RS66959B1

RS66959B1 - Proizvod za oralnu negu

Info

Publication number: RS66959B1
Application number: RS20250646A
Authority: RS
Inventors: Restituta Castellaccio
Original assignee: Restituta Castellaccio
Priority date: 2022-03-02
Filing date: 2023-03-02
Publication date: 2025-07-31
Also published as: EP4486286B1; AU2023228332A1; FI4486286T3; US20250107985A1; GEP20257821B; HUE071765T2; IT202200003869A1; ZA202407460B; KR20240162072A; PY2314384A; UY40170A; JOP20240189A1; US12329834B2; PE20250282A1; PL4486286T3; ES3034657T3; CL2024002615A1; MX2024010710A; DK4486286T3; AR128666A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu N-acetil cisteina za povećanje efekta metabisulfitnih soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala i askorbinske kiseline u suzbijanju pigmentacije zuba kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu hlorheksidinom, kao i na proizvod za oralnu negu koji sadrži hlorheksidin, najmanje jednu metabisulfitnu so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, askorbinsku kiselinu i N-acetil cistein.

STANJE TEHNIKE

[0002] Hemijska kontrola zubnog plaka je jedan od najvažnijih koraka tokom mnogih stomatoloških tretmana, kao i tokom uobičajenih higijenskih postupaka koji se obavljaju u kućnim uslovima. U tu svrhu proizvedeno je i plasirano na tržište mnogo aktivnih sastojaka, uglavnom u obliku tečnosti za ispiranje usta, pasta za zube ili sprejeva, među kojima se uglavnom mogu pomenuti hlorheksidin, eterična ulja, derivati fluora, delmopinol. Međutim, iz podataka koji su se pojavili u literaturi poslednjih godina, hlorheksidin i danas predstavlja najefikasniji proizvod u hemijskoj kontroli plaka, u toj meri da je s pravom definisan kao referentni aktivni sastojak.

[0003] Hlorheksidin je molekul koji pripada porodici bis-gvanida i poznat je po svojoj izuzetnoj aktivnosti u hemijskoj kontroli plaka i gingivitisa. Iako je ovo pitanje vezano za suštinske karakteristike različitih bakterijskih vrsta, zapravo je poznato da on ima bakteriostatsko dejstvo kada se koristi u niskim koncentracijama, dok ima uglavnom baktericidno dejstvo kada se koristi u višim koncentracijama. Hlorheksidin razvija svoj antiseptički efekat zahvaljujući sposobnosti da uspostavi hemijske veze sa anjonskim grupama (fosfatna, sulfatna, karboksilna grupa) prisutnim na nivou ćelijskog zida bakterija i tako izazove značajno povećanje propustljivosti ćelija i promenu osmotske ravnoteže.

[0004] Zbog svojih katjonskih svojstava, poznato je i da se hlorheksidin vezuje:

● za sluzokožu usne duplje,

● za hidroksiapatit gleđi,

● za sekundarni film prisutan na površini zuba,

● za proteine pljuvačke, i

● za bakterije i za ćelijske polisaharide bakterijskog porekla.

[0005] Kada se veže za ove oralne strukture, hlorheksidin može polako da se oslobađa, održavajući efikasne koncentracije prema mikroorganizmima oko 8-18 sati. Ovaj efekat, koji omogućava aktivnom sastojku da ostane u efikasnim koncentracijama čak i satima nakon primene, naziva se supstantivnost i predstavlja snagu ovog aktivnog sastojka.

[0006] Uprkos brojnim prednostima hlorheksidina u pogledu farmakološke aktivnosti, poznato je da ovaj aktivni sastojak ima i neke iritantne neželjene efekte. Među glavnim poznatim neželjenim efektima, najčešća je svakako smeđa pigmentacija, koja se javlja na površinama zuba i sluzokože, posebno kod zubnih nadoknada na bazi smole ili protetskih proizvoda, i koja stoga ograničava njegovu dugotrajnu upotrebu. Konkretno, smatra se da bi veza između pigmenata i hidroksiapatita mogla da bude posredovana interakcijom između anjonskih grupa molekula boje i katjonskih grupa hlorheksidina, koje bi, kada se jednom vežu, stvorile smeđi film koji je prilično teško ukloniti jednostavnim pranjem četkicom.

[0007] Ovaj neželjeni efekat se uglavnom javlja nakon duže upotrebe hlorheksidina, posebno kod formulacija sa većom koncentracijom hlorheksidina (0.2% ili čak 1% u nekim oralnim gelovima).

[0008] Poznati su aditivi protiv bojenja koji imaju za cilj da se suprotstave ovom neželjenom dejstvu proizvoda za oralnu negu koji sadrže hlorheksidin. Među ovim aditivima, ADS sistem, sačinjen od askorbinske kiseline i natrijum metabisulfita, poznat je po tome što može dovesti do manjeg stvaranja pigmentacije zuba bez ugrožavanja antiseptičkih prednosti hlorheksidina (Cortellini P, Labriola A, Zambelli R, Pini Prato GP, Nieri M, Tonetti M: Chlorhexidine with an anti-discoloration system after periodontal flap surgery: a cross-over, randomized, triple-blind clinical trial. Journal of Clinical Periodontology. 35, 7: 614.200; i EP2614812 A1).

[0009] Podnosilac zahteva je utvrdio da, iako ADS sistem sačinjen od askorbinske kiseline i natrijum metabisulfita pokazuje očiglednu i značajnu efikasnost u suzbijanju pigmentacije površina, sluzokože, zubnih nadoknada i stomatoloških protetskih proizvoda kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu hlorheksidinom, bez ugrožavanja njegove antiseptičke efikasnosti, i dalje postoji potreba za poboljšanjem antipigmentacionog efekta ADS sistema, posebno kod dugotrajnih tretmana.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0010] Cilj ovog pronalaska je stoga poboljšanje i pojačavanje dejstva metabisulfitnih soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala i askorbinske kiseline u suzbijanju pigmentacije (ili bojenja) površina, sluzokože, zubnih nadoknada i zubnih protetskih proizvoda kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu hlorheksidinom, bez ugrožavanja antiseptičke efikasnosti samog hlorheksidina, posebno kod dugotrajnih tretmana.

[0011] Prema ovom pronalasku, podnosilac zahteva je iznenađujuće otkrio da je ovaj rezultat omogućen upotrebom, u kombinaciji sa metabisulfitnim solima alkalnih ili zemnoalkalnih metala i askorbinskom kiselinom, N-acetil cisteina, za koji je pokazano da je u stanju da poveća efekat metabisulfitnih soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala i askorbinske kiseline u suzbijanju pigmentacije površina, sluzokože, zubnih nadoknada i zubnih protetskih proizvoda kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu hlorheksidinom.

[0012] Zahvaljujući specifičnoj kombinaciji N-acetil cisteina, najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala i askorbinske kiseline i hlorheksidina, moguće je obezbediti proizvod za oralnu negu koji stoga ima niz osobina sposobnih da poboljšaju svojstva proizvoda za oralnu negu zasnovanih na ADS sistemu, čime se proširuju njegove mogućnosti primene.

[0013] Dakle, ovaj pronalazak se odnosi na proizvod za oralnu negu koji sadrži hlorheksidin, najmanje jednu metabisulfitnu so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, askorbinsku kiselinu i N-acetil cistein.

