RS55196B1 - Fuzionisana triciklična jedinjenja kao inhibitori raf kinaze - Google Patents

Fuzionisana triciklična jedinjenja kao inhibitori raf kinaze

Info

Publication number
RS55196B1
RS55196B1 RS20160713A RSP20160713A RS55196B1 RS 55196 B1 RS55196 B1 RS 55196B1 RS 20160713 A RS20160713 A RS 20160713A RS P20160713 A RSP20160713 A RS P20160713A RS 55196 B1 RS55196 B1 RS 55196B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
heterocyclyl
alkyl
heteroaryl
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RS20160713A
Other languages
English (en)
Inventor
Changyou Zhou
Shaohui Wang
Guoliang Zhang
Original Assignee
Beigene Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beigene Ltd filed Critical Beigene Ltd
Publication of RS55196B1 publication Critical patent/RS55196B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Ovde su opisana fuzionisana triciklićna jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno takvo fuzionisano triciklično jedinjenje, postupci za njihovu pripremu i njihova upotreba u lečenju. Ovde su opisana određena triciklićna jedinjenja koja mogu biti korisna za inhibiciju Raf kinaze i za Iečenje poremećaja posredovanih preko nje.
Raf/MEK/ERK put je od interesa za preživljavanje, rast, proliferaciju i tumori genezu ćelija (Zebisch etal., Curr Med Chem. 14(5): 601-623, 2007; Roberts and Der, Oncogene 26 (22): 3291-3310, 2007; Montagut and Settleman, Cancer Lett. 283(2): 125-134, 2009). Stimulacija Raf/MEK/ERK puta prenosa signala može da se javi posle vezivanja lig i za receptornu tirozin kinazu vezanu sa membranom. GTP-vezani RAS može biti aktiviran, koji može zatim da stimuliše aktivaciju proteina Raf familije (A-Raf, B-Raf i Rafl, ranije poznat kao C-Raf) (Wellbrock et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5: 875-885, 2004). Objavljeno je da mutacije u različitim RAS GTPazama i B-Raf kinazi u Raf/MEK/ERK signalnom putu konstitutivno aktiviraju MAPK put, rezultirajući u povećanoj ćelijskoj deobi i preživljavanju (Bos, Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989; Hoshino et al., Oncogene. 18(3): 813-822,1999). Na primer, B-Raf mutacije su navodno nađene u velikom procentu humanih melanoma i kancera tireoidee (Davies et al., Nature 417: 949-954, 2002) (Cohen et al., J. Nat. Cancer lnst. 95(8): 625-627, 2003; Kimura etal., Cancer Res. 63(7): 1454-1457, 2003; Pollock and Meltzer, Cancer Cell 2: 5-7, 2002). Pored toga, niža, ali još uvek značajna učestalost B-Raf mutacija je objavljena kod Barret-ovog adenokarcinoma (Garnett et al., CancerCell 6:313-319, 2004; Sommerer et al., Oncogene 23(2): 554-558, 2004), kancera dojke (Davies et al., Nature 417:949-954, 2002), cervikalnog kancera (Moreno-Bueno et al., Clin. Cancer Res. 12(12): 365-3866, 2006), holangiokarcinoma (Tannapfel et al., Gut. 52(5): 706-712, 2003), glioblastoma (Knobbe et al., Acta Neuropathol. (Beri.). 108(6): 467-470,2004), kolorektalnog kancera (Yuen et al., Cancer Res. 62(22): 6451-6455. 2002; Davies et al.. Nature 417: 949-954, 2002), kancera želudca (Lee et al., Oncogene 22(44): 6942-6945), kancera pluća (Brose et al., Cancer Res. 62(23): 6997-7000, 2002), kancera jajnika (Russell and McCluggage, J. Pathol. 203(2): 617-619, 2004; Davies et al., Nature 417: 949-954,2002), kancera pankreasa (Ishimura et al., Cancer Lett. 199(2): 169-173, 2003), kancera prostate (Cho et al., Int. J. Cancer. 119(8): 1858-1862, 2006) i hematoloških kancera (Garnett and Marais, Cancer Cell 6: 313-319, 2004). Ovi izveštaji sugerišu daje B-Raf jedan od najčešće mutiranih gena kod humanih kancera. B-Raf kinaza može predstavljati odlično ciljno mesto za antikancersku terapiju na bazi prekliničke ciljne validacije, epidemiologije i mogućnosti lečenja lekovima.
