeset miligrama. Dobijene suspenzije su mešane 15 minuta na sobnoj temperaturi pomoću magnetnih mešalica. Suspenzije su centrifugirane i filtrirane kroz Millipore 0,2 µm PVDF filtere, a koncentracija svakog filtrata (tj. zasićenog rastvora) određena je korišćenjem opšte HPLC metode. pH svakog zasićenog rastvora meren je pH metrom Metrohm 713.
[2455] TG-FTIR
[2457] Netzsch termo-mikrovaga TG 209 sa Bruker FT-IR spektrometrom IFS28 ili Vector 22. Al tigl (sa mikrorupom), N<2>atmosfera, brzina zagrevanja 10 K min<-1>, opseg od 25 °C do 350 °C.
[2459] TG/DTA
[2460] Približno 5 mg materijala izvagano je u otvorenu aluminijumsku posudu i stavljeno u simultani termogravimetrijski/diferencijalni termički analizator (TG/DTA) i držano na sobnoj temperaturi. Uzorak je zatim zagrevan brzinom od 10 °C/min od 20 °C do 300 °C tokom čega je promena težine uzorka beležena zajedno sa svim diferencijalnim termičkim događajima (DTA). Azot je korišćen kao gas za ispiranje, pri protoku od 300 cm<3>/min.
[2462] 6.5 Skrining polimorfizma slobodne baze br. 1
[2464] Potraga za polimorfnim oblicima slobodne baze jedinjenja 1 sprovedena je iz petnaest rastvarača i dvadeset jedne mešavine rastvarača korišćenjem metoda kao što su uravnotežavanje suspenzije (na različitim temperaturama), isparavanje, kristalizacija hlađenjem, precipitacija, difuzija pare i difuzija pare iz rastvora. Pored toga, pokušani su mnogi eksperimenti sušenja/desolvatacije, a primenjeni su i mehanički i termički tretmani.
[2466] Eksperimenti uravnotežavanja suspenzije sprovedeni su korišćenjem različitih rastvarača, temperatura i trajanja. Eksperimenti na nižim temperaturama pogoduju formiranju solvata, dok eksperimenti na višim temperaturama mogu pomoći u prevazilaženju kinetičkih barijera za interkonverziju. Nakon završetka eksperimenata, sveže filtrirani uzorci su generalno naznačeni Raman spektroskopijom, pri čemu su odabrani uzorci naknadno naznačeni PXRD, TG-FTIR,<1>H-NMR spektroskopijom i/ili DSC.
[2468] Eksperimenti isparavanja sprovedeni su iz pet rastvarača i jedne smeše pod ambijentalnim laboratorijskim uslovima. Iako su korišćene veoma male brzine isparavanja, četiri proizvoda su bila amorfna.
[2470] Eksperimenti kristalizacije hlađenjem: vrući zasićeni rastvori jedinjenja 1 pripremljeni su u sedam različitih rastvarača/smeša. Pri hlađenju nekontrolisanom brzinom, u većini eksperimenata primećena je relativno brza precipitacija (u roku od manje od jednog dana).
[2472] [1056] Eksperimenti precipitacije pokušani su i dodavanjem anti-rastvarača koncentrovanim rastvorima jedinjenja 1 kao i dodavanjem koncentrovanog rastvora jedinjenja 1 u kupatilo sa anti-rastvaračem. Trenutna precipitacija nije primećena ni u jednom od slučajeva. U jednom eksperimentu (MEK kao rastvarač i TBME kao anti-rastvarač), precipitacija (oblik H) je na kraju primećena nakon jedanaest dana naknadnog mešanja na sobnoj temperaturi. U preostalim eksperimentima, bistri rastvori su korišćeni kao polazni materijali za eksperimente difuzije pare iz rastvora.
[2474] Eksperimenti difuzije pare izvedeni su rastvaranjem jedinjenja 1 u rastvaraču u otvorenoj bočici i stavljanjem te bočice u kupatilo sa isparljivijim anti-rastvaračem koji se meša sa rastvaračem. Ceo sistem je zatim zatvoren da bi se generisala atmosfera koja je zasićena anti-rastvaračem na sobnoj temperaturi. Difuzija isparljivog anti-rastvarača u rastvor trebalo bi da smanji rastvorljivost jedinjenja i potencijalno dovede do spore precipitacije.
[2476] Eksperiment difuzije pare iz rastvora (obrnuta difuzija pare) sproveden je rastvaranjem jedinjenja 1 u smeši rastvarač/anti-rastvarač u kojoj je rastvarač bio isparljivija komponenta. Uzorak je ostavljen otvoren pod uslovima okoline da bi se omogućilo delimično isparavanje, a pošto isparljiviji rastvarač isparava brže, rastvorljivost bi trebalo da se smanjuje tokom vremena, što dovodi do precipitacije.
[2478] Eksperimenti sušenja/desolvatacije: Zbog solvofilne prirode jedinjenja 1, većina proizvoda sadržala je rezidualni rastvarač, što je otežavalo razlikovanje solvata (bilo stabilnih ili labilnih) od potencijalnih nesolvatisanih oblika koji su bili nepotpuno osušeni. U pokušaju da se identifikuju pravi anhidrovani oblici, odabrane klase su reprodukovane i naknadno sušene na 40 °C pod vakuumom preko noći. Uzorci su sušeni odvojeno da bi se izbegla unakrsna kontaminacija. Dobijeni proizvodi analizirani su pomoću PXRD i TG-FTIR. Postupak sušenja je bio uspešan u mnogim slučajevima, ali je često dovodio do gubitka kristaliničnosti i/ili promene u čvrsti oblik, što ukazuje na to da su većina početnih uzoraka zaista bili solvati koji nisu bili stabilni pod uslovima sušenja. Međutim, solvati oblika H pokazali su se kao prilično stabilni i nisu menjali oblik pri sušenju, a hidrat oblika K pokazao je samo mala pomeranja u pozicijama refleksija, što odgovara dehidrataciji u oblik K'.
[2480] Skladištenje pri kontrolisanim relativnim vlažnostima: sledeća tabela opisuje rezultate skladištenja oblika K i oblika K' jedinjenja 1 na 17% r.v. kako bi se suzio kritični opseg aktivnosti vode za interkonverziju između hidratisanog i dehidratisanog oblika. Opseg je kasnije sužen na a<H2O>= 0,11-0,22, pri čemu je oblik K' stabilniji pri nižim aktivnostima vode (a<H2O>≤ 0,11), a oblik K pri višim (a<H2O>≥ 0,22).
[2482] Tabela 4: Eksperimenti skladištenja pod kontrolisanom vlažnošću jedinjenja 1
[2483] Polazni materijal Uslovi skladištenja PXRD rezultat
[2484] Oblik skladišteno na 17% r.v. i s.t. tokom 2,5 dana Oblik K
[2486] Oblik
skladišteno na 17% r.v. i s.t. tokom 5,5 dana Oblik K
[2488] Termički tretman čvrstih oblika: sledeća tabela sumira dva eksperimenta sprovedena korišćenjem termičkog tretmana bez rastvarača oblika jedinjenja 1. Cilj ovih eksperimenata bio je da se utvrdi da li endoterm na 225 °C primećen u mnogim DSC eksperimentima odgovara topljenju racemata jedinjenja 1 ili je to bio polimorfni oblik jedinjenja 1. Dva eksperimenta su uključivala generisanje različitih čvrstih oblika jedinjenja 1, amorfnog oblika i oblika E. Dobijeni proizvodi su naknadno zagrevani do temperatura gde su egzotermni događaji primećeni na DSC termogramima. Oba eksperimenta su potvrdila da je racemat generisan zagrevanjem.
[2490] Tabela 5: Termički tretman čvrstog jedinjenja 1
[2491] Polazni Termički tretman
[2493]
[2496] Racemizacija jedinjenja 1 tokom DSC analize potvrđena je zagrevanjem uzoraka na različite temperature i analizom ovih uzoraka hiralnom HPLC metodom kao i poređenjem tačke topljenja sa čistim uzorkom racemata jedinjenja 1. Pri zagrevanju uzorka na 160 °C, hiralna čistoća je bila suštinski nepromenjena (96,1 površinskih % na 160 °C naspram 97,1% početno). Ovo podržava tumačenje oštrog endoterma viđenog na DSC termogramu na oko 152,6 °C kao topljenje enantiomera. Između 160-218 °C dešava se postepena konverzija enantiomera u racemat zajedno sa rekristalizacijom racemata. Ovo objašnjava nestabilnu osnovnu liniju u ovom temperaturnom opsegu i mali široki endoterm primećen na oko 197,1 °C. Racemizacija je skoro potpuna do 218 °C i praćena je topljenjem racemata koje odgovara drugom oštrom endotermu primećenom na DSC termogramu na oko 226,7 °C. Ova tačka topljenja se poklapa sa vršnom tačkom topljenja (oko 225,6 °C) čistog racemata jedinjenja 1.
[2497] Racemizacija jedinjenja 1 tokom DSC analize takođe je potvrđena mikroskopijom na vrućoj podlozi. Slike mikroskopije pri zagrevanju uzorka jedinjenja 1 na vrućoj podlozi pokazale su sledeće: Pojedinačne čestice jedinjenja 1 u suvom stanju bile su teške za pojedinačno razdvajanje i vizualizovane su kao tamne grudve. Nisu primećene značajne promene pri zagrevanju uzorka do 151 °C kada su neke od manjih grudvi počele da se tope. Jedinjenje se potpuno istopilo kako je temperatura povećana na 153 °C. Ovo odgovara topljenju enantiomera. Između 170 i 212 °C došlo je do racemizacije i rekristalizacije leka kao što je pomenuto u DSC eksperimentu. Pri daljem zagrevanju do 220 °C, primećeno je potpuno topljenje racemata. Rezultati mikroskopije na vrućoj podlozi su u prilično dobrom skladu sa termičkim događajima primećenim pomoću DSC i potkrepljenim hiralnom hromatografijom opisanom iznad.
[2499] Eksperiment mehaničkog stresiranja: sledeća tabela opisuje tri eksperimenta koja uključuju mehaničko stresiranje oblika A i/ili oblika B slobodne baze jedinjenja 1 mlevenjem pomoću avana i tučka. Nikakva promena u polimorfnom obliku nije primećena kada je jedan polimorf mleven tokom dva minuta. Kada su oba polimorfa mlevena zajedno tokom deset minuta, kristaliničnost se značajno smanjila, ali je kristalni deo uzorka ostao smeša dva oblika.
