RS57802B1 - Ukrasni veštački nokti šake za višekratnu upotrebu - Google Patents

Description

Substituisani 3-feiiil-5-alkoksi-l,3,4-oksdiazol-2-oni i njihova priniena za inhibiranje homion-senzitivne lipaze

Pronalazak se odnosi na supstituisane 3-fenil-5-alkoksi-l,3,4-oksdiazol-2-one, koji pokazuju inhibirajuće dejstvo na hormon-senzitivnu lipazu, HSL.

Određeni 5-alkoksi-l,3,4-oksdiazol-2-oni sa jednim orto supstituisanim fenilnim prstenom kao supstituenom ili sa kondenzovanim petočlanim ili šestočlanim prstenom deluju protov crva (DE-A 26 04 110) i poseduju insekticidno dejstvo (DE-A 26 03 677, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).'

Određeni 5-fenoksi-l,3,4-oksdiazol-2-om sajednim orto supstituiranim fenilnim prstenom kao supstituenom pokazuju endoparaziticidno dejstvo ( EP-A 0 419 918).

Cilj ovog pronalaska je bio dakle, da se nađu jedinjenja, koja pokazuju inhibirajuće dejstvo na hormon-senzitvnu lipazu, HSL.

Ovo je postignuto sa jedinjenjima substituisanog 3-fenil-5-alkoksi-l,3,4-oksdiazol-2-ona opšte Form ule 1,

u kojoj označavaju

R<1>Ci-C6-alkil, C3-C<rciMoaIkil, pri čemu obe grupe mogu da budu jednom ili više puta supstituisane sa sledećim ostatkom fenil, CrC4-alkiloksi, S-Ci-C4-alkil, N(Ci-C4-alkil)2i fenil može opet sa halogenom ili sledećim grupama CrC4-alkil,

Ci-G|-alkiloksi, nitro, CF3da bude jednom ili više puta supstituisan; i

R\R<3>, R<4>1R<5>nezavisno jedno od drugog vodonik, halogen, nitro, Ci-C4-alkil,

CpCp-alkiloksi;

C6-C10-ard-Ci-C4-alkiloksi, C6-Cl0-ariloksi, C6-C10-aril, C3-Cs-cikloaIkil ili O-Cs-Cg-cikloalkiL koji mogu sa halogenom, CF3, CrC4-alkiloksi ili sa Cj-C4-alkil grupom da budu jednom, dva puta ili tri puta supstituisani;

2-okso-pirolidin-l-ii 2,5-dimetilpirol-1 -li ili NR6-A-R7,

uz ogradu da R<2>, R<3>, R<4>i R<5>ne označavaju istovremeno vodonik i da najmanje jedan od ostatakaR<2>,R3, R<4>1R<5>stoji na mestu za ostatak 2-okso-pirohdin-1 -iL 2,5-dimetilpirol-l-il ili NR<6>-A-R<7>, sa

R<ć>vodonik, CrC4-alkil ili C6-Cio-aril-Ci-C4-alkiL pri čemu aril može da bude

supsutuisan sa halogenom, CF3, Ci-Cg-alkiloksi ili Ci-C4-alkil grupom;

A jedna obična veza, CO„, SOnili CONH;

n 1 ili 2;

R7 vodonik;

CrCi8-alkil ili C2-C18-akeniL koji mogu jednom do tri puta da budu sa sledećim supstituentom Ci-C-alkiL halogen, CF3, Ci-C^alkiloksi, N(CrC4-alkil)2, -COOH, CrC4-alkiloksikarbonil, C6-Cu-ariL Ce-Cu-ariloksi, Ce-Cu-arilkarbonil, C6-Cio-aril-Ci-C4-alkiloksi ili okso supstituisani, pri tome aril može opet sa sledećim supstituentom halogen, Q-C4-alkil, am inosulfonil ili metilmerkapto da bude supstituisan;

C6-Cio-aril-CrC4-alkiL Cj-Cg-cikloalkil-d^-alkiL Cj-Cg-cikloalkil, Qs-C10-aril-C2-C6-alkenil, C<s-Ci0-aril, difenil, cufenil-Ci-C4-alkiL indaniL koji mogu da

budu sa jednom od grupa Ct-Cig-alkiL Ci-C18-alkiloksi, C3-Q-cikloaIkil, COOH, hidroksi, CrC4-alkilkarboni], C6-Cio-aril-CrC4-alkil, Os-Cio-aril-d-G,-alkiloksi, C6-Cio-ariloksi, nitro, ciano, Qs-Cio-aril, fluor-sulfonil, Ci-C6-alkiloksikarbonil, C6-Ci0-arilsulfoniloksi, piridil, NHSO2-C6-C10-aril, halogen,

CF3ili OCF3jednom ili dva puta supstituism, pri tome alkil može još jednom da bude supstituisan sa grupom CrC4-alkiloksikarbonil, CF3ili karboksi i aril sa halogenom, CFjili Ci-C^alkiloksi grupom;

ili grupa het-(CH2)r-,

sa r = 0, 1, 2 ili 31het = zasićeni ili nezasićeni 5-7-člani heterocikl, koji može da bude spojen sa benzolom1može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza Ci-Gi-alkil, C6-C10-aril, halogen, CrC4-alkiloksi, Ci-C4-alkiloksikarbonil, C6-C10-aril-C1-C4-alkil, Cs-Cio-aril-C1-C4-alkilmerkapto ili nitro, pri tome aril

spojen sa benzolom može ponovo da bude supstituisan sa halogenom, CrC4-alkiloksi ili CF31 alkil u anlalkilnom ostatku može da bude supstituisan sa metoksi1CF3grupom,

isto tako sa njihovim farmakološki prihvatljivim solima1kiselim adicionim solima.

Napomenuti arilni ostaci mogu u ovom slučaju da budu jednom ili više puta supstituisani sa supstituentima iz niza Ci-CsralkiL Ci-Cg-alkiloksi, halogen, trifluor-metiL Spomenuti cikloaflđlni ostaci mogu u ovom slučaju da budu jednom ili više puta supstituisani sa CV C4-alkilom, C6-Ci0-arilom i pomenuti alkilni ostaci mogu da budu supstituisani sa sledečim supstituentom hidroksi, di-Ci-C4-alkilamino i fluor. Halogen stoji umesto fhiora, hlora, broma, prvenstveno umesto fhiora i hlora. Alkil, alkenil, alkiloksi itd. mogu da budu razgranati ili linearni

Prioritetna su jedinjenja Formule 1 u kojima označava

R<1>CrC4-alkil; i/ili

R<5>vodonik; i / ili

R<2>vodonik, halogen, Ci-C4-alkiL Ci-Cg-alkiloksi ili amino.