[0014] Zahvaljujući prisustvu N-acetil cisteina, najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala i askorbinske kiseline, proizvod prema ovom pronalasku na bazi hlorheksidina je efikasan protiv patologija usne duplje, posebno bakterijskog plaka, pri čemu ne izaziva, ili izaziva vrlo ograničene, neželjene efekte produžene upotrebe pomenute aktivne komponente koji podrazumevaju pigmentaciju površina, sluzokože, zubnih nadoknada i zubnih protetskih proizvoda.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0015] Na crtežima:

Slika 1 prikazuje rezultate testa indeksa plaka (PI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode A, B i C prema Primeru 1;

Slika 2 prikazuje rezultate testa gingivalnog indeksa (GI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode A, B i C prema Primeru 1;

Slika 3 prikazuje rezultate testa indeksa bojenja (SI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode A, B i C prema Primeru 1;

Slika 4 prikazuje rezultate testa indeksa plaka (PI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode D, E i F prema Primeru 2;

Slika 5 prikazuje rezultate testa gingivalnog indeksa (GI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode D, E i F prema Primeru 2; i

Slika 6 prikazuje rezultate testa indeksa bojenja (SI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode D, E i F prema Primeru 2.

Slika 7 prikazuje rezultate testa indeksa plaka (PI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode A, B i C prema Primeru 3;

Slika 8 prikazuje rezultate testa gingivalnog indeksa (GI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode A, B i C prema Primeru 3;

Slika 9 prikazuje rezultate testa indeksa bojenja (SI) nakon 7 i 14 dana za grupe koje su koristile proizvode A, B i C prema Primeru 3. Tri grupe pokazuju različit trend. Pigmentacija izazvana tradicionalnom tečnošću za ispiranje usta nakon 14 dana je više nego dvostruko veća od one izazvane ADS tečnostima za ispiranje usta. ADS tečnosti za ispiranje usta pokazuju značajne razlike u odnosu na „kontrolnu“ tečnost za ispiranje usta (CHX, Grupa C) statistički značajne i nakon T = 7 dana i nakon T = 14 dana. Grupa B (CHX-ADS-NAC) takođe pokazuje značajno niže vrednosti SI od grupe A (CHX-ADS) nakon T = 14 dana.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0016] Ovo otkriće se u prvom aspektu odnosi na upotrebu N-acetil cisteina u postupku za tretiranje neželjenih efekata hlorheksidina kod pacijenta koji se podvrgava lečenju hlorheksidinom, pri čemu navedeni neželjeni efekti uključuju pigmentaciju zubnih površina, oralne sluzokože, zubnih nadoknada ili zubnih protetskih proizvoda navedenog pacijenta, pri čemu navedeni N-acetil cistein povećava efekat najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala i askorbinske kiseline u suzbijanju navedene pigmentacije zubnih površina, oralne sluzokože, zubnih nadoknada ili zubnih protetskih proizvoda.

[0017] Podnosilac zahteva je zapravo iznenađujuće otkrio da je moguće poboljšati i pojačati efekat metabisulfitnih soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala i askorbinske kiseline u suzbijanju pigmentacije/bojenja površina, sluzokože, zubnih nadoknada i zubnih protetskih proizvoda kod pacijenata koji se podvrgavaju lečenju hlorheksidinom, bez ugrožavanja antiseptičke efikasnosti samog hlorheksidina, koristeći, u kombinaciji sa njima, N-acetil cistein, za koji je pokazano da može da poveća njihov efekat u suzbijanju pomenute pigmentacije.

[0018] Zahvaljujući specifičnoj kombinaciji N-acetil cisteina, najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala i askorbinske kiseline i hlorheksidina, moguće je obezbediti proizvod za oralnu negu koji ima niz osobina koje mogu da poboljšaju svojstva proizvoda za oralnu negu zasnovanih na ADS sistemu, čime se proširuju njegove mogućnosti primene.

[0019] Predmetni pronalazak se stoga odnosi na proizvod za oralnu negu koji sadrži hlorheksidin, najmanje jednu metabisulfitnu so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, askorbinsku kiselinu i N-acetil cistein.

[0020] Predmetni pronalazak može u jednom ili više svojih aspekata da predstavi jednu ili više poželjnih karakteristika navedenih u nastavku, koje se mogu kombinovati jedna sa drugom po želji, u zavisnosti od potreba primene.

[0021] U kontekstu ovog opisa i sledećih zahteva, sve numeričke veličine koje označavaju količine, parametre, procente i tako dalje treba posmatrati kao da im u svakom slučaju prethodi izraz „približno“, osim ako nije drugačije naznačeno. Dalje, svi opsezi numeričkih veličina uključuju sve moguće kombinacije maksimalnih i minimalnih numeričkih vrednosti i sve moguće međuopsege, kao i one naznačene u nastavku.

[0022] U ovom pronalasku izraz:

- „tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu“ proizvoda, na primer tečnosti za ispiranje usta, znači količinu u gramima date komponente prisutne u 100 mililitara (ml) navedenog proizvoda; i

- „hlorheksidin“ označava, osim ako nije drugačije naznačeno, jedinjenje 1,1'-heksametilenbis[5-(p-hlorfenil)bigvanid], njegovu so ili njegov kompleks.

[0023] Poželjno je da se u proizvodu za oralnu negu hlorheksidin nalazi u obliku soli ili kompleksa. Kao so hlorheksidina, u tečnosti za ispiranje usta prema ovom pronalasku mogu da se koriste na primer, hlorheksidin diglukonat ili hlorheksidin diacetat. Poželjno je da proizvod za oralnu negu prema ovom pronalasku sadrži hlorheksidin u obliku hlorheksidin glukonata.

[0024] Poželjno je da proizvod za oralnu negu dodatno sadrži natrijum DNK. „Natrijum DNK“ u ovom pronalasku označava natrijumovu so dezoksiribonukleinske kiseline, koja na primer može da se dobije ekstrakcijom nativne dezoksiribonukleinske kiseline iz tkiva gonada mužjaka jesetre, nakon koje sledi prečišćavanje, depolimerizacija i neutralizacija jonima natrijuma.

[0025] Natrijum DNK pogodna za potrebe ovog pronalaska je komercijalno dostupna, na primer, ona koji se prodaje pod nazivom Kalinat AW prah (Kalichem). Navedena količina natrijum DNK se zapravo pokazala kao optimalna za suzbijanje iritirajućeg dejstva hlorheksidina na oralnu sluzokožu, vršeći zaštitni efekat na nju i lekoviti efekat na moguće rane usne duplje, čime se takođe podstiče pravilna trofika same oralne sluzokože.

[0026] U jednom poželjnom primeru izvođenja, navedeni proizvod za oralnu negu je izabran iz grupe koja se sastoji od: tečnosti za ispiranje usta, parodontalnog gela i paste za zube.

[0027] U prvom poželjnom primeru izvođenja, stoga, proizvod za oralnu negu prema ovom pronalasku je tečnost za ispiranje usta.

[0028] Poželjno, navedena tečnost za ispiranje usta sadrži hlorheksidin u količini u rasponu od 0.01 tež.% do 0.30 tež.%, poželjnije od 0.05 tež.% do 0.30 tež.%, još poželjnije od 0.09 tež.% do 0.20 tež.%, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0029] Tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku takođe sadrži najmanje jednu metabisulfitnu so alkalnog ili zemnoalkalnog metala.

[0030] Prisustvo najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala suzbija nedostatak u vidu tamne pigmentacije na zubima, što je neželjeni efekat hlorheksidina.

[0031] Poželjno, najmanje jedna metabisulfitna so alkalnog ili zemnoalkalnog metala je izabrana iz grupe koja se sastoji od: natrijum metabisulfita, kalijum metabisulfita, kalcijum metabisulfita. Još poželjnije, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku sadrži natrijum metabisulfit.