[2501] Tabela 6: Mehanički tretman jedinjenja 1
[2502] Polazni Mehanički tretman PXRD rezultat
[2503] materijal
[2505] Oblik A mleven avanom i tučkom nema promene u polimorfnom obliku; moguće
[2506]
tokom 2 minuta blago smanjenje kristaliničnosti
[2508] Oblik B mleven avanom i tučkom nema promene u polimorfnom obliku
[2509] tokom 2 minuta
[2511] Oblik A i mleveni avanom i tučkom gubitak kristaliničnosti; ostalo kao smeša dva
[2513] Rezime rezultata skrininga polimorfizma slobodne baze br.1
[2514] Endoterm blizu 225 °C koji je primećen na mnogim DSC termogramima pripisuje se topljenju racemata jedinjenja 1. Takvom endotermu generalno prethodi egzotermni događaj, koji se verovatno može pripisati kristalizaciji racemata i moguće uključuje samu racemizaciju.
[2516] Oblik A slobodne baze jedinjenja 1 je verovatno anhidrovani i blago higroskopni polimorf sa tačkom topljenja od približno 146,4 °C (početak na 137,7 °C, ΔH = 49,7 J g<-1>). Konvertuje se u druge oblike kada se suspenduje u svim testiranim sistemima rastvarača i dobijen je samo desolvatacijom solvata/hidrata oblika E (iako se i drugi čvrsti oblici mogu dobiti desolvatacijom uzoraka oblika E). Mlevenje oblika A avanom i tučkom tokom dva minuta ne dovodi do polimorfne transformacije.
[2518] Oblik B slobodne baze jedinjenja 1 je verovatno kanalni hidrat koji je blago higroskopan. Ponekad se dobija iz eksperimenata kristalizacije, ali verovatno samo putem desolvatacije intermedijernog solvata kao što je oblik E, oblik F ili oblik G. DSC analize uzoraka oblika B dale su tačke topljenja (dehidratisanog oblika) tipično u opsegu od 122-129 °C, ali najsuvlji uzorak oblika B primećen u ovom projektu ima tačku topljenja od 138,0 °C (početak na 127,3 °C, ΔH ≈ 23,1 J g<-1>). Mlevenje oblika B avanom i tučkom tokom dva minuta ne dovodi do polimorfne transformacije.
[2520] Oblik C slobodne baze jedinjenja je povezan sa visokom tačkom topljenja od 171,9 °C (početak na 160,4 °C, ΔH ≈ 41,1 J g<-1>), ali je higroskopan na visokim relativnim vlažnostima. Iako je često korelirano sa TG-FTIR termogramima sa niskim sadržajem rastvarača (čak 0,5 težinskih %), sušenje uzorka oblika C (dobijenog iz eksperimenta koji je uključivao2PrOH/H<2>O) pokazalo je gubitak kristaliničnosti. Ovo sugeriše da oblik C verovatno nastaje desolvatacijom solvatisanih oblika, čak i ako ti solvati nisu uvek eksplicitno primećeni.
[2522] Oblik D slobodne baze jedinjenja 1 je hidratisani oblik koji je relativno labilan i konvertuje se u pravcu oblika B pri sušenju. Dobijen je inicijalno samo iz eksperimenata uravnotežavanja suspenzije koji uključuju etanol i može uključivati prelazno solvatisano stanje. Oblik D ima tačku topljenja (nakon dehidratacije) od 136,1 °C (početak na 129,3 °C, ΔH ≈ 17,7 J g<-1>). Dok je njegova DVS izoterma ličila na izotermu kanalnog solvata, uzorak se konvertovao u smešu oblika B i E tokom ciklusa vlažnosti.
[2523] Oblik E slobodne baze jedinjenja 1 je takođe verovatno hidratisani oblik iako izgleda da je izomorfan sa solvatima MEK i etil-formijata. Tipičan uzorak oblika E ima tačku topljenja (nakon delimične dehidratacije/desolvatacije) od 132,0 °C (početak na 117,6 °C, ΔH ≈ 64,1 J g<-1>).
[2525] Oblik F slobodne baze jedinjenja 1 sastoji se od skoro izomorfnih solvata iz mnogih rastvarača uključujući anizol, toluen, etil-formijat, etil-acetat, metil-acetat, izopropil-acetat, i moguće aceton i dioksan. Sušenje uzoraka oblika F ili dovodi do gubitka kristaliničnosti i pomeranja refleksija u PXRD obrascima (npr. za solvate anizola i toluena) ili, u slučajevima kao što je solvat MeOAc, do konverzije u oblik B. Stoga, uprkos izomorfnosti različitih struktura solvata oblika F, one prolaze kroz različite mehanizme desolvatacije pod istim uslovima, verovatno usled razlika u jačini interakcija domaćin-gost.
[2527] Oblik G slobodne baze jedinjenja 1 izgleda da je monosolvat acetonitrila sa tačkom topljenja od 139,5 °C (početak na 131,7 °C, ΔH ≈ 19,2 J g<-1>). Desolvatacija ovog oblika sušenjem pod vakuumom na 40 °C preko noći dovela je do konverzije u visoko kristalni uzorak oblika B.
[2529] Oblik H slobodne baze jedinjenja 1 odgovara skoro izomorfnim solvatima TBME i THF sa tačkom desolvatacije/topljenja blizu 140 °C. Oba solvata su relativno stabilna i ne desolvatišu se čak ni nakon sušenja pod vakuumom na 40 °C preko noći. Solvati THF su generalno pokazivali višu kristaliničnost od solvata TBME.
[2531] Oblik I slobodne baze jedinjenja 1 je solvat DMSO.
[2533] Oblik J slobodne baze jedinjenja 1 je solvat sirćetne kiseline koji se desolvatiše u dva koraka kako se temperatura podiže.
[2535] [1076] Oblik K slobodne baze jedinjenja 1 je verovatno kanalni hidrat koji je blago higroskopan. Odgovarajući dehidratisani/desolvatisani oblik označen je kao oblik K'. Kada je dehidratisan, njegova tačka topljenja je približno 157,0 °C (početak na 152,9 °C, ΔH ≈ 73,4 J g<-1>). Oblik K je najstabilniji oblik u smešama vode i organskih rastvarača (kao što su aceton i 2PrOH) sa aktivnošću vode a<H2O>≥ 0,17. Oblik K je takođe stabilan u odnosu na primenu DVS ciklusa. Njegov difraktogram rendgenskih zraka na prahu izgleda da se može indeksirati, što implicira da oblik K odgovara čistoj fazi, a ne smeši više čvrstih oblika. Indeksiranje difraktograma oblika K' potvrđuje da je to blago komprimovana verzija iste rešetke. Rastvorljivosti oblika K i oblika K' nakon petnaest minuta na pH 2,0 su suštinski identične, što sugeriše da bi dva oblika trebalo da imaju istu bioraspoloživost.
[2537] Procesi desolvatacije nisu uvek bili predvidljivi, a izomorfni solvati nisu uvek davali isti proizvod pri sušenju, moguće usled razlika u jačini interakcije između različitih tipova molekula rastvarača i jedinjenja i detalja procesa sušenja, koje nije uvek bilo lako kontrolisati. Desolvatacija uzoraka oblika E generalno je vodila ka obliku B, obliku A, ili smeši oblika A i B, ali oblik B se takođe mogao dobiti desolvatacijom oblika G. Većina uzoraka oblika F samo je gubila kristaliničnost pri sušenju, ali jedan (dobijen iz MeOAc) se promenio u oblik B, a drugi (dobijen iz 2PrOH) u oblik C.
[2539] Zagrevanje i amorfnih i uzoraka oblika E na 180-200 °C i držanje tokom nekoliko minuta dovelo je do formiranja racemata jedinjenja 1, potvrđujući pripisivanje pika topljenja blizu 225 °C u DSC endotermima ovom racemu.
[2541] Oba oblika A i B su mehanički stabilna u odnosu na dva minuta mlevenja avanom i tučkom. Mlevenje smeše oblika A i B tokom deset minuta dovelo je do delimične amorfizacije ali ne i do jasne konverzije u bilo kom smeru.
[2543] 6.6 Skrining polimorfizma slobodne baze br. 2
[2545] Druga potraga za polimorfnim oblicima slobodne baze jedinjenja 1 sprovedena je iz dvadeset rastvarača velike molekulske težine i/ili sterno ometanih rastvarača. Cilj ovih eksperimenata bio je da se vidi da li bi upotreba rastvarača koji verovatno ne bi bili tako lako inkorporirani u strukturu domaćin-gost kao prethodno skrinirani rastvarači dovela do generisanja pravog anhidrovanog oblika (za razliku od desolvatisanog solvata). Većina rastvarača velike molekulske težine i sterno ometanih rastvarača korišćenih u ovom projektu dovela je do oblika identifikovanih u prvom skriningu, ali su izolovana tri nova čvrsta oblika.
[2547] [1081] Eksperimenti uravnotežavanja suspenzije (kaše) sprovedeni su korišćenjem dvadeset rastvarača velike molekulske težine i/ili sterno ometanih rastvarača. Eksperimenti su sprovedeni pripremom suspenzija od približno 55-68 mg jedinjenja 1 u 0,8-1,0 ml odabranog rastvarača korišćenjem Supelco staklenih bočica od 4 ml. Suspenzije su mešane magnetnom mešalicom tokom četrnaest dana na 40 °C. Temperatura viša od sobne temperature odabrana je u nadi da će se smanjiti sklonost ka formiranju solvata. Čvrsti uzorci su dobijeni centrifugiranjem kroz filter (20 minuta, 40 °C, 5000 o/min, 0,45 µm PTFE membrana) i naznačeni pomoću PXRD bez daljeg sušenja. Ovaj postupak bi trebalo da pruži indikaciju najstabilnijeg oblika u datom rastvaraču. Međutim, u slučaju formiranja solvata ili hidrata, čvrsti oblik se može promeniti kako se uzorak suši, a metastabilni oblici mogu se vremenom konvertovati u stabilnije oblike pod ambijentalnim laboratorijskim uslovima. U dva slučaja nije dobijen čvrsti proizvod, pa su rastvarači naknadno ispareni.
[2549] Difraktogrami slični nekolicini oblika iz prethodnog skrininga dobijeni su za mnoge proizvode, što sugeriše da upotreba rastvarača velike molekulske težine i/ili sterno ometanih rastvarača nije inhibirala formiranje solvata. Pored toga, identifikovana su tri nova čvrsta oblika (označena kao oblik L, oblik M i oblik N).