Dalje imaju prioritet jedinjenja Formule 1, u kojima znače

R<3>vodonik, CrC4-alkiL Q-Cio-arU-Ci-C4-alkiloksi, koji u ovom slučaju u

arilnom delu može sa halogenom da bude supstituisan ili NR6-A-R7 saR<6>=vodonik ili benziL

A = jedna obična veza i

R<7>= Cfi-Cio-aril-Ci-Gralkil, koji može sa supstituentom iz sledećeg niza halogen, CF3, ciano, fenil-Ci-C^-alkiloksi, CF3-fenoksi, Cj-Cg-cikloalkil ili fluorsulfoniloksi da bude supstituisan: Ci-Cu-allol, koji može sa C,-C4-alkiloksi, fenil, CF3ili fenil-Ci-C4-alkiloksi da bude supstituisan; C2-C12-alkeni] ili grupa het-(CH2)r-, sa r = 0 ili 1 i het - zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl, koji može da bude spojen sa benzolom i koji može da bude supstituisan sa halogenom.

Osim toga prioritet imaju i jedinjenja Formule 1, u kojima znače:

R4 vodonik, 2-okso-pirolidin-l-il, 2,5-dimetilpirol-l-il ili Cć-Cio-aril-CpCr alkiloksi, koji može da bude supstituisan sa halogenom, i / ili

jedinjenja Formule 1, u kojima znače:

R<4>= NR<6->A-R<7>, s<a>

R<6>= vodonik ili metil,

A = obična veza i

R<7>= vodonik;

CrCi2-alkiL koji može da bude jednom ili dva puta supstituisan sa halogenom;

C2-Ci8-alkenil, koji može da bude jednom ili dva puta supstituisan sa grupom Ci-C^-alkil ili C1-C4-alkiloksikarbonil;

Ce-do-aril-Ci-Gj-alkil, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz sledećeg niza halogen, CrOs-alkiloksi, CF3, ciano, CrC6-cikloaIkil, CrC4-alkiloksikarbonil, Ce-Cio-aril-Ci-d-alkiL C6-Ci0-aril-Ci-C4-alkiloksi, pri tome aril može da bude sa halogenom ili sa CF3ponovo supstituisan;

C5-C8-cikloaIkil-C1-C4-alkil;

ili grupa het-(CH2)r-, sa r = 1, 2 ili 3 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikL, koji može da bude supstituisan sa halogenom, Ci-C4-alkiloksi ili Ci-C^-alkiloksikarbonilnom grupom, i / ili

jedinjenja formule 1, u kojima znače:

R<4>= NR6-A-R7, sa

R<6>= vodonik.

A = -CO- i

R7 = Ci-Ci8-alki], koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza halogen, fenil, fenoksi, fenilkarbonil ili C^C^alkiloksikarbonil, pri tome fenoksi može da bude ponovo supstituisan sa supstituentom iz sledećeg niza metil, halogen ili metilmerkapto;

OrCig-alkenil, koji može da bude supstituisan sa Cg-C^-aril grupom; C6-Ci0-aril, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza halogen, Ci-Cg-alkil, fenil-Ci-C4-alkil, CF3, OCF3, fluor-sulfonil, Ci-C4-alkiloksikarbonil, fenoksi, pri tome aril sa C1-C4-alkiloksi grupom može opet da bude supstituisan; C6-C10-aril-CrC4-alkiL pri tome alkil može da bude supstituisan sa grpom metoksi ili CF3i aril sa halogenom;

ili grupa het-(CH2)r-,

sa r = 0 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl koji može da bude spojen sa benzolom i koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza Ci-Gj-alkil, halogen, Ci-C4-alkiloksi, halogen-fenil ili halogen-benzilmerkapto, pri čemu aril spojen sa benzolom ponovo može da bude supstituisan sa halogenom ili metoksi grupom, i / ili

jedinjenja formule 1, u kojima znače:

R<4>= NR<6->A-R<7>, sa

R<6>= vodonik,

A = -C02- i

R<7>= Ci-C18-alkil, koji može da bude supstituisan sa CF3ili femlom ; C<>-Cio-aril;

C«-Cio-aril-Ci-C4-alkil, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz sledećeg niza CrC4-alkil, halogen, CF3ili OCF3, benziloksi ili fenil;

ili grupa het-(CH2)r-,

sa r = 0 ili 1 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl, koji može da bude spojen sa benzolom i koji može da bude supstituisan sa grupom Ci-Cj-alkil ili benzil, i / ili

R<4>= NR6-A-R7 sa

R6 = vodonik,

A = -S02- i

R<7>= CpCe-alkil, koji može da bude supstituisan sa CF3;

C2-C4-alkenil, koji može da bude supstituisan sa fenilom;

C6-C10-aril, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz grupeCi- C6-alkil, halogen, Ci-C4-alkiloksi ili benzil;

difeml-Ci-Gi-alkil, koji je supstituisan sa halogenom;

ili grupa het-(CH2)r-,

sa r = 0 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl i / ili

jedinjenja formule 1, u kojima znače:

R<4>= NR<6->A-R<7>, sa

R6= vodonik,

A = -CO-NH- i

R<7>= C1-Cw-alkiL koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza C1-C4-alkiloksikarbonii N^-Gj-alkiT^ ili fenil, koji ponovo može da bude supstituisan sa halogenom ili aminosulfonil grupom ;

C6-C10-aril, koji može da bude supstituisan sa supstituentom rz niza Ci-C6-alkiL CrC6-3lkiloksi, Ci-Ce-alkiloksikarbonil, fenoksi, OCF3, benzil ili piridiL pri tome alkil može ponovo sa Ci-C4-alkiloksikarbonil grupom ili sa karboksi grupom da bude supstituisan;

Cs-Cg-cikloalkiI, koji može da bude sa hidroksi grupom supstituisan ili indanil;

ili grupa het-(CH2)r-,

sa r = 0 ili 1 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl, koji može da bude supstituisan sa benzilom.

Naročiti prioritet imaju jedinjenja Formule 1, u kojima R<1>označava metil

Izuzetno veliki prioritet nna grupa jedinjenja Formule 1, koja su navedena u primerrma 21, 22, 27, 28, 30, do 34, 36 do 42, 53, 54, 58, 60, 62, 65, 69, 71, 74, 92, 97, 107, 116, 128, 130, 136, 139, 142, 152, 166 i 171.

Jedinjenja opšte Formule.1, koja su definisana prema ovom pronalasku, poseduju neočekivano inhibirajuće dejstvo na hormonsenzitivnu lipazu, HSL, jedan alosterični enzim u masnim ćelijama, koji se inhibira sa insulinom i koji je odgovoran za razgradnju masti u masnim ćelijama a samim tim i za prenos komponenata masti u sistem krvnih sudova. Inhibiranje ovih enzima dejstvom jedinjenja defirusaruh ovim pronalskom je slično dejstvu msuiina, koje najzad dovodi do smanjenja slobodnih masnih kiselina u krvi i do smanjenja šećera u krvi. Ona mogu da se prema tome pnmene pri neregularnostima u metabolizmu kao što je napnmer dijabetes meiitus, koji nije zavistan od insulina, pri dijabetičnom sindromu i pri direktnim oštećenjma pankreasa.