Inhibitori Raf kinaza su razmatrani za upotrebu u prekidu rasta tumorskih ćelija i stoga u lečenju kancera, npr. melanoma, kolorektalnog kancera uključujući veliki karcinom debelog creva, histiocitni limfom, ađenocakarcinom pluća, sitnoćelijski kancer pluća i karcinom pankreasa i dojke (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002), i/ili u lečenju ili profilaksi poremećaja povezanih sa neuronskom degeneracijom koja je rezultat ishemičnih događaja, uključujući cerebralnu ishemiju posle srčanog zastoja, šlog i multi-infarktnu demenciju. Inhibitori Raf kinaza takođe su razmatrani za upotrebu posle cerebralnih ishemičnih događaja kao Što su oni koji su rezultat povrede glave, operacije i/ili u toku porođaja (York etal.. Mol. and Cell. Biol. 20(21): 8069-8083, 2000; Chin et al., Neurochem. 90: 595-608, 2004), kao i kod policistične bolesti bubrega (Nagao et al.. Kidnev Int. 63(2): 427-437, 2003).
Pored toga, određeni hiperproliferativni poremećaji mogu biti okarakterisani prekomernom aktivacijom funkcija Raf kinaze, na pnmer, mutacijama ili prekomernom ekspresijom proteina. Prema tome, inhibitori Raf kinaza mogu biti korisni u lečenju hiperproliferativnih poremećaja, kao što je kancer.
Mali molekuli inhibitori B-Raf kinaza se razvijaju za antikancer terapiju. Nexavar®
(sorafenib tozilat) je multikinazni inhibitor, koji obuhvata inhibiciju B-Raf kinaza, i odobren je za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija i neresektabilnim hepatoćelijskim karcinomom. Drugi inhibitori Raf takođe su opisani ili su ušli u klinička ispitivanja, na primer SB-590885, RAF-265, PLX-4032, GSK2118436 i XL-281.
Drugi inhibitori B-Raf su takođe poznati. Videti, na primer, objavu SAD patentne prijave 2006/0189627, objavu SAD patentne prijave 2006/0281751, objavu SAD patentne prijave 2007/0049603, objavu međunarodne patentne prijave WO 2007/002325, objavu međunarodne patentne prijave WO 2007/002433, objavu međunarodne patentne prijave WO 03/068773 i objavu međunarodne patentne prijave WO 2007/013896.
Određena heteroaril-supstituisana aril biciklična jedinjenja koja sadrže azot identifikovana su kao inhibitori Raf. Videti. na primer. objavu međunarodne patentne prijave WO 2007/067444 i objavu SAD patentne prijave 2010/0197924.
Određeni inhibitori Raf kinaze su takođe identifikovani. Videti. na primer, objavu međunarodne patente prijave WO 2005/062795, objavu međunarodne patente prijave WO 2008/079906, objavu međunarodne patente prijave WO 2008/079909, objavu međunarodne patente prijave W0 2006/066913, međunarodnu patentnu prijavu WO 2008/028617 i objavu međunarodne patente prijave WO 2009/012283.
Ovde su opisana jedinjenja koja inhibiraju Raf kinaze, kao što su B-Raf kinaze. Dato je najmanje jedno jedi nj enje izabrano od jedinjenja formule I:
njegovi stereoizomerii njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima:
Q je izabran od C i N;
W je izabran od C i N;
X je izabran od CH2i O;
Y je izabran od NR<12>, O i S;
Z je izabran od O, S, NR<13>, CO, SO, S02i CR<I3>R<14>;
R<1>,R<2>,R"\R\R<5>\ R<6>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od vodonika, halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, - CN, - NR'V<4>, -OR<13>, -COR<13>, -C02R<13>, -CONR<l3>R<14>, -C(=NR13)NR!4Ri;i, -NR<l3>COR<14>, - NR,3CONRl4R15, -NR<l3>C02R<14>, -S02R<13>, -NR<l3>S02NR<l4>R<L>' i -NR<13>S02R<14>, pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>, ili (R<1>i R<2>), i/ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<5>i R<6>), zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklili heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<lf>>; uz uslov da je R<1>odsutan kada Q je N, i R<5>je odsutan kada W je N;
R<7>je izabran od vodonika, halogena, alkil, -O-alkil i -S-alkil;
R<l2>je izabran od vodonika i alkil;
Ru, R<l4>i R<15>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril: ili (R<1J>i R<14>). i/ili (Rl4i R15)zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formira prsten izabran od heterociklil ili heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R16;
R<16>je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR", -NR'R". -COR\ -C02R\ -CONR'R". -
C(=NR')NR"R"". -NR'COR". -NR'CONR'R". -NRC02R", -S02R". -S02aril, - NR"S02NR"R"" i NR'S02R", pri čemu su R\ R" i R"" nezavisno izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil. cikloalkil, heterociklil. aril i heteroaril, ili (R" i R"). i ili (R" i R"') zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
Takođe je data farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koje su ovde opisane.