[2551] Zbog solvofilne prirode jedinjenja 1, većina proizvoda sadržala je rezidualni rastvarač, što je otežavalo razlikovanje solvata (bilo stabilnih ili labilnih) od potencijalnih nesolvatisanih oblika koji su bili nepotpuno osušeni. U pokušajima da se ili identifikuju pravi anhidrovani oblici ili da se vidi da li su prethodno primećeni trendovi desolvatacije takođe važili za uzorke iz trenutnog skrininga koji su imali slične strukture rešetke, odabrani čvrsti oblici su sušeni na povišenoj temperaturi pod vakuumom preko noći. Uzorci su sušeni odvojeno da bi se izbegla unakrsna kontaminacija. Dobijeni proizvodi analizirani su pomoću PXRD i TG-FTIR. Oblik N bio je stabilan prema sušenju, ali su druga tri uzorka izgubila nešto kristaliničnosti i ponekad pretrpela i transformaciju čvrstog oblika.
[2553] Rezime rezultata skrininga polimorfizma slobodne baze br.2
[2555] Uzorci oblika B, oblika C, oblika D, oblika E i oblika F dobijeni su iz nekoliko rastvarača velike molekulske težine i/ili sterno ometanih rastvarača. Blaga pomeranja u pozicijama PXRD refleksija ovih proizvoda sugerišu da se kristalna rešetka često širila kako bi smestila veće molekule.
[2557] Uzorak oblika B dobijen je iz eksperimenta koji je uključivao glicerol.
[2558] Oblik C, anhidrovani ili desolvatisani oblik, dobijen je iz eksperimenata koji su uključivali 50% (w/v) holin-dihidrogen-fosfata u vodi, 50% (w/v) holin-acetata u vodi i Tween 20.
[2560] Oblici D i E su prethodno bili povezani sa hidratisanim oblicima. Oblik D je dobijen samo iz etanola u prethodnom skriningu i sadržao je samo vodu, što sugeriše da je to bio hidrat koji je formiran putem intermedijernog solvatisanog stanja. Za oblik E je prethodno pokazano da je hidrat koji je verovatno izomorfan sa solvatima etil-formijata, DMA, NMP i MEK. U trenutnom skriningu, uzorci slični obliku D ili intermedijerni između oblika D i E dobijeni su iz karbitola, diglima, dodekana, izopropil-miristata, 1-oktanola i moguće propilen-karbonata. Voda nije primećena ni u jednom od ovih uzoraka iako su mnogi od njih sadržali velike količine rezidualnog rastvarača tako da možda nije bilo moguće detektovati vodu usled ograničenja dinamičkog opsega TG-FTIR instrumenta.
[2562] Oblik F je prethodno bio povezan sa skoro izomorfnim solvatima anizola, toluena i acetata (EtOAc, iPrOAc i MeOAc) kao i moguće sa solvatima dioksana, DMF i 2-propanola. U trenutnom skriningu, utvrđeno je da je povezan i sa kumenom, 1,3-dimetil-2-imidazolidinonom, triacetinom, trifluorotoluenom i p-ksilenom. Rastvarač 2-pentil acetat bi takođe mogao da formira solvat sa ovom strukturom.
[2564] Oblik K nije dobijen ni u jednom od eksperimenata u ovom skriningu. Takođe nije bilo dokaza za pravi anhidrovani čvrsti oblik slobodne baze jedinjenja 1 koji nije dobijen putem desolvatacije ili dehidratacije solvatisanog oblika.
[2566] Oblik L je dobijen iz jednog eksperimenta koji je uključivao tetrahidrofurfuril alkohol. Tetrahidrofurfuril alkohol je takođe povezan sa oblikom H, za koji se prethodno znalo da odgovara skoro izomorfnim solvatima THF i TBME.
[2568] Oblik M je dobijen iz eksperimenata koji su uključivali 2-pentil acetat. Ovaj oblik je verovatno hemisolvat.
[2570] Oblik N je dobijen iz jednog eksperimenta koji je uključivao heksametilfosforamid.
[2572] Dodatni oblici slobodne baze
[2573] Tokom skrininga soli opisanog u odeljku 6.9 ispod, proizvedeno je 5 novih obrazaca iz nekoliko različitih kombinacija slobodna baza/kiselinski formirač soli i u nizu rastvarača. Kao takvi, ovih 5 novih obrazaca verovatno su bili novi polimorfi slobodne baze. Ovih 5 novih obrazaca klasifikovano je kao oblik O, oblik P, oblik Q, oblik R i oblik S slobodne baze jedinjenja 1.
[2575] Osobine čvrstih oblika slobodne baze jedinjenja 1 sumirane su u sledećoj tabeli.
[2577] Tabela 7: Rezime čvrstih oblika slobodne baze jedinjenja 1
[2578] Oblik Stanje solvatacije Tačka Drugi aspekti
[2580]
[2581] Oblik Stanje solvatacije Tačka Drugi aspekti
[2584]
[2586] F skoro izomorfni solvati acetata 121,2 °C umereno stabilni solvati koji gube nešto (iPrOAc, EtOAc, MeOAc), b) kristaliničnosti pri sušenju pod acetona, anizola, kumena, 1,3- vakuumom na 40 °C preko noći; dimetil-2-imidazolidinona, moguće takođe formira solvate sa toluena, triacetina, dioksanom, DMF, 2-propanolom i 2-trifluorotoluena i p-ksilena pentil acetatom
[2588]
[2589]
[2591] c) Ova temperatura verovatno odgovara kombinovanim događajima topljenja i dehidratacije.
[2593] d) Solvat DMSO nije dalje naznačen zbog niskog napona pare i visoke tačke ključanja DMSO.
[2595] e) Tačka topljenja nije razdvojena od događaja desolvatacije.
[2597] 6.7 Skrining soli br.1
[2599] [1095] Potraga za mogućim ko-kristalima i solima jedinjenja 1 sprovedena je iz četiri rastvarača (aceton, THF, MeCN i DCM) i dvadeset dva potencijalna formirača soli/ko-kristala (L-askorbinska kiselina, L-aspartinska kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, D-glukonska kiselina, D-glukuronska kiselina, L glutaminska kiselina, glutarna kiselina, glikolna kiselina, hipurna kiselina, hlorovodonična kiselina, DL-mlečna kiselina, L-jabučna kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina, sukcinska kiselina, sumporna kiselina, L-vinska kiselina i toluensulfonska kiselina) u mikrotitarskoj ploči sa 96 bunarčića. Odnos A 1: 1 slobodnog leka prema formiraču soli/ko-kristala korišćen je u svim slučajevima, a rastvarači su naknadno ispareni. Nakon završetka Raman merenja na proizvodima eksperimenata isparavanja, svaki čvrsti ostatak je suspendovan u jednom od četiri rastvarača/smeše (EtOAc, anizol, 95:5 (v/v) 2PrOH/H<2>O ili TBME) i temperaturno cikliran između 25 i 35 °C tokom trideset sati. Rastvarači su naknadno ispareni, a čvrsti ostaci su ponovo ispitani Raman mikroskopijom. Pored toga, benzensulfonska kiselina i α-glicerofosforna kiselina skrinirane su u paralelnim eksperimentima laboratorijske razmere.
[2601] Na osnovu ovih eksperimenata, identifikovano je nekoliko potencijalnih kandidata, uključujući mesilat, D-glukonat, besilat i hidrohlorid. L-askorbat, esilat, fumarat, glutarat, sulfat i tosilat bili su mogući amorfni oblici koji su pokazali spektralne promene koje bi se mogle pripisati kompleksiranju.
[2603] Učinjeni su pokušaji povećanja razmere hidrohloridne soli. Dobijeno je ukupno pet novih difraktograma. Izgledalo je da je oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1 solvat TBME i verovatno je imao tačku topljenja (nakon in-situ desolvatacije) od 202,2 °C (početak na 189,1 °C, ΔH ≈ 54,6 J g<-1>). I elementarna analiza i<1>H-NMR spektroskopija bile su u skladu sa očekivanom strukturom. Utvrđeno je da je oblik A higroskopan, ali nije promenio svoj čvrsti oblik tokom DVS ciklusa. Njegova rastvorljivost u vodi izmerena je kao 4,1 mg/ml (7,2 mM) za komponentu slobodne baze. Pošto je uzorak pretrpeo transformaciju čvrstog oblika tokom merenja rastvorljivosti, ova vrednost rastvorljivosti možda ne predstavlja sam oblik A hidrohloridne soli.
[2605] Oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1 uobičajeno je dobijen iz protonskih rastvarača uključujući smeše alkohol/voda. Kada je sušen preko noći, uzorak je izgubio samo deo svoje kristaliničnosti, a njegova pretpostavljena tačka topljenja nakon (delimične) desolvatacije bila je 209,8 °C (početak na 200,4 °C, ΔH = 48,8 J g<-1>). DVS pokazuje da je oblik B higroskopan.
[2606] <1>H NMR je u skladu sa očekivanom strukturom.
[2607] Izgleda da je oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1 monoacetonski solvat.<1>H-NMR spektroskopija potvrdila je da nije došlo do degradacije.
[2609] Oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1 dobijen je iz jednog eksperimenta isparavanja koji je uključivao rastvarače DCM i vodu koji se ne mešaju.
[2611] Uzorak oblika E hidrohloridne soli jedinjenja 1 dobijen iz 1-propanola sadržao je značajan doprinos 2-propanola, što sugeriše da je to verovatno bio solvatisani oblik. Drugi uzorak oblika E dobijen je uravnotežavanjem suspenzije uzorka oblika C u acetonitrilu. Oblik E verovatno odgovara izomorfnim solvatima.
[2613] Učinjeni su pokušaji povećanja razmere mesilatne soli. U nekoliko eksperimenata dobijeni su amorfni proizvodi. Solvat anizola oblika F slobodne baze takođe je često dobijan. Proizvod degradacije je takođe primećen u nekoliko eksperimenata. Dva eksperimenta koja su uključivala etil-acetat dovela su do formiranja solvata etil-acetata mesilatne soli. I elementarna analiza i<1>H-NMR spektroskopija solvata etil-acetata potvrdile su očekivanu stehiometriju 1:1 mesilatne soli. Solvat etil-acetata mesilatne soli pokazao je široki endoterm desolvatacije na 69 °C praćen drugim širokim endotermom (verovatno odgovara topljenju desolvatisanog solvata) blizu 154,9 °C, ali je uzorak bio higroskopan tokom DVS merenja. ako je dobijena relativno visoka vrednost rastvorljivosti od 14,9 mg/ml (26,2 mM) za komponentu slobodne baze, proizvod je formirao gel. Ova izmerena vrednost stoga možda ne predstavlja sâm početni oblik.
[2615] 6.8 Skrining polimorfizma br. 1 hidrohloridne soli jedinjenja 1
[2617] Potraga za polimorfnim oblicima hidrohloridne soli jedinjenja 1 sprovedena je iz šesnaest rastvarača i deset smeša rastvarača. Utvrđeno je da supstanca ima tendenciju ka polimorfizmu, pri čemu je identifikovano najmanje jedanaest kristalnih oblika soli. Većina ovih oblika odgovara solvatima, a u slučaju nekoliko rastvarača (aceton, MeCN i NMP), verovatno postoji više solvatisanih oblika.