Proizvodnja jedinjenja opšte Formule 1, deftnisanih prema ovom pronalasku, može da se odvija na različite načine po samim po sebi poznatim metodama.

Primera radi može proizvodnja supstituisanog 3-fenil-5-alkoksi-1.3 4-oksdiazol-2-ona opšte Formule 1 da se odvija tako, što se vrši konverzija hidrazrna opšte Formule 2 sa estrom hlor-mravlje kiseline Formule 3 ili sa drugim reaktivnim derivatima estara karbonilnih kiselina, u kojima su R<1>, R<2>, R<3>, R<3>i R<3>definisani isto kao gore, u jedinjenja Formule 4, koja se pomoću fosgena, karbonildiimidazola, difosgena ili trifosgena aciliraju, cikliziraju i u navedenom slučaju daljom hemijskim modit'ikovanjem ostatka R<2->R<5>, kao naprimer redukcijom nitro grupa u amino grupe prema poznatom postupku, i na kraju preko acilovanja ili alkilovanja, prevode se ujedinjenja Formule 1. Pošto se pri ovim reakcijama po pravilu oslobađaju kiseline, preporučuje se đa se u cilju ubrzanja dodaju baze kao što su piridm, trietilamin, natrijum-hidroksid ili alkali-karbonati. Reakcije mogu da se odigravaju u širokim opsezima temperatura. Po pravilu proizašlo je da ima prednost, da se radi pn temperaturi od 0 °C do temperature ključanja pnmenjenog rastvarača. Dolazi u obzir da se u svojstvu rastvarača koriste primera radi metilenhlond, THF, DMF, toluol, estar sirćetne kiseline, n-heptan, đioksan, dietiletar.

Hidrazini Formule 2 mogu da budu proizvedeni po poznatim metodama naprimer preko diazotiranja odgovarajućeg anilina i nadovezanom redukcijom po poznatim metodama ili

nukleofilnom supstitucijom pogodno supstituisanih derivata fenila 6 (X = F, Cl, Br, J, OS02CF3) sa hidrazinhidratom. Takvi podesni derivati fenila mogu da budu nitro supstituisani halogenbenzoli, prvenstveno fluor- i hlor-nitrobenzoli, od kojih se na

podesnom mestu u toku sinteze mogu pomoću redukcije i konverzije sa sredstvima za acilovanje ili alkilovanje, kao što su naprimer hloridi kiselina, anhidridi, izocianati, estn hlor-mravlje kiseline, hloridi sulfonske kiseline ili alkil- i arilaBdl-halogenidi, ili pomoću reduktivnog alkilovanja sa aldehidima po poznatim metodama, da proizvedu jedinjenja definisana ovim pronalaskom.

Dejstvo jedinjenja Formule 1, definisanih ovim pronalaskom, ispitano je na sledećem sistemu za testiranje enzima:

Pnpremanje enzima:

Pripremanje delimično prečišćenog HSL:

Izolovane masne ćelije pacova dobijene su iz masnog tkiva epididtma netretiranog muškog pacova ( VVistar, 220 - 250 g) pnmenom obrade sa kolagenom prema objavljenom postupku (naprimer S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399 - 407; G. Fredikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311 - 6320; H. Tomquist et al, J. BioL Chem. 251, 1976, 813 -819). Masne ćelije iz 10 pacova se tri puta peru tokom flotacije uvek sa 50 mL pufernog rastvora za homegenizaciju ( 25 mL tris-pufer / HC1, pH 7.4, 0.25 M saharoze, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 ug/'mL Leupeptina, 10 ug /mL antipaina, 20 ug /mL pepsantina) i na kraju su stavljene u 10 mL pufernog rastvora za homogenizaciju. Masne ćelije se homogeniziraju u teflon-staklo homogenizatoru (Braun-Melsungen) sa 10 uzdizanja pri 1500 obrta u m inutu i pri temperaturi od 15 °C. Homogenizat se centrifugira ( Sorvall SM24-cevčice, 5000 obrta u minutu, 10 mm, 4 °C). Donji sloj između masnog sloja koji se nalazi gore, i peleta se odvoji i centrifugiranje se ponovi. Donji sloj koji je rezultirao pri tom centrifugiranju se odvoji i ponovo centrifugira (Sorvall SM24-cevčica, 20000 obrta u minutu, 45 min, 4 °C).

Donji sloj se odvoji i tretira se sa 1 g sefaroze ( Pharmacia Biotech, C1-6B, 5 x opranna sa 25 mM tris-pufera / HCL pH 7.4, 150 mM NaCl). Posle inkubacije u trajanju od 60 min pri temperaturi 4 °C ( u intervalima od 15 min se izmućka) talog se centrifugira (Sorvall SM24-cevčice, 3000 obrta u minutu, 10 min, 4 °C). Donji sloj se dodavanjem glacijalne sirćetne kiseline podesi na pH 5.2 i 30 min inkubira pri temperaturi od 4 °C. Precipitati se sakupe putem centrifugiranja ( Sorvall SS34, 12000 obrta u minutu, 10 min, 4 °C) i napravi se njihova suspenzija u 2.5 mL 20 mM tris-pufera / HCL pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCL 13 % saharoze, 1 mM DTT, 10 ug /mL leupeptina / pepsantina/antipaina. Suspenzija se preko noći pri temperaturi od 4 °C dijalizira sa 25 mM tris-pufera / HC1, pH 7.4, 50 % glicerina, 1 mM DTT, 10 ug/mL leupeptina, pepsantina, antipaina i onda nanosi na jedno hidroksiapatitno punjenje kolone ( 0.1 g po 1 mL suspenzije, uravnoteženo sa 10 mM kalij um-fosfata, pH 7.0, 30 % glicerin, 1 mM DTT). Punjenje kolone se pere sa četiri zaprem ine pufernog rastvora za uravnoteženje pri protočnoj brzini od 10 do 30 mL/h. HSL se eluira sa jednom zapreminom pufernog rastvora za uravnotežavanje, koji sadrži 0.5 M kalijum-fosfata, potom se dijalizira (videti gore) i 5-do 10-struko se koncentriše primenom ultrafiltracije ( Amicon Diaflo PM 10 Filter) pri temperaturi od 4 °C. Delimično prečišćena HSL može da se čuva 4 do 6 nedelja pri temperaturi -70 °C.