[0032] Poželjno, u tečnosti za ispiranje usta prema ovom pronalasku količina najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala kreće se od 0.1 tež.% do 0.5 tež.%, još poželjnije od 0.15 tež.% do 0.3 tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0033] Tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku dodatno sadrži askorbinsku kiselinu.

[0034] Poželjno, u tečnosti za ispiranje usta prema ovom pronalasku količina askorbinske kiseline se kreće od 0.1 tež.% do 1.0 tež.%, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0035] Prisustvo askorbinske kiseline takođe neutrališe nedostatak u vidu tamne pigmentacije na zubima, neželjeni efekat hlorheksidina.

[0036] Poželjno, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku sadrži askorbinsku kiselinu i najmanje jednu metabisulfitnu so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, još poželjnije od 0.1 tež.% do 0.5 tež.% najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala i od 0.1 tež.% do 1.0 tež.% askorbinske kiseline, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0037] Navedena kombinacija komponenti u ovim količinama već se pokazala posebno efikasnom u suzbijanju neželjenog dejstva hlorheksidina u vidu tamne pigmentacije na zubima i predstavlja osnovu ADS sistema.

[0038] Tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku dalje sadrži N-acetil cistein.

[0039] Utvrđeno je da N-acetil cistein, kao što će takođe biti pokazano u eksperimentalnom delu, može da poveća efekat metabisulfitnih soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala i askorbinske kiseline, u suzbijanju nedostatka u vidu smeđe pigmentacije površina, sluzokože, zubnih nadoknada i zubnih protetskih proizvoda kod pacijenata koji se podvrgavaju lečenju hlorheksidinom.

[0040] Poželjno, u tečnosti za ispiranje usta prema ovom pronalasku količina N-acetil cisteina kreće se od 0.01 tež.% do 1.0 tež.%, još poželjnije od 0.2 tež.% do 0.7 tež.%, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0041] Pored gore pomenutih komponenti, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku poželjno sadrži trobazni natrijum citrat.

[0042] Poželjno, u tečnosti za ispiranje usta prema ovom pronalasku količina trobaznog natrijum citrata kreće od 0.8 tež.% do 2.0 tež.%, još poželjnije od 0.8 tež.% do 1.2 tež.%, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0043] Prisustvo trobaznog natrijum citrata u navedenim količinama povoljno omogućava regulisanje pH vrednosti tečnosti za ispiranje usta na optimalne vrednosti za njenu upotrebu.

[0044] U poželjnom primeru izvođenja, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku sadrži askorbinsku kiselinu i trobazni natrijum citrat. Poželjnije, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku sadrži od 0.1 tež.% do 1 tež.% askorbinske kiseline u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta i od 0.8 tež.% do 2.0 tež.% trobaznog natrijum citrata u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0045] Zapravo je iznenađujuće otkriveno da navedena kombinacija askorbinske kiseline i trobaznog natrijum citrata omogućava stabilizaciju formulacije tečnosti za ispiranje usta prema ovom pronalasku.

[0046] Poželjno, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku sadrži najmanje jedan kopolimer polivinil pirolidon-vinil acetata. Kopolimeri polivinil pirolidon-vinil acetata pogodni za potrebe ovog pronalaska su komercijalno dostupni, na primer oni koji se prodaju pod nazivom Luviskol<®>(BASF SE).

[0047] Najmanje jedan kopolimer polivinil pirolidon-vinil acetata povoljno deluje na formiranje filma i sprečavanje plaka u tečnosti za ispiranje usta prema ovom pronalasku.

[0048] Poželjno, u tečnosti za ispiranje usta prema ovom pronalasku količina najmanje jednog kopolimera polivinil pirolidon-vinil acetata kreće se od 0.05 tež.% do 1 tež.%, poželjnije od 0.3 tež.% do 1 tež.%, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0049] Poželjno, navedena tečnost za ispiranje usta takođe sadrži natrijum DNK.

[0050] Natrijum DNK povoljno ispoljava zaštitno i lekovito dejstvo na sluzokožu usne duplje, dodatno ograničavajući neke od neželjenih efekata produžene upotrebe proizvoda za oralnu negu na bazi hlorheksidina, koji uključuju promene u ćelijskoj strukturi, uključujući vakuolizaciju, degeneraciju ćelijskog jedra i uvećanje međućelijskih prostora.

[0051] Poželjno, u tečnosti za ispiranje usta količina natrijum DNK kreće od 0.01 tež.% do 0.2 tež.%, a još poželjnije od 0.05 tež.% do 0.1 tež.%, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0052] U jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod za oralnu negu prema ovom pronalasku je tečnost za ispiranje usta koja sadrži od 0.01 tež.% do 0.30 tež.% hlorheksidina, od 0.1 tež.% do 0.5 tež.% najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala, od 0.1% do 1.0% askorbinske kiseline, od 0.01 tež.% do 1.0 tež.%, poželjnije od 0.2 tež.% do 0.7 tež.% N-acetil cisteina, od 0.01 tež.% do 0.2 tež.%, poželjnije od 0.01 tež.% do 0.1 tež.% natrijum DNK, od 0.05 tež.% do 1 tež.%, poželjnije od 0.3 tež.% do 1 tež.% najmanje jednog kopolimera polivinil pirolidon-vinil acetat, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0053] Tečnost za ispiranje usta prema pronalasku može da sadrži jedan ili više drugih mogućih sastojaka poznatih u struci za rastvore za oralnu higijenu.

[0054] Konkretno, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku može dalje da sadrži jedan ili više aditiva izabranih iz grupe koja se sastoji od: zaslađivača, aroma, sredstava za kvašenje, konzervanasa, emulgatora, regulatora pH vrednosti, prehrambenih boja.

[0055] Kao zaslađivače, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku može, na primer, da sadrži ksilitol, natrijum saharinat, kalijum acesulfam, sukralozu, ekstrakt stevije.

[0056] Kao arome, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku može, na primer, da sadrži pepermint, mentol, anetol, zelenu nanu, cimet, karanfilić, eukaliptol.

[0057] Kao sredstva za kvašenje, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku može, na primer, da sadrži propilen glikol, sorbitol, glicerin.

[0058] Kao konzervanse, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku može, na primer, da sadrži natrijum benzoat, metilizotiazolinon.

[0059] Kao solubilizujuće surfaktante, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku može, na primer, da sadrži: hidrogenizovano ricinusovo ulje Peg 40, poloksamer 407.

[0060] Kao regulatore pH vrednosti, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku može, na primer, da sadrži natrijum citrat, limunsku kiselinu.

[0061] Kao boje, tečnost za ispiranje usta prema ovom pronalasku može, na primer, da sadrži CI 19140, CIU 42090, CI 17200.

[0062] Tečnost za ispiranje usta prema pronalasku se pogodno priprema na poznati način u obliku rastvora ili suspenzije u odgovarajućem rastvaraču, poželjno vodi.