[2619] [1104] Eksperimenti uravnotežavanja suspenzije (kaše) sprovedeni su korišćenjem trinaest rastvarača i sedam smeša rastvarača. Sve smeše su navedene kao zapreminski odnosi (v/v), a organska komponenta svake smeše sa vodom prethodno je sušena iznad molekularnih sita da bi se dobila definisana aktivnost vode za smešu. Eksperimenti su sprovedeni pripremom suspenzija od približno 60-65 mg polazne serije hidrohlorida jedinjenja 1 (za koju je utvrđeno da je smeša oblika A i oblika B) u 0,6-2,0 ml odabranog rastvarača korišćenjem Supelco staklenih bočica od 4 ml. Suspenzije su mešane magnetnom mešalicom sedam dana na sobnoj temperaturi. Čvrsti uzorci su dobijeni centrifugiranjem kroz filter (5 minuta, 5000 o/min, 0,22 µm PTFE membrana) i karakterisani pomoću PXRD bez daljeg sušenja. Ovaj postupak bi trebalo da pruži indikaciju najstabilnijeg oblika u datom rastvaraču. Međutim, u slučaju formiranja solvata ili hidrata, čvrsti oblik se može promeniti kako se uzorak suši, a metastabilni oblici mogu se vremenom konvertovati u stabilnije oblike pod ambijentalnim laboratorijskim uslovima. Oblik A, oblik B, oblik F i oblik G hidrohloridne soli dobijeni su iz kaša.
[2621] Eksperimenti isparavanja sprovedeni su iz tri rastvarača i tri smeše rastvarača pod ambijentalnim laboratorijskim uslovima. Dok su četiri eksperimenta isparavanja dovela prvenstveno do amorfnog materijala, novi čvrsti oblici (oblik I i oblik H) dobijeni su u dva slučaja.
[2623] Eksperimenti zagrevanja/hlađenja: Vrući, skoro zasićeni rastvori hidrohlorida jedinjenja 1 pripremljeni su u jednom rastvaraču i tri smeše rastvarača. Nakon najmanje trideset minuta uravnotežavanja na 60 °C, uzorci su ohlađeni na sobnu temperaturu nekontrolisanom brzinom.
[2625] Rezime rezultata skrininga polimorfizma hidrohloridne soli
[2627] Najčešće dobijen čvrsti oblik iz eksperimenata uravnotežavanja suspenzije bio je oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1, koji izgleda da odgovara izomorfnim solvatima sa više rastvarača uključujući aceton, anizol, etil-formijat, izopropil-acetat, MEK, TBME, toluen i verovatno DMA i DMF.
[2629] Oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1 dobijen je iz dva eksperimenta koja su uključivala smeše acetonitril/voda. Izgleda da uzorak odgovara solvatu acetonitrila.
[2631] Oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1 dobijen je iz eksperimenta koji je uključivao smešu IPE/NMP. Verovatno je solvat NMP.
[2632] Oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1 dobijen je iz eksperimenta koji je uključivao cikloheksan i NMP i izgleda da je drugi solvat NMP sa drugačijom strukturom od one oblika G.
[2634] Oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1 dobijen je iz jednog eksperimenta koji je uključivao smešu IPE/DMSO. Verovatno je solvat DMSO.
[2636] Ni oblik J ni oblik K hidrohloridne soli jedinjenja 1 nisu dobijeni u ovoj studiji. U drugim studijama, oblik J hidrohloridne soli jedinjenja 1 dobijen je iz acetonitrila, dihlorometana, 95:5 (v/v) EtOAc/H<2>O i heptana; dok je oblik K hidrohloridne soli jedinjenja 1 dobijen iz heksana i TBME.
[2638] Nijedan anhidrovani oblik hidrohloridne soli jedinjenja 1 nije otkriven u okviru ove studije. Nijedan hidratisani oblik hidrohloridne soli jedinjenja 1 nije izolovan u ovoj studiji, a uravnotežavanje suspenzije u čistoj vodi dovelo je do značajne amorfizacije.
[2640] Sledeća tabela sumira čvrste oblike hidrohloridne soli jedinjenja 1 (oblik A do oblika K).
[2642] Tabela 8: Rezime čvrstih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1
[2643] Naziv Opis
[2645] Oblik izomorfni solvati sa acetonom, anizolom, etil-formijatom, iPrOAc, MEK, TBME,
[2648]
[2650] Oblik dobijen iz 2PrOH i iz suspenzije oblika C u MeCN; verovatno izomorfni solvati E
[2651]
[2653] Oblik J dobijen iz MeCN, DCM, 95:5 EtOAc/H<2>O i heptana
[2654] Oblik dobijen iz heksana i TBME
[2655]
[2657] 6.9 Skrining soli br.2
[2658] Skrining soli sproveden je na jedinjenju 1 korišćenjem 48 različitih kiselinskih kontrajona (1 ekviv.) i 20 različitih sistema rastvarača u sledećim tabelama.
[2659] Tabela 9: Kiselinski kontrajoni korišćeni u skriningu soli
[2661]
[2662]
[2664] Tabela 10: Odabrani rastvarači korišćeni u skriningu soli
[2665] Rastvarač ICH klasa Dodata zapremina (µl) 1 1,4-dioksan 2 1000
[2666] 2 2-propanol 3 1000
[2667] 3 Aceton 3 1000
[2668] 4 Aceton/voda 3 1000
[2669] 5 Acetonitril 2 1000
[2670] 6 Acetonitril/v 2 700
[2671] 7 Dihlormetan 2 1000
[2673] 8 Diizopropil-
n.p
1000
[2674]
Rastvara ICH klasa Dodata zapremina (µl)
[2676] 9 Etanol 3 1000
[2678] 10 Etanol/v 3 1000
[2680] 11 Etil acet 3 1000
[2682] 12 Heptan 3 1000
[2684] 13 Izopropi 3 1000
[2686] 14 Metanol 2 800
[2688] 15 Metil eti 3 1000
[2690] 16 terc-buti
3 1000
[2692] 17 Tetrahidrofuran 2 1000
[2694] 18 Tetrahidrofuran/voda (50:50 v/v) 2 800
[2696] 19 Toluen 2 1000
[2699] 20 Voda
n.p
1000
[2701] Za primarni skrining soli, korišćeno je 40 mg slobodne baze po uzorku i 20 rastvarača za svaku kombinaciju slobodna baza/kontrajon. 21 uzorak je liofilizovan, a jedan uzorak je čuvan na 40 °C/75 % RV tokom 72 sata nakon vađenja iz liofilizatora pre analize pomoću XRPD. Preostalih 20 uzoraka (po soli) je termički ciklirano (uz mešanje) tokom 72 sata nakon dodavanja odabranih rastvarača radi pripreme suspenzija/rastvora. Termički ciklus se sastojao od 4 sata na sobnoj temperaturi, a zatim 4 sata na 40 °C.
[2703] Nakon uklanjanja iz temperaturnog cikliranja, sav prisutni čvrsti materijal izolovan je centrifugalnom filtracijom (0,2 µm) i sačuvan za analizu. Svi čvrsti materijali analizirani su pomoću XRPD. Sve kristalne soli analizirane su pomoću TG/DTA.
[2705] Ako nakon uklanjanja iz termičkog ciklusa nije bilo prisutnog čvrstog materijala, matični rastvor je podeljen na 3 jednaka dela i čuvan pod sledećim uslovima: zamrzivač (-18 °C), isparavanje i dodavanje anti-rastvarača (izopropil-acetat korišćen za sve uzorke osim ako nije drugačije naznačeno). Svi dobijeni čvrsti materijali analizirani su pomoću XRPD, a ako su identifikovani kristalni obrasci, čvrsti materijali su takođe analizirani pomoću TG/DTA.
[2706] Od 48 kiselinskih kontrajona testiranih u skriningu, soli su proizvedene od 34 kiselinska kontrajona, kao što je sumirano u sledećoj tabeli:
[2707] Tabela 11: Rezime skrininga soli
[2708]
[2709]
[2710]
[2713] 6.10 Procena oblika
[2715] (a) Procena oblika A slobodne baze jedinjenja 1
[2717] [1120] Oblik A nije izolovan direktno kao vlažni kolač, već je formiran samo pri sušenju oblika E u studijama polimorfizma. Štaviše, izgleda da oblik E može generisati, tokom sušenja, ili oblik A, oblik B ili smešu ta dva, što sugeriše da dobijeni oblik zavisi od kinetike sušenja. Male količine oblika A generisane su rastvaranjem sirovog jedinjenja 1 u MEK na visokoj temperaturi, praćeno brzim hlađenjem do sobne temperature, filtracijom i sušenjem. DSC i TGA podaci dobijeni su za uzorke oblika A i nakon skladištenja tokom 1 nedelje na 60 °C i 60 °C/75 % RV. DSC trag za uzorak čuvan na 60 °C bio je sasvim sličan početnom stanju, međutim, promene u fizičkom obliku primećene su kod uzorka čuvanog na 60 °C/75 % RV. Endoterm topljenja bio je širi u ovom uzorku i imao je vršnu temperaturu koja je bila pomerena za ~3,7 °C na 140, 7 °C u poređenju sa 144,4 °C u originalnom uzorku. Takođe, drugi široki endoterm u temperaturnom opsegu od 50-75 °C viđen je u ovom uzorku, koji je bio odsutan u originalnom uzorku. TGA analiza je potvrdila da je ovaj široki endoterm najverovatnije bio posledica preuzimanja vlage pod uslovima ubrzanog skladištenja. Veći deo gubitka težine od 0,82 % u ovom uzorku dogodio se u jednom koraku na manje od 75 °C. Nasuprot tome, gubitak težine bio je dvostepeni proces u početnoj vremenskoj tački. Gubitak težine od ~0,26 % viđen je između 25 do 75 % RV u prvom koraku, a približno 0,36 % dodatnog gubitka težine viđeno je u drugom koraku u početnoj vremenskoj tački. Rezidualni rastvarač koji je početno bio prisutan u uzorku izgubljen je pri skladištenju uzorka na 60 °C (0,13 % gubitka težine između 25 do 150 °C).