Takođe je dat postupak za lečenje kancera responsivnog na inhibiciju Raf kinaza koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za lečenjem takvog kancera količine najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli opisanih ovde efikasnih za lečenje kancera.
Takođe je data upotreba najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I), njegovih stereizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli opisanih ovde u proizvodnji leka za inhibiciju Raf kinaza.
Takođe je data upotreba najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli opisanih ovde u proizvodnji leka za lečenje kancera.
Kao što su ovde korišćeni, sledeće reči, izrazi i simboli generalno su određeni tako da imaju značenja kao što su navedena u daljem tekstu, osim u meri da kontekst u kome su korišćeni ukazuje na drugačije. Sledeće skraćenice i termini imaju naznačenja značenja: Termin "alkil" ovde označava ugljovodoničnu grupu izabranu od linearnih i granatih zasićenih ugljovodoničnih grupa koje sadrže od 1 do 18, kao šio je od 1 do 12, dalje kao stoje od 1 do 6, atoma ugljenika. Primeri alkil grupe mogu biti izabrani od metil, etil, 1-propilili n-propil ("n-Pr"), 2-propilili izopropil ("i-Pr"), 1-butil ili n-butil ("n-Bu"), 2-metil-l-propil ili izobutil ("i-Bu"), 1-metilpropil ili s-butil {"s-Bu") i 1,1-dimetiletil ili t-butil ("t-Bu"). Drugi primeri alkil grupe mogu biti izabrani od 1-pentii (n-pentil,-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil(— CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (--C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (--CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (--CH2CH2CH(CHj)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CHj)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (--CH(CH:,)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (--C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH,), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH:CH3)CH(CH3)2). 2,3-đimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2) i 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3 grupa.
Termin "alkenil" ovde označava ugljovodoničnu grupu izabranu od linearnih i granatih ugljovodoničnih grupa koje sadrže najmanje jednu C=C dvogubu vezu i od 2 do 18. kao što je od 2 do 6, atoma ugljenika. Primeri alkenil grupe mogu biti izabrani od etenil ili vinil (-CH=CH2), prop-l-enil (--CH=CHCH3), prop-2-enil (-CH2CH=CH2), 2-metilprop-l - enil, but-1- enil, but-2- enil, but-3- enil, buta-1,3-dienil, 2-metilbuta-1.3-dien, heks-l-enii, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil i heksa-l,3-dienil grupa.
Termin "alkinil" ovde označava ugljovodoničnu grupu izabranu od linearne i granate ugljovodonične grupe, koja sadrži najmanje jednuC=Ctrogubu vezu i od 2 do 18, kao sto je od 2 do 6, atoma ugljenika. Primeri alkinil grupe obuhvataju etinil (—C=CH), 1-propinil (-CsCCH3), 2-propinil (propargil, -CH2C=CH). 1 -butini!, 2-butinil i 3-butinil grupe.
Termin "cikloalkil" ovde označava ugljovodoničnu grupu izabranu od zasićenih i delimično nezasićenih cikličnih ugljovodoničnih grupa, koje sadrže monoeiklične i policiklične (npr., biciklične i triciklične) grupe. Na primer, cikloalkil grupa može da sadrži od 3 do 12, kao sto je 3 do 8, dalje kao što je 3 do 6, 3 do 5, ili 3 do 4 atoma ugljenika. Čak dalje na primer, cikloalkil grupa može biti izabrana od monoeiklične grupe koja sadrži od 3 do 12, kao što je 3 do 8, 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri monoeiklične cikloalkil grupe obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-l-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, l-cikloheks-l-enil, l-cikloheks-2-enil, l-cikloheks-3-enil, cikloheksadienil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil i ciklododecil grupe. Primeri bicikličnih cikloalkil grupa obuhvataju one koje imaju od 7 do 12 atoma u prstenu raspoređenih kao biciklični prsten izabran od [4,4], [4,5]. [5,5], [5,6] i [6,6] sistema prstena, ili kao premošćeni biciklični prsten izabran od biciklo[2.2.1]heptana, biciklo[2.2.2]oktana i biciklo[3.2.2]nonana. Prsten može biti zasićen ili ima najmanje jednu dvogubu vezu (tj. delimično nezasićen), ali nije potpuno konjugovan, i nije aromatičan, kao što je aromatičan ovde opisan.