[0063] Prema poželjnom primeru izvođenja, tečnost za ispiranje usta prema pronalasku sadrži sledeće komponente:

1. Voda

2. Ksilitol

3. Propilen glikol

4. Hidrogenizovano ricinusovo ulje PEG 40

5. Natrijum acetat

6. Askorbinska kiselina

7. Hlorheksidin diglukonat

8. Kopolimer polivinil pirolidon-vinil acetat

9. N-acetil cistein

10. Natrijum DNK

11. Aroma

12. Poloksamer 407

13. Natrijum metabisulfit

14. Natrijum hidroksid

15. Natrijum benzoat

16. Sirćetna kiselina

[0064] Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja, tečnost za ispiranje usta prema pronalasku sadrži sledeće komponente:

1. Voda

2. Ksilitol

3. Propilen glikol

4. Hidrogenizovano ricinusovo ulje PEG 40

5. Askorbinska kiselina

6. Hlorheksidin diglukonat

7. Kopolimer polivinil pirolidon-vinil acetat

8. N-acetil cistein

9. Natrijum DNK

10. Aroma

11. Poloksamer 407

12. Natrijum metabisulfit

13. Natrijum citrat

14. Limunska kiselina

15. C.I.42090

16. C.I.17200

[0065] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, proizvod za oralnu negu prema ovom pronalasku je parodontalni gel.

[0066] Prema poželjnom primeru izvođenja, parodontalni gel prema pronalasku sadrži sledeće komponente:

1. Voda

2. Propilen glikol

3. Hidroksietil celuloza

4. Kopolimer polivinil pirolidon-vinil acetat

5. Hidrogenizovano ricinusovo ulje PEG 40

6. Hlorheksidin diglukonat

7. N-acetil cistein

8. Natrijum acetat

9. Natrijum DNK

10. Mentol

11. Ulje pitome nane

12. Sirćetna kiselina

13. Natrijum metabisulfit

14. Askorbinska kiselina

[0067] Poželjno, parodontalni gel prema ovom pronalasku sadrži od 0.5 tež.% do 1.0 tež.% hlorheksidina, u odnosu na ukupnu zapreminu parodontalnog gela.

[0068] Poželjno, parodontalni gel prema ovom pronalasku sadrži od 0.01 tež.% do 1.0 tež.%, još poželjnije od 0.2 tež.% do 0.7 tež.% N-acetil cisteina, u odnosu na ukupnu zapreminu parodontalnog gela.

[0069] Poželjno, parodontalni gel prema ovom pronalasku sadrži natrijum DNK, poželjnije u količinama od najviše 0.3 tež.%, još poželjnije od 0.01 tež.% do 0.3 tež.%, u odnosu na ukupnu težinu parodontalnog gela.

[0070] Kao što je već rečeno u vezi sa tečnošću za ispiranje usta prema ovom pronalasku, natrijum DNK povoljno ispoljava zaštitno i lekovito dejstvo na sluzokožu usne duplje, dodatno ograničavajući neke od neželjenih efekata produžene upotrebe proizvoda za oralnu negu na bazi hlorheksidina, uključujući promene ćelijske strukture, uključujući vakuolizaciju, degeneraciju ćelijskog jedra i povećanje međućelijskih prostora.

[0071] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod za oralnu negu prema ovom pronalasku je pasta za zube.

[0072] Prema poželjnom primeru izvođenja, pasta za zube prema ovom pronalasku sadrži sledeće komponente:

1. Sorbitol

2. Voda

3. Silicijum dioksid (hidratisani silicijum dioksid)

4. Glicerol

5. Ksilitol

6. Kokamidopropil betain

7. Kopolimer polivinil pirolidon-vinil acetat

8. Hidrogenizovano ricinusovo ulje PEG 40

9. N-acetil cistein

10. Aroma

11. Hlorheksidin diglukonat

12. Karboksimetil celuloza

13. Askorbinska kiselina

14. Natrijum metabisulfit

15. Natrijum DNK

16. Natrijum saharin

17. Natrijum benzoat

18. Natrijum citrat

[0073] Poželjno, pasta za zube prema ovom pronalasku sadrži od 0.05 tež.% do 0.2 tež.% hlorheksidina, u odnosu na ukupnu zapreminu paste za zube.

[0074] Poželjno, pasta za zube prema ovom pronalasku sadrži askorbinsku kiselinu i najmanje jednu metabisulfitnu so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, još poželjnije od 0.1 tež.% do 0.5 tež.% najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala i od 0.1 tež.% do 1.0 tež.% askorbinske kiseline, u odnosu na ukupnu zapreminu paste za zube.

[0075] Kao što je već rečeno u vezi sa tečnošću za ispiranje usta i parodontalnim gelom prema ovom pronalasku, pomenuta kombinacija komponenti je već posebno efikasna u suzbijanju neželjenog dejstva hlorheksidina, tamne pigmentacije na zubima, i predstavlja osnovu ADS sistema.

[0076] Poželjno, pasta za zube prema ovom pronalasku sadrži od 0.01 tež.% do 1.0 tež.%, još poželjnije od 0.2 tež.% do 0.7 tež.% N-acetil cisteina, u odnosu na ukupnu zapreminu paste za zube.

[0077] Poželjno, najmanje jedan neorganski fluorid opciono može da bude prisutan u pasti za zube prema ovom pronalasku.

[0078] Poželjno, u pasti za zube prema ovom pronalasku količina natrijum DNK kreće se od 0.01 tež.% do 0.05 tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu paste za zube.

[0079] Kao što je već rečeno u vezi sa tečnošću za ispiranje usta prema ovom pronalasku, natrijum DNK povoljno ispoljava zaštitno i lekovito dejstvo na sluzokožu usne duplje, dodatno ograničavajući neke od neželjenih efekata produžene upotrebe proizvoda za oralnu negu na bazi hlorheksidina, uključujući promene ćelijske strukture, uključujući vakuolizaciju, degeneraciju ćelijskog jedra i povećanje međućelijskih prostora.

[0080] Zahvaljujući prisustvu N-acetil cisteina, najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala i askorbinske kiseline, proizvod prema ovom pronalasku na bazi hlorheksidina je efikasan protiv patologija usne duplje, posebno bakterijskog plaka, pri čemu ne izaziva, ili izaziva vrlo ograničene, neželjene efekte produžene upotrebe pomenute aktivne komponente koji podrazumevaju pigmentaciju površina, sluzokože, zubnih nadoknada i zubnih protetskih proizvoda.

[0081] Dakle, u svom sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na proizvod za oralnu negu koji sadrži hlorheksidin, najmanje jednu metabisulfitnu so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, askorbinsku kiselinu i N-acetil cistein, za upotrebu u lečenju bakterijskog plaka kod pacijenta kome je to potrebno.

[0082] Podnosilac zahteva je zapravo otkrio da upotreba N-acetil cisteina prema ovom pronalasku, poboljšanjem i pojačavanjem efekta metabisulfitnih soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala i askorbinske kiseline u suzbijanju pigmentacije površina, sluzokože, zubnih nadoknada i zubnih protetskih proizvoda kod pacijenata koji se podvrgavaju lečenju plaka hlorheksidinom, predstavlja inovativni aspekt posebne vrednosti navedenog proizvoda za oralnu negu.

[0083] Dakle, u svom poželjnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu N-acetil cisteina kod pacijenta koji se podvrgava lečenju hlorheksidinom prema prvom aspektu pronalaska, i pri čemu se navedeno lečenje hlorheksidinom sprovodi proizvodom za oralnu negu prema ovom pronalasku.

EKSPERIMENTALNI DEO

[0084] Pronalazak je sada ilustrovan pomoću nekih primera datih u ilustrativne i neograničavajuće svrhe.

Primer 1

Cilj studije

[0085] Cilj ove studije bio je da se proceni efikasnost tečnosti za ispiranje usta sa 0.2 tež.% hlorheksidina koja sadrži 0.01 tež.% natrijum DNK i antipigmentacioni ADS sistem (0.5 tež.% natrijum metabisulfita, 0.5 tež.% askorbinske kiseline) i da se ona uporedi sa tečnošću za ispiranje usta istog sastava, ali sa dodatnih 0.5 tež.% N-acetil cisteina. Kao kontrolna grupa, korišćena je tradicionalna tečnost za ispiranje usta sa 0.2 tež.% hlorheksidina, ali bez natrijum metabisulfita, askorbinske kiseline, natrijum DNK ili N-acetil cisteina.