[2719] (b) Procena oblika B slobodne baze jedinjenja 1
[2721] Oblik B se mogao dobiti postupkom koji uključuje metil-acetat. Promena boje primećena je kod uzorka čuvanog na 60 °C od početno belog uzorka do svetlosmeđeg. HPLC analize su urađene za uzorke oblika B i nakon skladištenja tokom 2 nedelje na 60 °C i 60 °C/75 % RV. Površinski % hemijske čistoće uzorka početno je bio 98,4 %, što se smanjilo na 97,71 i 97,92 % nakon skladištenja tokom 2 nedelje na 60 °C i 60 °C/75 % RV, respektivno. Viđeno je da nekoliko malih degradacionih proizvoda raste, posebno u uzorku čuvanom na 60 °C. Hiralna nestabilnost je takođe primećena u uzorku čuvanom na 60 °C/75 % RV. Hiralna čistoća promenila se sa početne vrednosti od 97,96 površinskih % na 96,54 površinskih % u uzorku čuvanom na 60 °C/75 % RV, ali je ostala nepromenjena u uzorku čuvanom na 60 °C nakon 2 nedelje skladištenja pod uslovima ubrzanog starenja.
[2723] (c) Procena oblika C slobodne baze jedinjenja 1
[2725] Oblik C se mogao izolovati iz ograničenog broja rastvarača. Konkretno, mogao se dobiti ponovnim suspendovanjem u IPA ili vrućim ponovnim suspendovanjem u acetonu. Utvrđeno je da je oblik C fizički i hemijski stabilan pod uslovima ubrzane stabilnosti. Tokom povećanja razmere ovog oblika, dobijen je novi oblik (oblik K). Poređenje DSC vrednosti toplote fuzije i oštrine podataka PXRD pikova za oblik C i K pokazalo je da je ovaj drugi bio relativno kristalniji.
[2727] Eksperimenti kompetitivne suspenzije između oblika C, oblika B i oblika A pokazali su da su se u binarnim kao i ternarnim smešama koje sadrže oblik C, oblik B i oblik A brzo konvertovali u oblik C u roku od 24 sata u vodenoj suspenziji na sobnoj temperaturi. U odsustvu oblika C, smeša oblika A i B ostala je nepromenjena u vodenoj suspenziji tokom perioda od 24 sata. Ovi podaci jasno pokazuju da je od tri oblika, oblik C relativno termodinamički stabilniji oblik.
[2729] [1124] Kao i oblik C, za oblik K je takođe pokazano da je hemijski i fizički stabilan u studijama ubrzane stabilnosti. Eksperimenti kompetitivne suspenzije u vodi izvedeni su sa smešama oba oblika, i došlo je do postepene konverzije oblika C u oblik K tokom produženog mešanja, što sugeriše da je oblik K bio termodinamički stabilniji oblik.
[2731] (d) Procena oblika K slobodne baze jedinjenja 1
[2733] Oblik K je prvi put otkriven u smešama IPA-voda. Transformacije posredovane rastvaračem iz zasejane suspenzije u suspenziju u IPA-voda (90: 10), polazeći od oblika C, dosledno su generisale oblik K. Naknadni preliminarni protokoli uključivali su rastvaranje u acetonu, praćeno dodavanjem vode, zasejavanjem i dodavanjem dodatne vode radi smanjenja koncentracije. Ovaj proces je takođe dosledno proizvodio oblik K.
[2735] Da bi se proučio prostor u kojem je oblik K najstabilniji oblik u acetonu/vodi, studije kompetitivne suspenzije polazeći od smeše oblika B, oblika C i oblika K sprovedene su u acetonu/vodi pod različitim uslovima. Utvrđeno je da je oblik K najstabilniji oblik za sadržaje vode (% zapreminskih) od 5% i više, kako na sobnoj temperaturi tako i na 45 °C. Oblik B je dobijen na sobnoj temperaturi dok je oblik C dobijen na 45 °C u samom acetonu.
[2737] Na osnovu rezultata, razvijen je sledeći postupak za pripremu oblika K: dodati jedinjenje 1 u reaktor R-1; dodati aceton (15 x zapremina) i započeti mešanje na sobnoj temperaturi; zagrejati seriju na 40 °C; ostaviti seriju da odstoji najmanje 1 sat na 40 °C; ohladiti seriju na 22,5 °C tokom najmanje 50 min; dodati aceton (15 x zapremina); ostaviti seriju da odstoji 2 sata; prebaciti seriju iz R-1 u R-2 kroz polir filter; koncentrovati seriju u R-2 do ukupne zapremine od ~15 x zapremina pod delimičnim vakuumom; zagrejati seriju na 42,5 °C; dodati vodu (2 x vol) u seriju; zasejati sa 5% oblika K jedinjenja 1; izvršiti IKA mlevenje kroz recirkulacionu petlju na 23 m/s tokom 8 sati; ohladiti na 22,5 °C tokom najmanje 4 sata; ostaviti da odstoji 3 sata; dodati vodu (6 x zapremina) tokom 8 sati; ostaviti da odstoji 4 sata; prebaciti seriju na filter F-1; isprati filter kolač tri puta smešom aceton:voda (66:34 v/v); osušiti filter kolač vakuumom pod strujom azota na ne više od 45 °C; izvršiti vlažno starenje kolača tokom najmanje 12 sati, pod vlažnošću od 70%; i analizirati i spakovati proizvod.
[2739] [1128] Primećeno je da su se nakon sušenja oblika K, XRPD pikovi oblika K pomerili na višu vrednost i rezultujući XRPD obrazac naziva se oblik K'. Da bi se dalje razumeli odnosi između dva oblika, oblik K i oblik K' slobodne baze stavljeni su na držače XRPD uzoraka i čuvani u zatvorenim teglama sa zasićenim rastvorima soli za kontrolu RV na sobnoj temperaturi, respektivno. Uzorci su analizirani nakon 2-dnevnog i 6-dnevnog skladištenja za sledeće RV na sobnoj temperaturi. Korišćene soli su litijum-hlorid za 11% RV, kalijum-acetat za 22% RV, magnezijum-hlorid za 33% RV i kalijum-karbonat za 43% RV. XRPD difraktogrami uzoraka nakon 2-dnevnog skladištenja prikazani su na SL.132 i SL.133, respektivno. Rezultati ukazuju na to da se oblik K konvertuje u K' ispod 11% RV, a oblik K' se konvertuje u K na 22% RV ili više. Pošto su se pikovi oblika K pomerili na višu 2-teta vrednost kako oblik K gubi molekule vode prelazeći u oblik K', oblik K i oblik K' su u kontinuumu.
[2741] Da bi se procenilo da li je verovatno da će oblik K i oblik K' imati različite bioraspoloživosti, sprovedena su komparativna merenja rastvorljivosti u fiziološki relevantnim medijumima. Uzorci oblika K i oblika K' su odvojeno uravnoteženi u čistoj vodi, puferu pH 2,0 i puferu pH 6,8 tokom petnaest minuta, a čvrste materije su zatim odvojene od rastvarača. Koncentracija jedinjenja u filtratu (tj. rastvorljivost) procenjena je u svakom slučaju, a čvrsti ostaci su takođe praćeni rendgenskom difrakcijom na prahu. Svih šest čvrstih ostataka odgovara obliku K, potvrđujući da oblik K' brzo inkorporira vodu u svoju rešetku kada je suspendovan u vodenom okruženju čak i kada je rastvorljivost niska. Dok su rastvorljivosti u čistoj vodi i na pH 6,8 bile ispod limita kvantifikacije od 0,0001 mg/ml, rastvorljivosti na pH 2,0 mogle su se izmeriti. Utvrđeno je da su obe suštinski iste: naime, 0,93 mg/ml za oblik K' i 0,96 mg/ml za oblik K, i nije bilo primetnog dokaza o poboljšanju rastvorljivosti za oblik K'. Stoga se očekuje da su bioraspoloživosti ova dva oblika slične, i precizna kontrola sadržaja vode (i, time, čvrstog oblika) verovatno nije neophodna sa naučne tačke gledišta. S obzirom na to da je kritična aktivnost vode u opsegu a<H2O>= 0,11-0,17, verovatno je da će hidratisani oblik K biti oblik koji se lakše stabilizuje od ova dva oblika pod ambijentalnim laboratorijskim uslovima.
[2743] Higroskopnost: Oblik K preuzima vodu pri veoma niskim vlažnostima. Sorpcija vode nastavlja da se dešava pri svim vlažnostima postepeno dostižući plato u preuzimanju od ~ 3,2 % w/w što odgovara ~ 1 molu vode. Adsorbovana voda je otpuštena u fazi desorpcije bez primećene histereze u fazi sušenja.
[2745] [1131] Fizička stabilnost: Vizuelno, svi uzorci oblika K bili su prah bele boje bez očigledne promene boje u uzorcima čuvanim pod uslovima ubrzanog starenja (40 °C, 40 °C/75 % RV, 60 °C, 60 °C/75 % RV i uzorak čuvan u svetlosnoj komori u prozirnim bočicama izloženim svetlosti i prekrivenim aluminijumskom folijom) tokom 14 dana u odnosu na uzorak čuvan u frižideru i pod ambijentalnim uslovima. Nije primećena vizuelna promena boje ni u jednom od uzoraka čuvanih pod uslovima ubrzane stabilnosti. Na osnovu podataka DSC, PXRD i TGA, ne izgleda da postoji bilo kakva velika promena u kristalnom obliku i sadržaju vode za oblik K pod ubrzanim uslovima temperature, vlažnosti i izlaganja svetlosti.
[2747] Hemijska stabilnost u čvrstom stanju: HPLC analize su izvršene na uzorcima oblika K čuvanim pod uslovima ubrzane stabilnosti. Sveukupno, nije primećena značajna degradacija u čistom leku pod uslovima ubrzanog skladištenja. Manja degradacija viđena je u uzorku izloženom svetlosti (1,2 miliona luksa). Na osnovu podataka HPLC analize, postoji merljiva, ali mala promena u hemijskoj stabilnosti oblika K pod ubrzanim uslovima temperature, vlažnosti i izlaganja svetlosti tokom perioda od 14 dana. Oblik K se smatra fizički i hemijski stabilnim.
[2749] Hiralna stabilnost u čvrstom stanju: Testirana je hiralna stabilnost uzoraka oblika K čuvanih pod uslovima ubrzane stabilnosti. Bilo je ~ 2,9 % R-enantiomera (97,1 površinskih % aktivnog S-izomera) u početnom uzorku. Nakon skladištenja pod ubrzanim uslovima, nije bilo promene u hiralnoj stabilnosti jedinjenja pod ubrzanim uslovima i rezultati su unutar analitičke varijabilnosti.
[2751] Osetljivost na smicanje: Oblik K je komprimovan pod 2000 psi tokom 1 minuta i analiziran pomoću XRPD. Čvrsti oblik je ostao kao oblik K.