Ispitivanje:

U cilju proizvodnje supstrata izmeša se 25-50 uCi [<3>H Jtrioleoilglicerin ( u tohiolu), 6.8 uMol nemarlaranog tnoleoilglicerina i 0.6 mg fosfolipida (fosfatidilholin / fosfatidilinositol 3 : 1 masa / zapremina), osuši se u N2atmosferi i onda se disperguje u 2 mL 0.1 M Kpj(pH 7.0) obradom sa ultrazvukom (Branson 250, Mikrovrh, podešavanje 1-2, 2 x 1 min u intervalima od 1 minuta). Posle dodavanja 1 mL Kpii ponovne obrade sa ultrazvukom ( 4 x 30 sec na ledu i intervalima od 30 sec) dodaje se 1 mL 20 % BSA ( u KpO ( krajnja koncentracija trioleoilglicerina je 1.7 mM). U cilju izvođenja reakcije uzme se pomoću pipete 100 uL rastvora supstrata i doda u 100 uL rastvora HSL ( HSL pripremljen isto kao gore, razblažena u 20 mM Kp;, pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02 % BSA, 20 ug/mL pepstatrna, 10 ug/mL leupeptina) i u trajanju od 30 min pri temperaturi od 37 °C se inkubira. Posle dodavanja 3.25 mL metanol/hloroform/ heptan (10 : 9 : 7) i 1.05 mL 0.1 M K2C03, 0.1 M borne kiseline (pH 10.5) dobro se izmeša i na kraju centrifugira ( 800 xg, 20 min ). Posle odvajanja faza uzme se jedan ekvivalent gornje faze ( 1 mL) i određuje se radioaktivnost pomoću scintilacione metode za tečnosti.

Izračunavanje:

Supstance se ispituju uobičajeno u četiri nezavisna nastavka. Inhibiranje enzimske aktivnosti HSL prouzrokovano testirajućom supstancom određuje se na osnovu poređenja sa jednom kontrolnom reakcijom koja nije inhibirana. Izračunavanje ICjo-vrednosti odvija se po jednoj krivoj, koja prikazuje inhibiranja sa najmanje 10 koncentracija testirajuće supstance. Za analizu podataka korišćen je softver paket GRAPHIT, Elsevier -

BIOSOFT.

U ovom testu su jedinjenja pokazala sledeće dejstvo:

Pnmeri, koji slede, objašnjavaju bliže metode za proizvodnju, ali ih time ne ograničavaju.

Prmieri:

Primer 1:

3 -m etil-4-rutro-fenilhiđrazin

U rastvor od 15.9 g 2-metil-4-fluor-mtrobenzola u 10 mL N-metupirolidona ukapa se polako pri sobnoj temperaturi 5 g hidrazinhidrata i mešavina se tokom 4 sata zagreva pri temperaturi od 65 °C uz mešanje. Dodavanjem 70 mL vode istaloži se produkt, izdvoji se filtriranjem i prekristališe iz izopropanola.

Prinos: 13.3 g Fp.: 138 °C.

Na sličan način proizvode se i jedinjenja u sledećim primerima:

Primer 2:

3 -fluor-4-nitro-fenilhidrazin

Fp.: 130 °C.

Primer 3:

2-ruor-4-mtro-fenilhidrazin

Fp.: 144 °C.

Primer 4:

2-metil-4-nitro-fenilhidrazin

Fp.: 135 °C.

Pnmer 5:

3 -(4-fluorbenziloksi) - 2-nitr o-fenilhidrazin

Fp.: 164 °C.

Polazno jedinjenje, 2-fluor-4-(4-fluorbenziloks0-nitrobenzol ( Fp.: 99 °C) proiz\'edeno je allolovanjem 3-fluor-4-nitro-fenola sa 4-fluorbenzilhloridom u DMF u prisustvu kalijum-karbonata.

Primer 6:

3- (4-fluorbenziloksi)-4-nitro-fenilhidrazin (međuprodukt)

Fp.: 145 °C.

Primer 7:

4- (4-hlorfenoksi)-3 -nitro-anilin

U rastvor koji sadrži 1.29 g 4-hlorfenola u S mL DMF unese se 1.4 g kalijum-karbonata i posle 30 minutnog mešanja doda se 1.6 g 4-fluor-3-nitro-aniliria i mešavina se mesa tokom 3 sata pri temperaturi od 100 °C. Posle hlađenja sastavi se sa 80 mL vode i talog se posle kratkotrajnog mešanja izdvoji filtriranjem i u vakuumu pri temperaturi od 40 °C se osuši

Pnnos: 2,0 g; Fp : 101 °C.

Primer 8:

4-(4-hlorfenoksi)-3 -nitro-femlhidrazin

U smešu, koja se sastoji od 1,9 g 4-(4-hlorfenoksi)-3-nitro-amlina, 25 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline i 25 mL etanola, koja je ohlađena na temperaturu od 0 °C uz mešanje, ukapava se rastvor koji sadrži 0,52 g natrijum-nitrita u 5 mL vode i mešavina se meša pri temperaturi od 0 °C tokom 60 min i na kraju se ukapa u suspenziju od 8,5 g kalaj-dihlorid-dihidrata u 8 mL koncentrovane HCL Stvoreni talog se odvoji filtriranjem, opere sa vodom, u atmosferi azota se napravi suspenzija u 200 mL vode i razgrai se sa 100 mL 30 % natrijum-hidroksida. Stvoreno ulje izmućka se sa estrom sirćetne kiseline. opere se vodom, organska faza se osuši sa natnjum-sulfatom. Posle toga se taloži produkt pomoću rastvora HC1 u izopropanolu, talog se- izdvoji filtriranjem i u vakuumu osuši. Prinos: 1,1 g; Fp.: 221 °C.

Primer 9:

N'-(4-nitro-2-metil-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline

U mešavinu koja se sastoji od 0,84 g 2-metil-4-nitro-fenilhidrazina, 15 mL NMP i 2 mL piridina ukapano je pažljivo uz hlađenje ledom 0,43 mL metilestra hlor-mravlje kiseline i onda je smeša mešana uz blago zagrevanje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle razblaživanja sa 50 mL vode smeša je mešana preko noći i čvrsta supstanca je osušena u vakuumu pri temperaturi od 40 °C.

Prinos: 0,81 g; Fp.:153°C.

Jedinjenja iz sledećih primera su proizvedena na sličan način:

Primer 10:

N'-(4-nitro-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline ( međuprodukt)

Fp.:179°C.

Primer 11:

N'-(3-fluor-4-rutro-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline

Fp.: 127,4 °C.

Primer 12:

N'-(3-metil-4-nitro-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline

Fp.: 159 °C.

Primer 13:

N'-(2-hlor-4-nitro-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline

Fp.: 156 °C.

Primer 14:

N'-(3-(4-fluorbenziloksi)-4-mtrc-fenO)-hidiazino-rnetilestar mravlje kiseline ( međuprodukt) Fp.: 166 °C.