Materijali i metode

[0086] Za ovu studiju, 15 zdravih dobrovoljaca muškog i ženskog pola, starosti 19-29 godina, odabrano je u skladu sa principima Helsinške deklaracije. Pacijenti sa ozbiljnim sistemskim bolestima, kao što su kardiovaskularne bolesti, dijabetes, neurološki ili psihijatrijski sindromi ili zarazne bolesti, nisu bili uključeni u ispitivanje. Takođe, iz studije su isključeni pacijenti koji nisu bili u stanju da pravilno sprovode oralnu higijenu u kućnim uslovima, pacijenti koji pate od hronične parodontalne bolesti sa džepovima > 4 mm, ispitanici sa manje od 20 elemenata u zubnom luku.

[0087] Nakon uključivanja, za svakog pacijenta su pripremljene 3 vrste bočica, koje su bile apsolutno identične, inertne, neprozirne, zapremine 250 ml, u koje je sipan:

- Proizvod A: tečnost za ispiranje usta sa hlorheksidinom u količini od 0.2 tež.% koja sadrži 0.5 tež.% natrijum metabisulfita, 0.5 tež.% askorbinske kiseline i 0.01 tež.% natrijum DNK, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta;

- Proizvod B: kao Proizvod A, ali sa dodatkom 0.5 tež.% N-acetil cisteina, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta; i

- Proizvod C: tradicionalna tečnost za ispiranje usta sa hlorheksidinom u količini od 0.2 tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0088] Bočice sa neutralnom etiketom su zatim jednostavno označene alfanumeričkim kodom koji je jedinstveno identifikovao pacijenta kome je dodeljen. Organizator testiranja je držao ključ za očitavanje nepoznatim do kraja evaluacije, kako bi sprečio da pacijent dobrovoljac ili operater izabran za evaluacije saznaju koju vrstu tečnosti za ispiranje usta testiraju. Test je zatim sproveden prema kriterijumu „dvostruko slepog“ ispitivanja. Pre početka studije, svi pacijenti su prošli profesionalne seanse oralne higijene, kako bi se uklonili postojeći meki i tvrdi plakovi i da bi se parodontalni indeksi koji treba da se analiziraju sveli na nulu:

- Indeks plaka (PI), za količinu prisutnog plaka (Loe H., Silness J: Periodontal disease in pregnancy. Prevalence and severity. Acta odontologica Scandinavica.1963; 21: 533-551).

- Gingivalni indeks (GI), za nivo upale desni (Silness J, Loe H: Periodontal disease in pregnancy. II. Correlation between oral hygiene and periodontal conditions. Acta odontologica Scandinavica. 1964; 22: 121-135).

- Indeks bojenja (SI), za obim pigmentacije (Lobene RR: Effect of dentifrices on tooth stains with controlled brushing. J.Am.Dent.Assoc. 1968; 77: 849-855, Soskolne W.A., Heasman P.A., Stabholz A., Smart G.J, Palmer M., Flashner M., Newman H.N.: Sustained Local Delivery of chlorexidine in the treatment of periodontitis: a multi-center study. J Clin Periodontol 1997; 68: 32-38.).

[0089] Petnaest pacijenata je podeljeno u 3 grupe sa istim brojem ispitanika i dodeljeno grupi A (Proizvod A), grupi B (Proizvod B) ili grupi C (Proizvod C), a svakom pacijentu su zatim dodeljene 2 bočice odgovarajućeg proizvoda.

[0090] Pacijenti su sproveli 14-dnevni ciklus ispiranja sa dostavljenim proizvodom. Ciklus je uključivao ispiranje sa 15 ml čistog proizvoda u trajanju od jednog minuta, 2 puta dnevno. Tokom perioda korišćenja tečnosti za ispiranje usta, pacijenti nisu koristili četkicu za zube, niti druga sredstva za oralnu higijenu. Na kraju, od pacijenata je zatraženo da ne unose supstance koje mogu da podstaknu taloženje pigmenata, kao što su kafa, čaj, crno vino ili dim cigareta, manje od sat vremena pre ili posle ispiranja i da u svakom slučaju prijave eventualni unos tokom dana putem posebnog obrasca koji treba da popune.

[0091] Nakon 7 i 14 dana, pored SI, mereni su i parodontalni parametri PI i GI.

[0092] Sve podatke je prikupio jedan ispitivač u posebnim fasciklama, a zatim ih analizirao pomoću programa za analizu i tabelarnog programa. Statistička analiza je izvršena Studentovim T-testom za neuparene podatke.

Rezultati

[0093] Svih 15 odabranih dobrovoljaca je završilo studiju. Nije bilo prekida protokola niti kašnjenja u sesijama evaluacije. Pacijenti su održavali slične režime ishrane tokom ciklusa tretmana kojem su bili podvrgnuti, bez značajnih razlika, posebno u unosu supstanci koje doprinose bojenju, koje su zamoljeni da prijave na odgovarajućem listu koji im je dostavljen.

[0094] U sprovedenim merenjima, vrednosti indeksa plaka i gingivalnog indeksa pokazale su sličan trend kod svih vrsta tečnosti za ispiranje usta (slike 1 i 2). Konkretno, u većini slučajeva je istaknuto progresivno nakupljanje plaka na površinama zuba. Procena količine plaka pomoću parodontalne sonde pokazala je zapravo uglavnom nevidljivu akumulaciju u prvoj nedelji (PI = 0 ili 1) i vidljiviju u drugoj nedelji (takođe PI = 2).

[0095] Što se tiče analize gingivalnog indeksa, uprkos gore opisanoj akumulaciji plaka, nisu primećena posebna inflamatorna stanja gingive, osim blagog crvenila gingive na marginalnom nivou kod nekoliko ispitanika (GI = 1).

[0096] Ovo je potvrdilo održavanje antiseptičke efikasnosti hlorheksidina u proizvodima A i B, tokom tretmana, značajnog trajanja.

[0097] Za razliku od toga, tokom evaluacije indeksa bojenja (SI), 3 tečnosti za ispiranje usta su pokazale različite rezultate u razvoju zubne pigmentacije (slika 3).

[0098] Analiza u odnosu na prosečne vrednosti pokazala je manju tendenciju ka pigmentaciji površina zuba nakon ciklusa tretmana proizvodima A i B, u poređenju sa onima kod kontrolne tečnosti za ispiranje usta (proizvod C). Razlika, već prisutna nakon 7 dana, bila je posebno izražena nakon 14 dana tretmana za grupe tretirane proizvodima A B u poređenju sa grupom tretiranom proizvodom C.

[0099] Pored toga, utvrđena je tendencija ka razvoju manje pigmentacije ukupno u grupi pacijenata lečenih proizvodom B, što je omogućilo da se istakne kako upotreba N-acetil cisteina omogućava povećanje efekta ADS sistema sa natrijum metabisulfitom i askorbinskom kiselinom u suzbijanju pigmentacije zuba kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu hlorheksidinom.