[2753] (e) Procena oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1
[2755] [1135] Oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1 proizveden je u skriningu soli samo iz MeCN. Kako je oblik C imao povoljna termička svojstva, odabran je za povećanje razmere. HBr so je pripremljena korišćenjem iste metode kao ona korišćena u skriningu soli, ali sa svim količinama povećanim radi pripreme soli od 500 mg slobodne baze: 500 mg slobodne baze jedinjenja 1 rastvoreno je u 60 ml 1,4-dioksana pre nego što je dodato 1,05 ekvivalenata 1 M bromovodonične kiseline u vodi. Dodato je još 5 ml vode da bi se pomoglo rastvaranje za liofilizaciju. Materijal je zatim liofilizovan. Nakon vađenja iz liofilizatora, dodato je 12,5 ml acetonitrila da bi se pripremila suspenzija. Suspenzija je zatim termički ciklirana tokom ~ 72 sata (uz mešanje). Termički ciklus se sastojao od 4 sata na sobnoj temperaturi, a zatim 4 sata na 40 °C. Oblik C nije uspešno proizveden na skali od 500 mg. Umesto toga proizveden je oblik A.
[2757] U pokušaju da se reprodukuje oblik C, materijal je ponovo liofilizovan da bi se proizvela amorfna polazna tačka, a zatim je dodato 12,5 ml acetonitrila da se formira suspenzija i dobijena suspenzija je ponovo termički ciklirana tokom ~ 72 sata. Ponovo je proizveden oblik A. Verovatno je da je oblik A stabilniji oblik HBr soli od oblika C. Oblik A je korišćen u sledećoj analizi.
[2759] Materijal nije imao jasnu morfologiju, sastojao se od agregata različitih veličina i izgledao je dvoloman (PLM). Materijal je imao prosečnu čistoću od 98,8 %. Hemijska struktura je potvrđena<1>H NMR - nesolvatisana so.
[2761] Termičke analize pokazale su početni gubitak mase od ~ 1,8 % (TGA) verovatno usled gubitka nevezanog rastvarača, a i TG/DTA i DSC pokazali su početke topljenja na ~ 277 i 280 °C, respektivno. Utvrđeno je da je materijal blago higroskopan pomoću DVS, sa porastom mase od ~ 0,69 % primećenim do 90 % RV - primećena minimalna histereza. Nije primećena promena u glavnini kristalnog oblika pomoću XRPD nakon DVS. Utvrđeno je da je materijal i fizički i hemijski stabilan kada se čuva na 40 °C/75 % RV, 80 °C i pod ambijentalnim svetlom/temperaturom tokom 1 nedelje - bez promene u glavnini u difrakcionom obrascu (XRPD) ili hemijskoj čistoći (HPLC).
[2763] HBr so je bila uglavnom nerastvorna u različitim puferima kada su pripremljene suspenzije od 1 mg/ml i određena koncentracija matičnog rastvora (pomoću HPLC): < 0,05 mg/ml u svim testiranim puferima. Kada je suspendovana u smešama aceton/voda sa različitim aktivnostima vode, HBr so nije pokazala promenu u glavnini u difrakcionom obrascu proizvedenom iz izolovanih čvrstih materija - nije evidentno formiranje hidrata. Nije izgledalo da HBr so disproporcionira nazad u slobodnu bazu kada se suspenduje u vodi tokom ~ 24 sata.
[2765] (f) Procena oblika B besilatne soli jedinjenja 1
[2767] Skrining soli proizveo je samo jednu besilatnu so jedinjenja 1 (oblik A) kada je izopropil-acetat dodat kao anti-rastvarač u aceton/vodu (50:50 v/v) i THF/vodu (50:50 v/v).
[2768] Oblik B besilatne soli jedinjenja 1 (oblik koji nije proizveden u skriningu soli) povećan je za seriju od 10 g slobodne baze jedinjenja 1 prema sledećem postupku: 10 g slobodne baze jedinjenja 1 izvagano je u bocu za uzorke i dodato je 220 ml acetonitrila da se formira suspenzija. Suspenzija je mešana umerenom brzinom na sobnoj temperaturi. Benzensulfonska kiselina (6,14 g) dodata je u suspenziju da bi se formirao homogen rastvor. ~ 20 do 30 mg semena je dodato (uz mešanje) i velika količina precipitata bila je vidljiva nakon ~ 30 minuta. Suspenzija je ostavljena da se meša preko noći pre nego što je čvrsta materija izolovana putem Buhnerove filtracije. Prikupljen je XRPD filtrirane čvrste materije i preostalog semena da bi se proverilo da li je proizveden željeni oblik soli. Materijal je zatim sušen u vakuumskoj peći na 40 °C tokom ~ 72 sata pre nego što je sprovedena bilo koja druga analiza.
[2770] Oblik B besilatne soli je uspešno proizveden na skali od 10 g. Materijal nije imao jasnu morfologiju, sastojao se od agregata različitih veličina i izgledao je dvoloman (PLM). Prinos proizvedene soli bio je ~ 82,4 %. Materijal je imao prosečnu čistoću od 99,2 %. Hemijska struktura je potvrđena pomoću<1>H NMR - nesolvatisana so (1:1 jedinjenje 1:besilat - monoso).
[2772] Termičke analize pokazale su stabilan gubitak mase od ~ 1,5 % iznad ~ 120 °C (TGA) verovatno usled gubitka vezanog rastvarača ili možda spore degradacije, a i TG/DTA i DSC pokazali su početke topljenja/degradacije na ~ 251 i 252 °C, respektivno.
[2774] Utvrđeno je da je materijal fizički stabilan pod uslovima ubrzane stabilnosti (40 °C, 40 °C/75 % RV, 60 °C, 60 °C/75 % RV, i pod svetlom tokom 14 dana) - bez promene u glavnini u difrakcionom obrascu (XRPD). Hemijska čistoća (HPLC) pokazala je pik degradacije (verovatno hidroliza -CN grupe) sa trendom rasta sa temperaturom i vlažnošću. Hiralna čistoća (površinski % S-izomera) ostala je iznad 99% pod uslovima ubrzane stabilnosti.
[2776] Podaci o rastvorljivosti nekoliko polimorfnih oblika jedinjenja 1 u fiziološki relevantnim medijumima i konačni pH ovih rastvora sumirani su u sledećim tabelama.
[2778] Tabela 12: Rastvorljivosti različitih oblika na različitim pH vrednostima
[2779] Medijum Rastvorljivost (mg/ml)
[2780] Blisko Oblik Oblik Oblik Oblik HCl HBr so
[2782]
[2784] Tabela 13: pH vrednosti odgovarajućih uzoraka u gornjoj tabeli
[2785] Medijum Konačna pH vrednost
[2786] Blisko obliku Oblik Oblik Oblik Oblik HCl HBr A C A B K so so
[2787]
[2788] Medijum Konačna pH vrednost
[2790] Blisko obliku Oblik Oblik Oblik Oblik HCl HBr so
[2791] Voda
4.53
[2793] 6.11 Skrining polimorfizma br. 2 hidrohloridne soli jedinjenja 1
[2795] Sprovedene su dodatne studije za polimorfne oblike hidrohloridne soli jedinjenja 1, s obzirom na to da nijedan anhidrovani oblik ili hidratisani oblik hidrohloridne soli jedinjenja 1 nije otkriven u skriningu polimorfizma br. 1 hidrohloridne soli jedinjenja 1. Na kraju, identifikovan je anhidrovani oblik L iz više eksperimenata reaktivne kristalizacije. Skriniran je širok spektar faktora, uključujući 1) rastvarače, 2) izvore HCl (organske i vodene), 3) temperaturu (0 °C, sobna temperatura i 80 °C) i 4) stehiometriju HCl, a rezultati su navedeni u sledećoj tabeli.
[2797] Tabela 14: Skrining polimorfa za oblik L hidrohloridne soli jedinjenja 1
[2799]
[2800]
[2802] Ponovne suspenzije koje sadrže vodu
[2803] CPME čvrste materije ponovo suspendovane u 1 N.D Kristalno x Oblik L vodi
[2804] CPME čvrste materije ponovo suspendovane u N.D. 0.01 Kristalno 0.4 Oblik L
[2805]
[2807] Eksperimenti sa dodatkom 1,2 ekviv. HCl 1N HCl vod.
[2809]
[2810] Eksperimenti sa dodatkom 1,2 ekviv. HCl 1N HCl vod.
[2812]
[2816]
[2818] CPME Slabo kristalno Oblik L drugo DMSO: voda
Slabo kristalno
Oblik L
[2819]
[2823]
[2825] IPA Kristalno Oblik B kao izomorfni solvat
[2826] 1-pro Kristalno Oblik L
[2828] 1-but
Kristalno Oblik L
[2830] 2-metil-2-butanol Kristalno
Oblik B kao izomorfni solvat
[2831] Skrining stres polimorfa korišćenjem oblika L kao polaznog oblika: Oblik L je suspendovan u različitim rastvaračima na različitim temperaturama tokom jedne nedelje. Prikupljeni su XRPD obrasci i za vlažne i za ambijentalno sušene kolače. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
[2833] Tabela 15: Skrining stres polimorfa u suspenziji - oblik L HCl soli jedinjenja 1 kao polazni oblik
[2836]
[2839] [1148] Skrining polimorfa naglom precipitacijom: 200 mg oblika L hidrohloridne soli jedinjenja 1 rastvoreno je u 1 ml DMSO.200 µl rastvora u DMSO dodato je u svaki od antirastvarača (EtOAc, MTBE, toluen, MeCN i aceton). Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli: Tabela 16: Skrining polimorfa HCl soli jedinjenja 1 naglom precipitacijom
[2842]
[2845] Skrining polimorfa korišćenjem amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1: oko 50-100 mg amorfne hidrohloridne soli jedinjenja 1 suspendovano je u 15 različitih organskih rastvarača tokom 1 nedelje. Pet od njih je zasejano sa 5 mg oblika L, ostavljeno da stari na 50 °C tokom nedelju dana i provereno pomoću XRPD. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
[2847] Tabela 17: Skrining polimorfa HCl soli jedinjenja 1 sa amorfnim materijalom
[2848] Rastvarač Temp XRPD vlažno XRPD suvo XRPD vlažno (zasejano sa oblikom
[2850]
[2851] Rastvarač Tem XRPD vlažno XRPD suvo XRPD vlažno zaseano sa oblikom
[2853]
[2856] Povećanje razmere oblika M: 150 mg oblika L je zagrevano do 160 °C, držano na ovoj temperaturi 10 min i ohlađeno na sobnu temperaturu. XRPD i DSC su potvrdili da se termički otpušten materijal konvertovao u oblik M.