Primer 15:

N'-(3-(4-nuorbenziloLsi)-2-nitro-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline Fp.: 193 °C.

Primer 16:

N'-(4-(4-hlorfenoksi)-3-nitro-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline

Fp.: 147 °C.

Primer 17:

N'-(3-piperidmo-4-nitro-fenil)-hidrazino-nietilestar mravlje kiseline (-)

Fp,: 131 °C.

Ovo jedinjenje i jedinjenje iz primera 18 proizvedeni su reakcijom jedinjenja N'-(3-fluor-4-nitro-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline sa pipendinom odnosno sa N-benzil-piperazinom uNMP pri temperaturi od 80 °C.

Primer 18:

N'-(3-(N-benzil-piperazino)-4-mtro-fenil)-hidrazino-metilestar mravlje kiseline

Fp.: 156 °C.

Primer 19:

5 -m etoksi- 3 -(4 -nitro-fenil)-3 -H-( 1,3,4)oksdiazol-2-on

U 15 mL metilenhlorida unese se 2,5 gN'-(4-nitro-fenil)-hidrazino-metilestra mravlje kiseline i 5 mL piridina i uz mešanje i hlađenje ledom tretira se zatim ukapavanjem 3 mL 20 % rastvora fosgena u toluolu. Ova smeša stajala je preko noći pri sobnoj temperaturi i onda je razblažena sa još 10 mL metilenhlorida i zatim 3 puta oprana sa vodom. Posle sušenja sa natrijum-sulfatom smeša je ugušćena u vakuumu i dobijeni produkt je prečišćen primenom hromatografije kroz kolonu ( silika-gel, rastvarač1 metanol : metilenhlond = 2 : 98) i prekristalisan je iz izopropanola.

Prinos: 1,5 g; Fp : 151 °C,

Jedinjenja u sledećim primenma su proiz\'edena na sličan način kao u primeru 4:

Primer 20:

5 -ni etoksi-3-(3 -m etil-4-nitro-fenil)-3-H-(l, 3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 112°C

Primer 21:

5-metoksi-3-(4-(4-hlorfenoksi)-3-mtro-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: ulje

Primer 22: 5-metoksi-3-(3-(4-fluorbenziloksO-2-nitro-fenn)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 99 °C

Pnmer 23:

5 -m etoksi- 3 -(2 -m etil-4-nitr o-fenil) -3 -H-( 1,3,4)oksdiazol-2- on Fp.: 111 °C

Primer 24: 5-metoksi-3-(3-(4-lfuorbenziloksi)-4-nitro-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 137 °C

Primer 25:

5 -m etoksi- 3 -(4 -am ino -fenil)- 3 -H-( 1,3,4)oksdiazol- 2-on

Smeša koja se sastoji od 1,4 g 5-metoksi-3-(4-nitro-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-ona, 0,5 g Pd/C i 20 mL metanola hidrira se pri normalnom pritisku i pri sobnoj temperaturi sve dok se ne utroši proračunata količina vodonika. Tada se filtriranjem odvoji od katalizatora i rastvor se ugusti u vakuumu. Preostali polučvrsti ostatak izmeša se sa izopropanolom i zatim izdvoji filtriranjem.

Prinos: 0,75 g; Fp.: 85 °C.

Primer 26:

5-metoksi-3-(2-amino-4-(4-fluorbenziloksi)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: ulje

Primer 27:

5-metoksi-3-(3-mnino-4-(4-hlorfenoksi)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 133 °C

Primer 28:

5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 114 °C

Primer 29:

5-metoksi-3-(4-amino-3-(4-fluorbenziloksi)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 195 °C

Primer 30:

5-metoksi-3-(4-(4-hlorfenilaceulani^

U smešu koja se sastojala od 200 mg 5-metoksi-3-(4-amino-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-ona, 20 mL metilenhlorida i 0,1 mL piridina i koja je hlađena ledom ukapava se 201 mg 4-hlorfenil-hlor-sirćetne kiseline i mešavina se meša tokom 5 sati pri sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci se odstrane primenom vakuuma i ostatak izmeša sa vodom i čvrsta supstanca odvoji filtriranjem i osuši se u vakuumu pn temperaturi od 40 °C.

Prinos: 318 mg; Fp.: 161 °C.

Na sličan način proizvedena su i jedinjenja u sledećim primerima:

Prim er 31: 5-m etoksi-3-(4-(4-hlorf enilace tilam ino)-3 -m etil- fenil)-3-H-(1,3,4)okschazol-2-on Fp.: 190 °C

Primer 32: 5-metx)ksi-3-(4-oklanoilammo-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-ori Fp.: 110°C

Pnmer 33: 5-metoksi-3-(4-(4-heptil-benzoilamino)-feriil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 155 "C

Primer 34: 5-metoksi-3-(4-(4-butii-fenil-sulfonilanimo)-fenn)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 135 °C

Primer 35:

5 -m etoksi- 3 -(4 -(4 -hlorbutanoilam ino)- 3 -m etil-fenil)- 3 -H -(1,3,4)oksdiazol- 2-on Fp.: 137 °C

Primer 36:

5-metok5i-3-(4-pivaloilanimo-3-medl-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 157'C

Primer 37: 5-metoksi-3-(4-(4-hlorfenilsxilfonilammo)-3-metil-feriil)-3-H^l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 147 "C

Pnmer 38: 5-metoksi-3-(4-(l-naftilsulfonilmnho)-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 123 °C

Primer 39: 5-metoksi-3-(4-(2-feniletenilsulfonilammo)-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdmzol-2-on Fp.: 129°C

Primer 40: 5-metoksi-3-(4-(2,2,2-trifluoretil-sulfo^ Fp.: 151 °C

Primer 41: 5-metoksi-3-(4-(benziloksikarborulamino)-3-m etil-fenil)-3-H-(l;3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 115°C

Primer 42: 5-metoksi-3-(4-(3,4-dihlorfeniJammo-karborrikmino)-3-metil-fen0) 2-on

Fp : 210°C

Ovo jedinjenje je dobijeno konverzijom jedinjenja 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on sa ekvimolarnom količinom 3,4-dihlorfenilizocianata u toluolu pri temperaturi od 50 °C.