Primer 2

Cilj studije

[0100] Cilj ove studije bio je da se proceni efikasnost tečnosti za ispiranje usta sa 0.2 tež.% hlorheksidina i ADS sistemom protiv bojenja (0.5 tež.% natrijum metabisulfita, 0.5 tež.% askorbinske kiseline) i da se uporedi sa tečnošću za ispiranje usta istog sastava, ali sa dodatnih 0.5 tež.% N-acetil cisteina. Kao kontrolna grupa, korišćena je tradicionalna tečnost za ispiranje usta sa 0.2 tež.% hlorheksidina, ali bez natrijum metabisulfita, askorbinske kiseline ili N-acetil cisteina.

Materijali i metode

[0101] Za ovu studiju, 18 zdravih dobrovoljaca muškog i ženskog pola, starosti 21-33 godine, odabrano je u skladu sa principima Helsinške deklaracije. Pacijenti sa ozbiljnim sistemskim bolestima, kao što su kardiovaskularne bolesti, dijabetes, neurološki ili psihijatrijski sindromi ili zarazne bolesti, nisu bili uključeni u ispitivanje, kao što je urađeno u studiji u Primeru 1. Takođe, iz studije su isključeni pacijenti koji nisu bili u stanju da pravilno sprovode oralnu higijenu u kućnim uslovima, pacijenti koji pate od hronične parodontalne bolesti sa džepovima > 4 mm, ispitanici sa manje od 20 elemenata u zubnom luku.

[0102] Nakon uključivanja, za svakog pacijenta su pripremljene 3 vrste bočica, koje su bile apsolutno identične, inertne, neprozirne, zapremine 250 ml, u koje je sipan:

- Proizvod D: tečnost za ispiranje usta sa hlorheksidinom u količini od 0.2 tež.% koja sadrži 0.5 tež.% natrijum metabisulfita i 0.5 tež.% askorbinske kiseline, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta;

- Proizvod E: kao proizvod D, ali sa dodatkom 0.5 tež.% N-acetil cisteina, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta; i

- Proizvod F: tradicionalna tečnost za ispiranje usta sa hlorheksidinom u količini od 0.2 tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

[0103] Kao u Primeru 1, bočice sa neutralnom etiketom su zatim jednostavno označene alfanumeričkim kodom koji je jedinstveno identifikovao pacijenta kome je dodeljen. Organizator testiranja je držao ključ za očitavanje nepoznatim do kraja evaluacije, kako bi sprečio da pacijent dobrovoljac ili operater izabran za evaluacije saznaju koju vrstu tečnosti za ispiranje usta testiraju. Test je zatim sproveden prema kriterijumu „dvostruko slepog“ ispitivanja.

[0104] Pre početka studije, svi pacijenti su prošli profesionalne seanse oralne higijene, kako bi se uklonili postojeći meki i tvrdi plakovi i parodontalni indeksi koji treba da se analiziraju sveli na nulu: indeks plaka, gingivalni indeks i indeks bojenja, prema istim metodama korišćenim u Primeru 1.

[0105] Osamnaest pacijenata je podeljeno u 3 grupe sa istim brojem ispitanika i dodeljeno grupi D (Proizvod D), grupi E (Proizvod E) ili grupi F (Proizvod F), a svakom pacijentu su zatim dodeljene 2 bočice odgovarajućeg proizvoda.

[0106] Pacijenti su sproveli 14-dnevni ciklus ispiranja sa dostavljenim proizvodom. Ciklus je uključivao ispiranje sa 15 ml čistog proizvoda u trajanju od jednog minuta, 2 puta dnevno. Tokom perioda korišćenja tečnosti za ispiranje usta, pacijenti nisu koristili četkicu za zube, niti druga sredstva za oralnu higijenu. Na kraju, od pacijenata je zatraženo da ne unose supstance koje mogu da podstaknu taloženje pigmenata, kao što su kafa, čaj, crno vino ili dim cigareta, manje od sat vremena pre ili posle ispiranja i da u svakom slučaju prijave eventualni unos tokom dana putem posebnog obrasca koji treba da popune.

[0107] Nakon 7 i 14 dana, pored SI, mereni su i parodontalni parametri PI i GI.

[0108] Sve podatke je prikupio jedan ispitivač u posebnim fasciklama, a zatim ih analizirao pomoću programa za analizu i tabelarnog programa. Statistička analiza je izvršena Studentovim T-testom za neuparene podatke.

Rezultati

[0109] Svih 18 odabranih dobrovoljaca je završilo studiju. Nije bilo prekida protokola niti kašnjenja u sesijama evaluacije. Pacijenti su održavali slične režime ishrane tokom ciklusa tretmana kojem su bili podvrgnuti, bez značajnih razlika, posebno u unosu supstanci koje doprinose bojenju, koje su zamoljeni da prijave na odgovarajućem listu koji im je dostavljen.

[0110] U sprovedenim merenjima, vrednosti indeksa plaka i gingivalnog indeksa pokazale su sličan trend kod svih vrsta tečnosti za ispiranje usta (slike 4 i 5), što je potpuno u skladu sa onim što je takođe istaknuto u Primeru 1.

[0111] Takođe, što se tiče procene indeksa bojenja (SI), 3 tečnosti za ispiranje usta pokazale su rezultate koji su u skladu sa onima dobijenim u Primeru 1 (slika 6).

[0112] Analiza u odnosu na prosečne vrednosti pokazala je manju tendenciju ka pigmentaciji površina zuba nakon ciklusa tretmana proizvodima D i E, u poređenju sa onima sa kontrolnom tečnošću za ispiranje usta (Proizvod F). Razlika, koja je već prisutna nakon 7 dana, još je izraženija nakon 14 dana tretmana.

[0113] Pored toga, mogla je da bude potvrđena tendencija već istaknuta u Primeru 1, o manjoj sklonosti ka razvoju pigmentacije u grupi pacijenata tretiranih proizvodom E, što je omogućilo da se istakne kako upotreba N-acetil cisteina omogućava povećanje efekta ADS sistema sa natrijum metabisulfitom i askorbinskom kiselinom u suzbijanju pigmentacije zuba kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu hlorheksidinom.

Primer 3

Cilj studije

[0114] Cilj ove studije bio je da se, sa većom grupom ispitanika, proceni efikasnost tečnosti za ispiranje usta sa 0.2 tež.% hlorheksidina i ADS sistemom protiv bojenja (0.5 tež.% natrijum metabisulfita, 0.5 tež.% askorbinske kiseline) dizajniranog za suzbijanje pojave zubnih mrlja i da se ona uporedi sa inovativnom tečnošću za ispiranje usta istog sastava, ali sa dodatnih 0.5 tež.% N-acetil cisteina. Kao kontrolna grupa, korišćena je tradicionalna tečnost za ispiranje usta sa 0.2 tež.% hlorheksidina, ali bez natrijum metabisulfita, askorbinske kiseline ili N-acetil cisteina.

Materijali i metode

[0115] U strukturi IRCCS Galeazzi u Milanu i u dve frilens stomatološke ordinacije u Milanu i Činizelo Balzamu, 60 pacijenata muškog i ženskog pola, starosti između 19 i 31 godine, odabrano je na dobrovoljnoj osnovi, u skladu sa principima Helsinške deklaracije. Šezdeset pacijenata je bilo podvrgnuto antiseptičkoj terapiji uz obustavljanje sprovođenja oralne higijene nakon operacije ili vađenja zuba, parodontalne ili implantološke terapije. Ispitanici sa ozbiljnim sistemskim patologijama, kao što su kardiovaskularne bolesti, dijabetes, neurološki ili psihijatrijski sindromi ili zarazne bolesti, i koji su izjavili da su alergični na komponente korišćenih proizvoda, nisu bili uključeni u ispitivanje. Takođe, iz studije su isključeni pacijenti koji nisu bili u stanju da pravilno sprovode oralnu higijenu u kućnim uslovima.