[2858] Određivanje temperature faznog prelaza za oblik L i oblik M: 4 suspenzije 1:1 smeše oblika M/L u različitim rastvaračima mešane su na različitim temperaturama (60, 80, 100 i 120 °C). Rezultati (kao što je prikazano u sledećoj tabeli) pokazuju da je temperatura prelaza oblika M/L između 60 - 100 °C i verovatno je u opsegu od 60 - 80 °C. Oblik L i oblik M su enantiotropno povezani (oblik L je stabilniji na sobnoj temperaturi, a oblik M je stabilniji na visokoj temperaturi).
[2860] Tabela 18: Studija faznog prelaza za oblik L i oblik M
[2863]
[2865] * suspenzija je ostala smeša oblika M/L nakon 2 nedelje. Pik oblika M se povećao tokom vremena.
[2866] Određivanje kritične aktivnosti vode za oblik L i oblik N: 50 mg oblika L suspendovano je u 0,5-1 ml rastvora voda/aceton sa specifičnom aktivnošću vode. Rastvori su mešani na s.t. ili 60 °C. Konverzija oblika praćena je pomoću XRPD tokom 2 nedelje. Rezultati (kao što je prikazano u sledećoj tabeli) pokazuju da je 1) kritična aktivnost vode na s.t. između 0,2-0,4; i 2) kritična voda na 60 °C između 0,4-0,5. Pod uslovima visoke aktivnosti vode, oblik L se konvertuje u oblik N. Oblik N je stabilan pod ambijentalnim uslovima, dok se pri sušenju u vakuumskoj peći na 40 °C, oblik N lako konvertuje u oblik L.
[2868] Tabela 19: Studija faznog prelaza za oblik L i oblik M
[2871]
[2874] Šema konverzije oblika za oblik L, oblik M i oblik N prikazana je na SL.170.
[2876] Uslovi otkrivanja za oblik L do oblika AC sumirani su u sledećoj tabeli:
[2878] Tabela 20: Uslovi otkrivanja za oblik L do oblika AC hidrohloridne soli jedinjenja 1
[2880]
[2881]
[2883] Sledeća tabela sumira čvrste oblike hidrohloridne soli jedinjenja 1 (oblik L do oblika AC).
[2884] Tabela 21: Rezime čvrstih oblika hidrohloridne soli jedinjenja 1
[2885]
[2886]
[2889] 6.12 Priprema oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1
[2891] Slobodna baza (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila (jedinjenje 1) (2 g) dodata je u aceton (70 ml) na 25 °C i rastvor je zagrevan na 40 °C. Hidrobromidna so jedinjenja 1 (0,1 g) dodata je kao seme. Rastvor bromovodonične kiseline pripremljen je mešanjem 48 tež.% bromovodonične kiseline (0,440 ml) i vode (7,6 ml). Rastvor bromovodonične kiseline dodat je u smešu acetona tokom 9 sati održavajući 40 °C radi kristalizacije HBr soli jedinjenja 1. Suspenzija je ohlađena na 20 °C. Suspenzija je filtrirana i isprana sa tri ispiranja acetonom (po 6 ml). Vlažne čvrste materije sušene su u vakuumskoj peći da bi se dobila hidrobromidna so jedinjenja 1, bela do prljavobela čvrsta materija (2 g; prinos 88%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.93 (ddd, J=17.51, 13.62, 5.49 Hz, 1 H), 3.14 - 3.29 (m, 3 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.73 (br d, J=12.05 Hz, 2 H), 4.19 - 4.54 (m, 4 H), 5.13 (dd, J=13.28, 5.19 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 7.23 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=7.86, 5.11 Hz, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 - 7.68 (m, 5 H), 7.79 (dd, J=13.12, 1.68 Hz, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 10.98 (s, 1 H), tačka topljenja 283 °C.
[2893] 6.13 Skrining polimorfizma hidrobromidne soli jedinjenja 1
[2895] Skrining stres polimorfa korišćenjem oblika A kao polaznog oblika: 50 do 60 mg oblika A HBr soli jedinjenja 1 suspendovano je u rastvaraču na sobnoj temperaturi ili na 50 °C tokom nekoliko dana, a rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
[2896] Tabela 22: Skrining stres polimorfa u suspenziji - oblik A HBr jedinjenja 1 kao polazni oblik Rastvarač Temperatura Vreme Eksperiment XRPD rezultat
[2899]
[2901] <a>sa ekstra malim pikom na 18 °. Dodatne studije potvrdile su da se mali pik pripisuje slobodnoj bazi jedinjenja 1.
[2902] Sporo isparavanje korišćenjem aparature za centrifugiranje preko noći: Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
[2904] Tabela 23: Sporo isparavanje
[2907]
[2910] Amorfni oblik: tri serije amorfne HBr soli jedinjenja 1 pripremljene su liofilizacijom (Aparatura: DSD Labconco FreeZone 2,5 L -84 °C), i potvrđene pomoću XRPD. DSC materijala pokazao je temperaturu staklastog prelaza amorfnog oblika sa početkom na ~ 162 °C (temperatura infleksije na 165,9 °C sa ΔCp = 0,39 J/(g °C)). Nije primećen novi oblik iz eksperimenta temperaturnog cikliranja DSC polazeći od amorfnog materijala.
[2912] Skrining polimorfa korišćenjem amorfne HBr soli kao polaznog oblika: Oko 50 mg amorfne HBr soli jedinjenja 1 dodato je u bočicu sa po ~1,0 do 2,0 ml rastvarača da bi se održalo kao suspenzija. Smeša je mešana kao suspenzija na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, na 50 °C tokom 0,5 sati, na sobnoj temperaturi tokom 6 dana, a zatim na 50 °C tokom 4 sata. Čvrste materije su izolovane i analizirane pomoću XRPD. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
[2913] Tabela 24: Skrining polimorfa u suspenziji korišćenjem amorfne HBr jedinjenja 1 kao polaznog oblika
[2915]
[2918] Studija hidrata oblika H i anhidrovanog oblika A: Sproveden je eksperiment suspenzije u vodi na sobnoj temperaturi preko noći (20 mg oblika H u 0,5 ml vode). Anhidrovani oblik A bio je konačni oblik primećen pomoću XRPD.
[2920] U drugom eksperimentu, 25 mg amorfne HBr soli zasejano je sa 5 mg hidrata oblika H u 1,0 ml vode, i smeša je mešana kao suspenzija na 4 °C i 50 °C, respektivno. Anhidrovani oblik A bio je konačni oblik primećen pomoću XRPD, što sugeriše da je oblik A najstabilniji oblik u vodi pod proučavanim uslovima.
[2921] Sledeća tabela sumira čvrste oblike hidrobromidne soli jedinjenja 1.
[2923] Tabela 25: Rezime čvrstih oblika hidrobromidne soli jedinjenja 1
[2924] Naziv Opis
[2926] Oblik Najstabilniji oblik među identifikovanim oblicima; anhidrovan sa početkom A topljenja na približno 283 °C
[2928] Oblik izomorfni solvati sa acetonom, EtOAc, MEK, THF, THF/H<2>O, toluenom, vodom,
[2931]
[2933] Oblik dobijen iz MeOH; moguće solvat metanola
[2934] D
[2936] Oblik dobijen iz DMAc i DMF; ambijentalno sušenje preko noći prešlo u oblik A;
[2939]
[2941] Oblik dobijen desolvatacijom oblika I; verovatno hidrat; konvertovan u oblik A pri H suspendovanju u vodi
[2943] Oblik I dobijen iz CHCl<3>; verovatno solvat CHCl<3>
[2945] Oblik J dobijen iz 1,4-dioksana; verovatno solvat 1,4-dioksana; prešlo u amorfno pri sušenju

Claims (18)

1. Patentni zahtevi
1. Čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1:
naznačen rendgenskom difrakcijom na prahu (XRPD) koji obuhvata pikove na 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ ± 0,2° 2θ.
2. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 22,3 i 23,1° 2θ ± 0,2° 2θ.
3. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 2, pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,2° 2θ.
4. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu XRPD obrazac obuhvata pikove na 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,5, 20,9, 22,3 i 23,1° 2θ ± 0,2° 2θ.
5. Čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1:
naznačen rendgenskom difrakcijom na prahu (XRPD) koji obuhvata pikove na 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ ± 0,2° 2θ.
6. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 5, pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,1 i 20,7° 2θ ± 0,2° 2θ.
7. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 6, pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 12,8 i 15,6° 2θ ± 0,2° 2θ.
8. Čvrsti oblik koji obuhvata slobodnu bazu jedinjenja 1:
koji je oblik A slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 11,3, 14,1 i 17,4° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik B slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,6, 16,3 i 17,1° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik C slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,2, 15,9 i 21,5° 20 ± 0,2° 2θ;
Oblik D slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,1, 11,1, and 18,5° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik E slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,2, 14,3 i 18,8° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik F slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,0, 14,3 i 26,3° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik G slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,4, 19,1 i 19,6° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik H slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,4, 7,5 i 10,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik I slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,9, 15,6 i 21,3° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik J slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 13,8, 15,2 i 22,0° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik L slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 15,9, 17,9 i 26,2° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik M slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,1, 17,0 i 18,4° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik N slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 13,0, 25,0 i 25,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik O slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,5, 16,5 i 20,6° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik P slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,3, 16,3 i 21,0° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik Q slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,7, 15,5 i 20,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik R slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,9, 25,4 i 26,7° 2θ ± 0,2° 2θ; ili
Oblik S slobodne baze jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,6, 16,5 i 20,8° 2θ ± 0,2° 2θ.
9. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 8,
koji je oblik A slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 6,5, 19,7 i 25,8° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 13,1 i 17,2° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik B slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 11,0 i 19,9° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 9,8 i 12,8° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik C slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 2,5, 20,6 i 23,5° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,7 i 21,8° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik D slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 11,6 i 17,7° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,9 i 23,3° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik E slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 11,3 i 11,7° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,5, 17,2 i 26,4° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik F slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 18,0 i 26,4° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,8 i 18,6° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik G slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 12,1 i 13,9° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,4, 16,7 i 26,0° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik H slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,2 i 14,5° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,2, 17,6 i 26,1° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik I slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 6,2, 16,7 i 18,0° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 9,9 i 16,3° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik J slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 23,3 i 23,7° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,9 i 25,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik L slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 19,8 i 20,3° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,3, 14,7 i 25,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik M slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,8 i 15,3° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,4 i 24,2° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik N slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 13,9, 15,0 i 26,1° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 3,7 i 10,5° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik O slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,0 i 17,7° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,3, 19,9 i 21,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik P slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 16,6, 17,0 i 17,8° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,1 i 13,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik Q slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 13,1 i 16,0° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 12,5 i 18,1° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik R slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 3,7 i 13,9° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pik na 8,0° 2θ ± 0,2° 2θ; ili
koji je oblik S slobodne baze jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,0 i 17,7° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,3, 21,7 i 23,3° 2θ ± 0,2° 2θ.