Primer 43:

5-metok5i-3-(4-(4-hlortenilsulfonilammo)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 169 °C

Primer 44:

5-metoksi-3-(4-(2-hlorfenilsulfonilaniino)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 171 °C

Primer 45:

5-metoksi-3-(4-(3-hlorfenilsulfonilamino)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 141 °C

Primer 46:

5-metoksio-(4-(4-hlorfenilacetil-amino)-3-(4-lfuorbenziIoksi)-feniJ)-.3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 167 °C

Primer 47:

5-metoksi-3-(4-benz0sulfonilamino-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 153 °C

Primer 48: 5-metoksi-3-(4-(-2-(4'-hlor-bifemO Fp.: 165 °C

Primer 49: 5 -m etoksi- 3 -(4 -izoprop ilsulfonilam ino-fenil)-3-H -(1,3,4)oksdiazo 1-2-on Fp.: 190 °C

Pnmer 50:

5 -m etoksi-3-(4-dimetilam ino-3-m etil-fenil)-3-H-(l ,3,4)oksdiazol-2-on Fp : 71 °C

Ovo jedinjenje je dobijeno konverzijom jedinjenja 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-ferul)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on sa inešavinom paraformaldehid/ mravlja kiselina u DMF pri sobnoj temperaturi i prečišćeno je primenom hromatografije sa kolonom ( silika-gel, estar sirćetne kiseline : n-heptan = 1 : 1).

Pnmer 51:

5-metoksi-3-(4-(4-hlorbenzilaiiiho)-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: ulje

Ovo jedinjenje je dobijeno reakcijom jedinjenja 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on sji jedinjenjima 4-hlorbenzaldehid / natrijumborhidrid u rastvoru metanol / metilenhlond pri sobnoj temperaturi i prečišćeno je prtmenom hromatografije sa kolonom ( silika-gel, estar sirćetne kiseline : n-heptan =1:1).

Primer 52: 5-metoksi-3-(4-(2-okso-pirolidm-l-iI)-3-metil-fen0)-3-H-(lJ3,4)oksdiazol-2-on Fp.: ulje

Ovo jedinjenje je proizvedeno reakcijom jedinjenja 5-metoksi-3-(4-(4-hlorbutanoilamino)-3-metil-ferul)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on sa natrij um hidridom u dioksanu pri sobnoj temperaturi i prečišćavanjem sirovog produkta pnmenom hromatografije sa kolonom ( silika-gel, metilenhlond : metanol = 98 : 2).

Primer 53: 5-metoksi-3-(4-(4-okso:pent-2-en-2-il-amino)-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.:143°C

Ovo jedinjenje je dobijeno reakcijom jedinjenja 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on sa ekvimolarnom količinom acetilacetona u glacijalnoj sirćetnoj kiselini pri temperaturi od 80 °C i izolovano je taloženjem uz dodatak vode i filtriranjem.

Primer 54: 5-metol«i-3-(4-(2,5-dinietil-pirol-l-il)-3-meul-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: ulje

Ovo jedinjenje je dobijeno konverzijom jedinjenja 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on sa ekvimolarnom količinom acetonilacetona u glacijalnoj sirćetnoj kiselini pri temperaturi od 80 °C. Dalji rad je obuhvatio razblaživanje sa vodom, mućkanje sa estrom sirćetne kiseline i prečišćavanje hromatografijom na koloni ( silika-gel, metilenhlorid) sirovog produkta koji je dobijen posle ugušćivanja osušene organske faze.

Pnmer 55: 5-metoksi-3-(3-(4-nuorbenziloksi)-4-meu^ Fp.: 98 °C

Ovo jedinjenje je dobijeno kao sporedan produkt pri hidriranju jedinjenja 5-metoksi-3-(3-(4-fluorbenziloksi)-4-nitro-feniI)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on sa platinadioksidom kao katalizatorom u metanolu pri sobnoj temperaturi i normalnom pritisku. Posle odstranjivanja katalizatora filtriranjem, ugušćenaje reakciona smeša i izvršeno prečišćavanje korišćenjem hromatografije sa kolonom ( silika-gel, metilenhlorid)

Jedinjenja primera 56 - 199 su proizvedena slično jedinjenjima predhodnih primera.

Primer 56:

5-metoksi-3-(3-amino-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.:95°C

Primer 57:

5-metoksi-3-(3-dibenzilamino-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 71 °C

Primer 58:

5 -m etoksi-3-(3-benzilam ino-fenil)-3-H-(l ,3,4)oksdiazol- 2-on

Fp.: ulje

Primer 59:

5-m etoksi-3-(4-(piird-2-if)-am mo-fo^

Fp.: 81 °C

Primer 60:

5-metoksi-3-(3-(4-tluorbenzil-oksi)-4-benziloksikarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: ulje

Prim er 61:

5-metoksi-3-(4-mino-2-m etil-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: ulje

Primer 62: 5-metoksi-3-(3-aretil-4-(2-hlorbenziloksikarbonilamino)-fenil)-3-H-Fp.: 161 °C

Primer 63:

5-metoksi-3-(4-animo-2-hlor-fenil)-3-H-(l,3,4)ok.sdiazol-2-on Fp.: 126 °C

Primer 64:

5-metolcsi-3-(2-hlor-4-nitro-fe'nil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.:92°C

Primer 65: 5 -m etoksi-3-(2-m etil-4-benziloksikarbonilain ino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on Fp.:112°C

Primer 66: 5-m etoksi-3-(2-m etH-4-(4 4nlfuorm eto Fp.:150°C

Primer 67:

5-metoksi-3-(2-Uor-4-benziloksikarbonilamino-fenil) -3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 150 °C

Pnmer 68:

5-metoksi-3-(3-fluor-4-nitro-fenil)-3 - H - (l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 127 °C

Prim er 69: 5-metoLsi-3-(4-(4-t-butil-benzoilarnino)-feniI)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 173 °C

Primer 70: 5-metoksi-3-(4-(4-hlor4-)enziloksikarbonilamino)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol -2-on Fp.: 177°C

Pnm er 71:

5-metoksi -3-(2-hlor-4-(4-heptilbenzoilamino)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 135 °C

Primer 72:

5-metoksi - 3-(4-(3,4-dihlorbenzoilamino)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.:200°C

Primer 73:

5-metoksi -3-(4-(2-(4-hlorlenoksi)-2-meul-propionilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 153 °C

Primer 74:

5- etoksi-3-(3-meul-4-benziloksikarbonilamino-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 94 °C

Primer 75: 5-izopropoksi-3-(3-metil-4-benziloksikarbo Fp.: 119°C

Primer 76: 5-izopropoksi-3-(3-metil-4-butUoksikarbonilamino-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: U4°C

Primer 77:

5-izopropoksi -3 -(3-metil-4-(3-hlorfenilarnino-karbonilarnino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 201 °C

Primer 78: 5-t. butoksi-3 - (3-m eul-4-benzito^ Fp.: 113 °C

Primer 79:

5-metoksi-3-(3-metil-4 -fenoksikarbonilam ino fenil) -3-H-(l ,3,4)oksđiazol-2-on Fp.: 145 °C

Pnmer 80: 5 -m etoksi- 3-(3 -m etil-4-(pirid- 3-il-karbonilam ino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: ulje

Primer 81:

5-metoksi-3-(3-metil-4-(indan-2-il-aminokarbonilariiino)-fenil )-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 206 °C

Primer 82:

5-metoksi-3-(3-metil-4-(pirid-3-il-metilaminokarbonilamino)-fenil )-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 229 °C

Primer 83:

5-metoksi-3-(3-metil-4-(pirid-3-il-metoksikarbonilariiino)-fenil J-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 232 °C

Primer 84:

5-metoksi-3-(3-fluor-4-benzQoksikarbonilam ino)-fenil )-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp : ulje

Primer 85: 5-metoksi-3-(3-fluor-4-(4-trifluomietilbenzoilammo)-fenil)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: ulje

Pnmer 86:

5-metoksi-3-(3-benziloksi-4-(4-trifluomietiIbenzoikmirio)-fenil )-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 159°C

Pnmer 87:

5-metoksi-3-(3-fluor-4-(4-t.butil-benzoilamino)-fenil )-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 144°C

Pnmer 88:

5-metoksi-3-(3-m etil-4-(2,2,2-trifluoretoksikarbonilam ino)-fenil )-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 141 °C

Primer 89:

5-metoksi-3-(3-metil -4-piperidinkarbonilamino-fenil )-3-H-(l ,3,4)oksdiazol-2-on Fp.: 154 °C

Pnmer 90:

5-metoksi-3-(4-(6-metoksi-benzofuran-2-il-karbonilaniino)-fenil )-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Fp.: 191 °C

Ostali prtm eri jedinjenja, koja su proizvedena po gore opisanim postupcima i koja su okarakterisana i pomoću masene spektroskopije (M+l):

Claims (16)

1. Jedinjenja opšte Formule 1 naznačena time, što u njima označavaju R<1>Ci-C6-alkiL C3-C9-cikloalkiJ, pri čemu obe grupe mogu da budu jednom ili više puta supstituisane sa supstituentom iz niza fenil, Cj-CValkiloksi, S-Ci-C4-alkil, N(Ci-C4-alkil)2i fenil može opet sa halogenom, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkiloksi, nitro, CF3da bude jednom ili više puta supstituisan; i R<2>, R<3>, R<4>i R<5>nezavisno jedno od drugog vodonik, halogen, nitro, CrC4-alkil, Ci-Cg-alkiloksi; C-6-Ci0-aril-Ci-C4-alkiloksi, C6-Cio-ariloksi, C6-C10-aril, C3-C8-cikloalkil ili 0-C3-C8-cikloalkil, koji mogu sa halogenom, ili sa grupom CF3, CrC4-alkiloksi ili Ci-C4-alkil da budu jednom, dva puta ili tri puta supstituisani; 2-okso-pirolidin-l-il, 2,5-dimetilpirol-l-il ili NR<6->A-R<7>, uz ogradu, da R<1>, R<3>, R<4>i R<5>ne označavaju istovremeno vodonik i da najmanje jedan od ostataka R<1>, R<3>, R<4>i R5 stoji na mestu za ostatak 2-okso-pirolidin-l-il, 2,5-dimetilpirol-l-il ili NR<6->A-R', sa R<6>vodonik, CrC4-alkil ili C6-C io-aril-Ci-C4-alkil, pri čemu aril može da bude supstituisan sa halogenom ili sa CF3, CVCg-alkiloksi ih CVCa-alkil grupom; A jedna obična veza, COn, SO„ ili CONH; n 1 ili 2; R' vodonik; Ci-Cig-alkil ili C2-Ci8 -akenil, koji mogu jedan do tri puta da budu sa supstituentom iz sledećeg niza Ci-C,-alkil, halogen, CF3, C1-C4-alkiloksi, N(C1-C4-alkil)2, -COOH, CrC4-alkiloksikarbonil, C6-Cu-aril, C6-Ci2-ariloksi, C6-Ci2-arilkarbonil, C6-Ci0-aril-Ci-C4-alkiloksi i okso supstituisani, pri tome aril može opet sa halogenom, ili sa grupom Ci-C4-alkil, aminosulfonil ili metilmerkapto, da bude supstituisan; C6-C10-aril-Ci-C4-alkil, C5-C8-cikloalkil-CrC4-alkil, C5-C8-cikloalkil, C6-Cio-aril-C2-C6-alkenil, C6-Ci0-aril, difenil, difenil-Cj-CValkiL, indanil, koji mogu da budu sa sledećim supstituentima C-i-Cig-alkil, Ci-C18-alkiloksi, C3-C8-cikloalkil, COOH, hidroksi, CrC4-alkilkarbonil, C6-C10-aril-Ci-C4-alkil, C6-C10-aril-Ci-C4-alkiloksi, C6-Ci0-ariloksi, nitro, ciano, C6-C10-aril, fluor-sulfonil, Ci-C6-alkiloksikarboniL, C6-Ci0-arilsulfoniloksi, piridiL NHS02-C6-Cio-aril, halogen, CF3ili OCF3jednom ili dva puta supstituisni, pri tome alkil može još jednom da bude supstituisan sa grupom Ci-C4-alkiloksikarbonil, CF3ili karboksi i aril sa halogenom ili sa grupom CF3ili C1-C4-alkiloksi; ili grupa het-(CH2)r-, sa r = 0, 1, 2 ili 3 i het = zasićeni ili nezasićeni 5-7-člani heterocikl, koji može da bude spojen sa benzolom i može da bude supstituisan sa sledećim supstituentima Ci^-alkiL, C6-Ci0-aril, halogen, Ci-C4-alkiloksi, Ci-C4-alkiloksikarbonil, C6-Cio-aril-Ci-C4-alkil, C6-Cio-aril-Ci-C4-alkilmerkapto ili nitro, pri tome aril spojen sa benzolom može ponovo da bude supstituisan sa halogenom, Ci-Gt-alkiloksi- ili CF3- grupom i alkil u arilalkilnom ostatku može da bude supstituisan sa grupama metoksi i CF3, isto tako njihove farmakološki prihvatljive soli i kisele adicione soli.

2. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevu 1, naznačena time, što u njima R<1>označava Cj-C^-alkil.

3. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima R<1>označava metil grupu.

4. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 3, naznačena tune, što u njima R<5>označava vodonik.

5. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 4, naznačena time, što u njima R<2>označava vodonik, halogen, Cj-Gt-alkil, C1-C9-alkiloksi ili a mino grupu.

6. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 5, naznačena time, što u njima R<3>označava vodonik, Ci-C4-alkil, C6-Cio-aril-Ci-C4-alkiloksL, koji u datom slučaju u arilnom delu može sa halogenom da bude supstituisan ili NR<6->A-R<7>sa R<6>=vodonik ili benzil, A = jednostavna veza i R<7>= C6-Cio-aril-Ci-C4-alkiL koji sa halogenom ili sa sledećim grupama CF3, ciano, fenil-C1-C4-alkiloksi, CF3-fenoksi, C5-C§ili fluorsulfoniloksi može da bude supstituisan; Ci-Cn-alkiL, koji može sa sledećim grupama Ci-C4-alkiloksi, fenil, CF3ili fenil-Ci-C4-alkiloksi da bude supstituisan; C2-Ci2-alkenil ih grupa het-(CH2)r-, sa r - 0 ili 1 i het = zasićeni ili nezasićeni 5-7 -člani heterocikl, koji može da bude spojen sa benzolom i koji može da bude supstituisan sa Ci-C4-alkil grupom ili sa halogenom.

7. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 6, naznačena time, što u njima R<4>označava vodonik, 2-okso-pirolidin-l-il, 2,5 dimetilpirol-l-il ili C6-Cio-aril-Ci-C4-alkiloksi, koji može da bude supstituisan sa halogenom.

8. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 7, naznačena time, što u njima R<4>označava NR<6->A-R<7>, sa R6 = vodonik ili metil, A = obična veza i R7 = vodonik; Ci-Cn-alkiL koji može da bude jednom ili dva puta supstituisan sa halogenom; C2-Ci8-alkenil, koji može da bude jednom ili dva puta supstituisan sa grupom Ci-C4-alkil ili Ci-C4-alkiloksikarbonil; C6-C10-aril-CiTC4-alkil, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz sledećeg niza halogen, Ci-Ce-alkiloksi, CF3, ciano, C5-C6-cikloalkil, Ci-C4-alkiloksikarbonil, C6-C1o-aril-Ci-C4-alkil, Cs-Cio-aril-C^-C^-alkiloksi, pri tome aril može da bude sa halogenom ili sa CF3ponovo supstituisan; C5-C8-cikloalkil-CrC4-alkil; ili grupa het-(CH2)r-, sa r = 1, 2 ili 3 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl, koji može da bude supstituisan sa halogenom, Ci-C4-alkiloksi grupom ili sa Ci-C4-alkiloksikarborulnom grupom.

9. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 8, naznačena time, što u njima R<4>označava NR<6->A-R<7>, sa R<6>= vodonik, A = -CO- i R<7>= Ci-Cis-alkil, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza halogen, fenil, fenoksi, fenilkarbonil i Ci-C4-alkiloksikarbonil, pri tome fenoksi može da bude ponovo supstituisan sa supstituentom iz sledećeg niza metil, halogen ili metilmerkapto; C-2-Cig-alkenil, koji može da bude supstituisan sa CVC-io-aril grupom; C6-Ci0-aril, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza halogen, Ci-Cg-alkil, fenil-Ci-C4-alkil, CF3, OCF3, fluor-sulfonil, C1-C4-alkiloksikarbonil, fenoksi, pri tome arilni deo sa C1-C4-alkiloksi gi-upom može ponovo da bude supstituisan; C6-Cio-ariI-Ci-C4-alkil, pri tome alkilni deo može da bude supstituisan sa metoksi ili sa CF3grupom i arilni deo sa halogenom; ili grupa het-(CH2)r-, sa r = 0 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl, koji može da bude spojen sa benzolom i koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza C1-C4-alkil, halogen, CpC^-alkiloksi, halogen-fenil ili halogen-benzilmerkapto, pri čemu aril pripojen benzolu ponovo može da bude supstituisan sa halogenom ili sa metoksi grupom.

10. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 9, naznačena time, što u njima R<4>označava NR<6->A-R<7>, sa R<6>= vodonik, A = -CO2- i R<7>= Ci-Cig-alkiL, koji može da bude supstituisan sa CF3ih fenilom; C6-C10-aril; C6-C10-aril-Ci-C4-alkil, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz sledećeg niza Ci-C4-alkil, halogen, CF3ili OCF3, benziloksi ili fenil, ili grupa het-(CH2)r-, sa r = 0 ili 1 i het - zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl, koji može da bude spojen sa benzolom i koji može da bude supstituisan sa grupama Ci-C4-alkil ili benzil.

11. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 10, naznačena time, što u njima R<4>označava NR<6->A-R<7>, sa R<6>= vodonik, A = -S02- 1 R7 = CpCć-alkil, koji može da bude supstituisan sa grupom CF3; C2-C4-alkenil, koji može da bude supstituisan sa fenilom; Cć-C-io-aril, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz grupe Ci-C6- alkiL halogen, Ci-C4-alkiloksi ili benzil; difenil-Ci-C4-alkil, koji je supstituisan sa halogenom; ili grupa het-(CH2)r-, sa r = 0 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl.

12. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 11, naznačena time, što u njima R<4>označava NR<6->A-R<7>, sa R<6>= vodonik, A = -CO-NH- i R7 = Ci-Cio-alkil, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza Ci-C4-alkiloksikarbonil, N(Ci-C4-alkil)2 ili feniL koji ponovo može da bude supstituisan sa halogenom ili aminosulfonilnom grupom; Cć-Cio-aril, koji može da bude supstituisan sa supstituentom iz niza C^-CV alkil, Ci-Gs-alkiloksi, Ci-C6-alkiloksikarbonil, fenoksi, OCF3, benzil ili piridiL pri tome alkimi deo može ponovo sa CrC4-alkiloksikarbonil- ili karboksil- grupom da bude supstituisan; C5-C8-cikloalkil, koji može da bude sa hidroksi grupom supstituisan ili indanil; ili grupa het-(CH2V, sa r = 0 ili 1 i het = zasićeni ili nezasićeni 5 -7 -člani heterocikl, koji može da bude supstituisan sa benzilom.

13. Postupak za proizvodnju jedinjenja Formule 1 definisanih prema Zahtevima 1 do 12, naznačen time, što se vrši prevođenje hidrazina opšte Formule 2 sa estrima hlor-mravlje kiseline Foimule 3 ili sa drugim reaktivnim derivatima estara karbonskih kiselina, u kojima su R<1>, R<2>, R<3>, R<3>i R<5>definisani isto kao u Zahtevima 1 do 12, u jedinjenja Formule 4, koja se pomoću fosgena, karbonildiimidazola, difosgena ili trifosgena aciluju, cikliziraju i u datom slučaju daljim hemijskim modilikovanjem ostatka R"-R<5>, kao naprimer redukcijom nitro grupa u amino grupe, i najzad preko acilovanja ili alkilovanja, prevode se ujedinjenja Formule 1.

14. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 12 za primenu u nekom leku sa inhibirajućim dejstvom na hormon-senzitivnu lipazu, HSL.

15. Jedinjenja Formule 1 definisana prema Zahtevima 1 do 12 za primenu u nekom leku za lečenje diabetes mellitus, koji nije zavisan od insulina, ili dijabetičnog sindroma.

16. Lek za lečenje diabetes mellitus, koji nije zavisan od insulina, ili dijabetičnog sindroma, naznačen time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule 1 definisano prema Zahtevima 1 do 12.