[0116] Nakon uključivanja, za svakog pacijenta su pripremljene 3 vrste bočica, koje su bile apsolutno identične, inertne, neprozirne, zapremine 250 ml, u koje je sipan:

[0117] Bočice sa neutralnom etiketom su zatim jednostavno označene alfanumeričkim kodom koji je jedinstveno identifikovao pacijenta kome je dodeljen, a potiče iz softvera za randomizaciju (Random Allocation Software<®>). Organizator testiranja je držao ključ za očitavanje nepoznatim do kraja evaluacije, kako bi sprečio da pacijent dobrovoljac ili operater izabran za evaluacije saznaju koju vrstu tečnosti za ispiranje usta testiraju. Test je zatim sproveden prema kriterijumu „dvostruko slepog“ ispitivanja.

[0118] Pre početka studije, svi pacijenti su prošli profesionalne seanse oralne higijene, kako bi se uklonili postojeći meki i tvrdi plakovi i parodontalni indeksi koji treba da se analiziraju sveli na nulu:

- Indeks plaka (PI), za količinu prisutnog plaka.

- Gingivalni indeks (GI), za nivo upale desni.

- Indeks bojenja (SI), za obim pigmentacija.

[0119] Indeks plaka, gingivalni indeks i indeks bojenja analizirani su istim metodama kao one korišćene u Primeru 1.

[0120] Šezdeset pacijenata je podeljeno u 3 grupe sa identičnim brojem ispitanika i dodeljeno grupi A (Proizvod A), grupi B (Proizvod B) ili grupi C (Proizvod C), a svakom pacijentu su zatim dodeljene 2 bočice odgovarajućeg proizvoda, dovoljne da pokriju ceo period upotrebe.

[0121] Pacijenti su primenjivali 14-dnevni ciklus ispiranja usta isporučenim proizvodom, kao i redovno propisane antiseptičke terapije na bazi hlorheksidina. Ciklus je uključivao ispiranje sa 15 ml čistog proizvoda u trajanju od jednog minuta, 2 puta dnevno. Tokom perioda korišćenja tečnosti za ispiranje usta, pacijenti nisu koristili četkicu za zube, niti druga sredstva za oralnu higijenu. Na kraju, od pacijenata je zatraženo da ne unose supstance koje mogu da podstaknu taloženje pigmenata, kao što su kafa, čaj, crno vino ili dim cigareta, manje od sat vremena pre ili posle ispiranja i da u svakom slučaju prijave eventualni unos tokom dana putem posebnog obrasca koji treba da popune.

[0122] Nakon 7 i 14 dana, pored SI, mereni su parodontalni parametri PI i GI. Nakon 14 dana, pacijenti su nastavili sa normalnim higijenskim procedurama ako je hirurško zarastanje omogućilo oporavak.

[0123] Sve podatke je prikupio jedan ispitivač u posebnim fasciklama sa podacima, a zatim ih je analizirao pomoću programa za analizu i tabelarnog programa. Statistička analiza je izvršena ANOVA testom za analizu varijanse.

Rezultati

[0124] Od 60 dobrovoljaca koji su odabrani i uključeni u testiranje, 57 je završilo studiju. Dva pacijenta (1 u grupi A i jedan u grupi B) nisu se pojavila na sedmodnevnom praćenju, a 1 (Grupa A) 14. dana.

[0125] Nije bilo prekida protokola niti kašnjenja u sesijama evaluacije. Pacijenti su održavali slične režime ishrane tokom ciklusa tretmana kojem su bili podvrgnuti, bez značajnih razlika, posebno u unosu supstanci koje doprinose bojenju, koje su zamoljeni da prijave na odgovarajućem listu koji im je dostavljen.

[0126] U sprovedenim merenjima, vrednosti indeksa plaka i gingivalnog indeksa pokazale su sličan trend kod svih vrsta tečnosti za ispiranje usta (slike 7 i 8). Ovaj nalaz potvrđuje rezultate prethodnih testova sprovedenih i opisanih u Primeru 1.

[0127] Konkretno, u većini slučajeva tokom perioda posmatranja istaknuto je progresivno nakupljanje plaka na površinama zuba, izraženije u prisustvu hirurških šavova i režnjeva. Procena količine plaka pomoću parodontalne sonde pokazala je zapravo uglavnom nevidljivu akumulaciju u prvoj nedelji (PI = 0 ili 1) i onu koja se ispoljava pri upotrebi parodontalne sonde u drugoj nedelji (nekoliko ispitanika sa PI = 2). Međutim, iz prikupljenih podataka koji se odnose na PI i GI nisu se pojavile statistički značajne razlike između tri formulacije tečnosti za ispiranje usta.

[0128] Slično mnogim drugim studijama koje su uključivale hlorheksidin, uprkos prisustvu plaka, prilikom analize gingivalnog indeksa, nisu primećena posebna inflamatorna stanja gingive u tri grupe, osim blagog crvenila gingive na marginalnom nivou kod nekoliko ispitanika (GI = 1). Ova slika (slika 8) je takođe u skladu sa prethodnim testom na istim formulacijama opisanim u Primeru 1.

[0129] Međutim, snimanje indeksa bojenja (SI) pokazalo je značajne razlike u poređenju sa prethodno dobijenim rezultatima iz Primera 1: 3 tečnosti za ispiranje usta su zapravo pokazale različite trendove u razvoju zubne pigmentacije, kao što je prikazano na slici 9.

[0130] Analiza koja se odnosi na srednje vrednosti SI zapravo je potvrdila efikasno dejstvo protiv pigmentacije za tečnosti za ispiranje usta sa ADS sistemom (proizvodi A i B) u poređenju sa onima kod kontrolne tečnosti za ispiranje usta koja sadrži hlorheksidin bez ADS (proizvod C), što je bilo statistički značajno i pri posmatranju nakon 7 dana i pri posmatranju nakon 14 dana.

[0131] U stvari, već nekoliko godina je poznato da je ADS komponenta u stanju da smanji zubnu pigmentaciju koja nastaje usled upotrebe antiseptika sa hlorheksidinom, bez inhibiranja njegove aktivnosti protiv plaka. Dejstvo ADS sistema može da bude uslovljeno količinom hromogenih supstanci koje je subjekt uneo tokom perioda upotrebe, ali dobra kontrola ishrane i poštovanje lekarskih preporuka, zajedno sa antipigmentacionim sistemom, mogu da garantuju vidljiv efekat protiv bojenja čak i u uslovima stvarne kliničke upotrebe. Razlika između merenja SI između dve grupe sa ADS sistemom (Proizvodi A i B) i one bez ADS sistema (Proizvod C) bila je statistički značajna i nakon 7 dana i nakon 14 dana tretmana. Iznenađujuće, u poređenju sa testom sprovedenim u Primeru 1 na ograničenijem broju subjekata, u ovom testu tečnost za ispiranje usta sa ADS/NAC sistemom protiv bojenja (Proizvod B) pokazala je tendenciju ka razvoju manje pigmentacije, koja je bila statistički značajna u poređenju sa grupom A, čak iako je to tek nakon 14 dana.

Zaključci

[0132] U svetlu prikupljenih i analiziranih podataka, može se reći da sistem protiv bojenja koji je analiziran ovim testom (Anti Discoloration System, ADS<®>) i uveden u formulacije tečnosti za ispiranje usta sa hlorheksidinom, potvrđuje rezultate iz literature (Van Swaaij BWM, et al.. "Does chlorhexidine mouthwash, with an anti-discoloration system, reduce tooth surface discoloration without losing its efficacy? A systematic review and meta-analysis." Int J Dent Hyg.2020 Feb;18(1):27‑43) i čini se da je efikasno aktivan u suzbijanju pojave zubne pigmentacije, u poređenju sa tradicionalnom tečnošću za ispiranje usta sa hlorheksidinom.