10. Čvrsti oblik koji obuhvata hidrohloridnu so jedinjenja 1:
koji je oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,1, 16,6 i 26,0° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 6,1, 13,4 i 24,6° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 7,2, 8,2 i 15,0° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 14,6, 25,1 i 25,6° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,5, 19,4 i 25,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 7,4, 9,6 i 24,9° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 9,5, 13,9 i 25,1° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 7,3, 16,3 i 26,7° 2θ ± 0,2° 2θ; ili
Oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 4,9, 16,1 i 21,5° 2θ ± 0,2° 2θ.
11. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 10,
koji je oblik A hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,6, 7,4 i 15,5° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,7 i 17,9° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik B hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 12,2 i 16,6° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 10,9 i 25,2° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik C hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 2,8, 17,2 i 26,7° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 21,6 i 26,2° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik D hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 6,8, 13,7 i 26,4° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 8,2 i 12,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik E hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 4,8 i 9,7° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,0 i 26,3° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik F hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,0 i 10,0° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,7, 11,4 i 11,9° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik G hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,3 i 25,5° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 12,7 i 13,1° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik H hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,8, 19,1 i 25,9° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,3 i 16,0° 2θ ± 0,2° 2θ; ili
koji je oblik I hidrohloridne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,4 i 25,6° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 19,8, 21,8 i 26,5° 2θ ± 0,2° 2θ.
12. Čvrsti oblik koji obuhvata mesilatnu so, besilatnu so, glikolatnu so ili L-malatnu so jedinjenja 1:
koji je oblik A mesilatne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 16,9, 17,7 i 22,7° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik B mesilatne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,7, 9,1 i 26,1° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik A besilatne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 13,2, 21,1 i 24,3° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik B besilatne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 16,9, 17,7 i 21,9° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik A glikolatne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 13,6, 17,6 i 22,2° 2θ ± 0,2° 2θ; ili
Oblik A L-malatne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 8,1, 14,7 i 25,3° 2θ ± 0,2° 2θ.
13. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 12,
koji je oblik A mesilatne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,2 i 23,9° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 9,1 i 16,6° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik B mesilatne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,2, 19,3 i 26,7° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,5 i 16,1° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik A besilatne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,1 i 27,6° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,9, 16,5 i 20,8° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik B besilatne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 11,2, 17,6 i 23,0° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,3 i 25,4° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik A glikolatne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 6,6, 14,8 i 20,8° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,3 i 21,7° 2θ ± 0,2° 2θ; ili
koji je oblik A L-malatne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 17,9, 20,6 i 26,6° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 7,2 i 14,4° 2θ ± 0,2° 2θ.
14. Čvrsti oblik koji obuhvata hidrobromidnu so jedinjenja 1:
koji je oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 5,8, 13,9 i 25,3° 2θ ± 0,2° 2θ;
Oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 9,7, 10,1 i 12,1° 2θ ± 0,2° 2θ; or
Oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1, naznačen XRPD obrascem koji obuhvata pikove na 12,2, 12,4 i 24,5° 2θ ± 0,2° 2θ.
15. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 14,
koji je oblik B hidrobromidne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 3,8 i 7,6° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 14,8, 19,9 i 26,0° 2θ ± 0,2° 2θ;
koji je oblik C hidrobromidne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 5,7, 7,5 i 24,6° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 15,0 i 25,8° 2θ ± 0,2° 2θ; ili
koji je oblik D hidrobromidne soli jedinjenja 1, i pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 11,1 i 15,5° 2θ ± 0,2° 2θ; opciono pri čemu XRPD obrazac dodatno obuhvata pikove na 6,2, 17,0 i 25,7° 2θ ± 0,2° 2θ.
16. So jedinjenja 1:
koja je hidrohloridna so, mesilatna so, hidrobromidna so, besilatna so, glikolatna so, L-malatna so, napadisilatna so, sulfatna so, tosilatna so, oksalatna so, izationatna so, maleatna so, fosfatna so, malonatna so, gentizatna so, L-tartratna so, fumaratna so, citratna so, R-mandelatna so, L-askorbatna so, sukcinatna so, nitratna so, salicilatna so,
edisilatna so, ciklamatna so, esilatna so, D-glukuronatna so, 4-aminosalicilatna so, kaproatna so, cinamatna so, kaprilatna so, kamforatna so, D-aspartatna so ili D-glutamatna so, i pri čemu je so kristalna so.
17. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata čvrsti oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili so prema patentnom zahtevu 16, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
18. Čvrsti oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, so prema patentnom zahtevu 16 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17 za upotrebu u metodi lečenja multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata primenu terapijski efikasne količine čvrstog oblika, soli ili farmaceutske kompozicije pacijentu kome je to potrebno.
RS20260055A 2019-01-09 2020-01-08 Čvrsti oblici koji obuhvataju (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil) benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril i soli istog, kao i kompozicije koje obuhvataju i metode korišćenja istih RS67646B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962790342P 2019-01-09 2019-01-09
PCT/US2020/012687 WO2020146463A1 (en) 2019-01-09 2020-01-08 Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
EP20703618.7A EP3908582B1 (en) 2019-01-09 2020-01-08 Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67646B1 true RS67646B1 (sr) 2026-02-27

Family

ID=69467745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260055A RS67646B1 (sr) 2019-01-09 2020-01-08 Čvrsti oblici koji obuhvataju (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil) benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril i soli istog, kao i kompozicije koje obuhvataju i metode korišćenja istih

Country Status (23)

Country Link
US (3) US11370777B2 (sr)
EP (2) EP4725553A2 (sr)
JP (1) JP7483722B2 (sr)
KR (1) KR102875111B1 (sr)
CN (3) CN118324742A (sr)
AU (1) AU2020206694B2 (sr)
BR (1) BR112021013435A2 (sr)
CA (1) CA3125756A1 (sr)
DK (1) DK3908582T3 (sr)
EA (1) EA202191620A1 (sr)
ES (1) ES3059967T3 (sr)
FI (1) FI3908582T3 (sr)
HR (1) HRP20260065T1 (sr)
IL (1) IL284680A (sr)
LT (1) LT3908582T (sr)
MX (1) MX2021008295A (sr)
PL (1) PL3908582T3 (sr)
PT (1) PT3908582T (sr)
RS (1) RS67646B1 (sr)
SG (1) SG11202107439XA (sr)
SI (1) SI3908582T1 (sr)
SM (1) SMT202600018T1 (sr)
WO (1) WO2020146463A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020206692B2 (en) * 2019-01-09 2025-03-27 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
US20230114674A1 (en) * 2020-01-20 2023-04-13 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and use thereof
EP4183781A4 (en) * 2020-07-20 2024-01-03 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Sulfur-containing isoindoline derivative, and preparation method therefor and medical use thereof
EP4347037A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma using combination therapy
US20250368620A1 (en) * 2024-05-30 2025-12-04 Celgene Corporation ARNT Degrading Compounds and Uses Thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5948893A (en) 1996-01-17 1999-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
IL148079A0 (en) 1999-08-24 2002-09-12 Medarex Inc Human ctla-4 antibodies and compositions containing the same
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
RU2494107C2 (ru) 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
HRP20131167T1 (hr) 2007-06-18 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
KR101814408B1 (ko) 2008-09-26 2018-01-04 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
US8628927B2 (en) 2008-11-07 2014-01-14 Sequenta, Inc. Monitoring health and disease status using clonotype profiles
AU2009333580B2 (en) 2008-12-09 2016-07-07 Genentech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and their use to enhance T-cell function
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
EP2536706B1 (en) * 2010-02-11 2017-06-14 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP3399981B1 (en) 2016-01-08 2023-08-02 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
TWI791552B (zh) 2017-07-10 2023-02-11 美商西建公司 抗增生化合物及其使用方法
EA202092830A1 (ru) * 2018-05-23 2021-04-08 Селджин Корпорейшн Антипролиферативные соединения и биспецифические антитела к bcma и cd3 для комбинированного применения
BR112020023756A2 (pt) * 2018-05-23 2021-02-09 Celgene Corporation tratamento de mieloma múltiplo e uso de biomarcadores para 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020146463A1 (en) 2020-07-16
SI3908582T1 (sl) 2026-03-31
AU2020206694B2 (en) 2025-05-22
CN118324742A (zh) 2024-07-12
ES3059967T3 (en) 2026-03-24
EA202191620A1 (ru) 2021-11-01
KR102875111B1 (ko) 2025-10-23
LT3908582T (lt) 2026-02-10
MX2021008295A (es) 2021-10-13
EP3908582B1 (en) 2025-11-12
EP3908582A1 (en) 2021-11-17
CN114394954A (zh) 2022-04-26
JP7483722B2 (ja) 2024-05-15
DK3908582T3 (da) 2026-01-19
FI3908582T3 (fi) 2026-01-27
US20200216418A1 (en) 2020-07-09
KR20210125491A (ko) 2021-10-18
US12391672B2 (en) 2025-08-19
HRP20260065T1 (hr) 2026-02-27
IL284680A (en) 2021-08-31
US20250340536A1 (en) 2025-11-06
US11370777B2 (en) 2022-06-28
CN114394954B (zh) 2024-04-02
PT3908582T (pt) 2026-01-28
SG11202107439XA (en) 2021-08-30
CA3125756A1 (en) 2020-07-16
JP2022518175A (ja) 2022-03-14
BR112021013435A2 (pt) 2021-10-19
AU2020206694A1 (en) 2021-07-29
US20220289713A1 (en) 2022-09-15
CN113597425A (zh) 2021-11-02
SMT202600018T1 (it) 2026-03-09
EP4725553A2 (en) 2026-04-15
PL3908582T3 (pl) 2026-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12391672B2 (en) Solid forms comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
TWI791552B (zh) 抗增生化合物及其使用方法
JP2023052462A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物
JP2021536496A (ja) フェノキシ−ピリジル−ピリミジン化合物及び使用方法
US12064427B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
HK40063850B (en) Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
HK40063850A (en) Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
EA044284B1 (ru) Твердые формы, содержащие (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)окси)метил)бензил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензонитрил и его соли, и содержащие их композиции и способы их применения
BR112021013383B1 (pt) Composições farmacêuticas compreendendo (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin1-il)-3-fluorobenzonitrila, processo para preparar as mesmas e uso das referidas composições
KR20250163983A (ko) (r)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-n-이소프로필니코틴아미드의결정질 형태 및 그의 사용 방법
EA046729B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)окси)метил)бензил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензонитрил, и способы их применения