[0133] Na osnovu podataka dobijenih iz ove studije, izgleda da sistem protiv bojenja ADS<®>(Proizvod A) nema sposobnost da u potpunosti eliminiše problem zubne pigmentacije. Bojenje zuba je zapravo povezano sa više faktora, pre svega sa pridržavanjem propisanih lekova, ali i sa ponašanjem koje lekar preporučuje nakon stomatoloških terapija. Međutim, jednostavnom analizom vrednosti indeksa bojenja (slika 9), može da se primeti da stepen pigmentacije dobijen nakon 14 dana upotrebe tečnosti za ispiranje usta sa ADS sistemom ostaje znatno ispod vrednosti 1 (slaba pigmentacija), dok se kod tradicionalne tečnosti za ispiranje usta CHX sa alkoholom nalazi između vrednosti 1 i vrednosti 2 (očigledna pigmentacija), sa pikovima čak i iznad vrednosti 2. Štaviše, razlika između vrednosti SI između tri tečnosti za ispiranje usta je statistički značajna u korist upotrebe onih koje sadrže ADS sistem (Proizvodi A i B) i pri posmatranju nakon 7 i nakon 14 dana.

[0134] Što se tiče uvođenja nove NAC komponente u tečnost za ispiranje usta sa ADS i DNK sistemom (Proizvod B), prema ovom pronalasku, bilo je moguće zapaziti očuvanje antiseptičke efikasnosti hlorheksidina i, paralelno, dalje smanjenje obima zubne pigmentacije nakon 7, a pre svega nakon 14 dana. U ovom testu, razlika između tečnosti za ispiranje usta A (Proizvod A: CHX-ADS-DNK) i tečnosti za ispiranje usta B (Proizvod B: CHX-ADS-DNK-NAC) bila je statistički značajna u korist Proizvoda B prema pronalasku (asocijacija CHX-ADS-DNK-NAC) odmah nakon 14 dana upotrebe. Primer 1, sproveden na zdravim dobrovoljcima, pokazao je dodatnu korist koja proizilazi iz dodavanja NAC u tečnost za ispiranje usta sa hlorheksidinom i ADS sistemom u smislu smanjenja zubne pigmentacije.

[0135] U ovom primeru, s druge strane, razlika u smanjenju bojenja zuba izgleda očiglednija, do te mere da je značajna nakon 14 dana posmatranja, kao što je prethodno naznačeno.

[0136] Da bi se objasnila ova razlika između rezultata Primera 1 i 3, formulisane su neke hipoteze. Prvo, Primer 3 je sproveden na pacijentima koji su zapravo prošli stomatološke terapije koje zahtevaju obustavu procedura oralne higijene: vađenje zuba, implantacija, operacija desni, da nabrojimo samo neke. U ovom slučaju, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima (Primer 1), pacijenti su možda bili mnogo skloniji da poštuju preporuke i, pre svega, možda nisu podlegli iskušenju da peru zube četkicom, što nije zaista proverljivo kada su zdravi dobrovoljci uključeni u studije. Veće nakupljanje plaka i, posledično, hromogena moglo je da pojača prednosti sistema protiv bojenja, posebno u onim oblastima kojima je to najpotrebnije, kao što su one sa hirurškim ranama i šavovima. Već značajan broj uključenih pacijenata (Grupa A = 28, Grupa B = 29, Grupa C = 30), kao i priroda pacijenata koji se stvarno klinički podvrgavaju hirurškim terapijama (a ne zdravih dobrovoljaca kao u Primeru 1) čine ovaj test posebno zanimljivim: čini se da potvrđuje da kombinacija ADS sistema, već poznatog u literaturi, sa N-acetil-cisteinom (NAC) može pod kliničkim uslovima da pojača dejstvo samog ADS protiv bojenja, sa dodatnim prednostima u smislu saradnje pacijenata i dobrih rezultata terapija.

Claims

Patentni zahtevi

1. Proizvod za oralnu negu koji sadrži hlorheksidin, najmanje jednu metabisulfitnu so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, askorbinsku kiselinu i N-acetil cistein.

2. Proizvod za oralnu negu prema zahtevu 1, gde je hlorheksidin u obliku soli ili kompleksa.

3. Proizvod za oralnu negu prema zahtevu 1 ili 2, koji sadrži natrijum DNK.

4. Proizvod za oralnu negu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, izabran iz grupe koja se sastoji od: tečnosti za ispiranje usta, parodontalnog gela i paste za zube.

5. Proizvod za oralnu negu prema zahtevu 4, gde je navedeni proizvod tečnost za ispiranje usta i količina hlorheksidina se kreće od 0.01 tež.% do 0.30 tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

6. Proizvod za oralnu negu prema zahtevu 4 ili 5, gde je navedeni proizvod tečnost za ispiranje usta i količina najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala kreće se od 0.1% do 0.5%, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

7. Proizvod za oralnu negu prema bilo kom od zahteva 4 do 6, gde je navedeni proizvod tečnost za ispiranje usta i količina askorbinske kiseline se kreće od 0.1 tež.% do 1.0 tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

8. Proizvod za oralnu negu prema bilo kom od zahteva 4 do 7, gde je navedeni proizvod tečnost za ispiranje usta i količina N-acetil cisteina se kreće od 0.01 tež.% do 1.0 tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

9. Proizvod za oralnu negu prema bilo kom od zahteva 4 do 8, gde je navedeni proizvod tečnost za ispiranje usta koja sadrži od 0.01 tež.% do 0.30 tež.% hlorheksidina, od 0.1 tež.% do 0.5 tež.% najmanje jedne metabisulfitne soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala, od 0.1 tež.% do 1.0 tež.% askorbinske kiseline, od 0.01 tež.% do 1.0 tež.% N-acetil cisteina, od 0.01 tež.% do 0.2 tež.% natrijum DNK, od 0.05 tež.% do 1 tež.% najmanje jednog kopolimera polivinil pirolidon-vinil acetat, u odnosu na ukupnu zapreminu tečnosti za ispiranje usta.

10. Proizvod za oralnu negu prema zahtevu 4, gde je navedeni proizvod parodontalni gel koji sadrži od 0.5 tež.% do 1.0 tež.% hlorheksidina, u odnosu na ukupnu zapreminu parodontalnog gela.

11. Proizvod za oralnu negu prema zahtevu 4 ili 10, gde je navedeni proizvod parodontalni gel i količina N-acetil cisteina se kreće od 0.01 tež.% do 1.0 tež.% u odnosu na ukupnu zapreminu parodontalnog gela.

12. Proizvod za oralnu negu prema zahtevu 4, gde je navedeni proizvod pasta za zube koja sadrži od 0.05 tež.% do 0.2 tež.% hlorheksidina, u odnosu na ukupnu zapreminu paste za zube.

13. Proizvod za oralnu negu prema zahtevu 4 ili 12, gde je navedeni proizvod pasta za zube i količina N-acetil cisteina se kreće od 0.01 tež.% do 1.0 tež.%, u odnosu na ukupnu zapreminu paste za zube.

14. Proizvod za oralnu negu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, za upotrebu u lečenju najmanje jedne patologije izabrane iz grupe koja se sastoji od: gingivitisa, bakterijskog plaka i parodontitisa.