Termin "aril" ovde označava grupu izabranu od:
5- i 6-članih karbocikličnih aromatičnih prstenova, na primer, fenil;
bicikličnih sistema prstena kao što su 7 do 12-člani biciklični sistemi prstena gde je najmanje jedan prsten karbocikličan i aromatičan, izabran, na primer, od naftalena, indana i 1,2,3,4-tetrahidrohinolina; i
tricikličnih sistema prstena kao što su 10 do 15-člani triciklični sistemi prstena gde je najmanje jedan prsten karbocikličan i aromatičan, na primer. fluoren.
Na primer, aril grupa je izabrana od 5 i 6-članih aromatičnih prstenova fuzionisanih sa 5- do 7-članim cikloalkil ili heterocikličnim prstenom koji izborno sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S, uz uslov da jelačka vezivanja na karbocikličnom aromatičnom prstenu kada je karbociklični aromatični prsten fuzionisan sa heterocikličnim prstenom, i tačka vezivanja može biti na karbocikličnom aromatičnom prstenu ili na cikloalkil grupi kada je karbocikličan aromatičan prsten fuzionisan sa cikloalkil grupom. Bivalentni radikali formirani od supstituisanih derivata benzena i koji imaju slobodne valence na atomima prstena označeni su kao supstituisani fenilen radikali. Bivalentni radikali poreklom od jednovalentnih policikličnih ugljovodoničnih radikala čiji se nazivi završavaju sa "-il" uklanjanjem jednog atoma vodonika sa atoma ugljenika sa slobodnom valencom su označeni dodavanjem "-iden" nazivu odgovarajućeg jednovalentnog radikala. npr.. naftil grupa sa dve tačke vezivanja je označena kao naftiliden. Aril, međutim, ne obuhvata ili se ne preklapa ni na koji način sa heteroarilom, koji je posebno definisan u daljem tekstu, Stoga, ako su jedan ili više karbocikličnih aromatičnih prstenova fuzionisani sa heterocikličnim aromatičnim prstenom, dobijeni sistem prstena je heteroaril, ne aril, kao što je ovde definisan.
Termin "halogen" ili "halo" ovde označava F, Cl. Br ili I.
Termin "heteroaril" ovde označava grupu izabranu od:
5- do 7-članih aromatičnih, monocikličnih prstenova koji sadrže najmanje jedan heteroatom, na primer, od 1 do 4, ili, u nekim primerima izvođenja, od 1 do 3, heteroatoma, izabrana od N, O i S, pri čemu su preostali atomi u prstenu ugljenik;
8- do 12-članih bicikličnih prstenovca koji sadrže najmanje jedan heteroatom, na primer, od 1 do 4, ili, u nekim primerima izvođenja, od 1 do 3, ili, u drugim primerima izvođenja, I ili 2, heteroatoma, izabrana od N. O i S, pri čemu su preostali atomi prstena atomi ugljenika i pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan i najmanje jedan heteroatom je prisutan u aromatičnom prstenu; i
11- do 14-članih tricikličnih prstenova koji sadrže najmanje jedan heteroatom, na primer, od 1 do 4, ili u nekim primerima izvođenja, od 1 do 3, ili, u drugim primerima izvođenja, 1 ili 2, heteroatoma, izabrana od N. O i S, pri čemu su ostali atomi prstena atomi ugljenika i pri čemu je najmaje jedan prsten aromatičan i najmanje jedan heteroatom je prisutan u aromatičnom prstenu.
Na primer, heteroaril grupa obuhvata 5- do 7-člani heterociklični aromatični prsten fuzionisan sa 5- do 7-članim cikloalkil prstenom. Za takve fuzionisane. biciklične heteroaril sisteme prstena gde samo jedan od prstenova sadrži najmanje jedan heteroatom, tačka vezivanja može biti na heteroaromatičnom prstenu ili na cikloalkil prstenu.
Kada ukupan broj S i 0 atoma u heteroaril grupi prelazi 1, ti heteroatom i nisu međusobno susedni. U nekim primerima izvođenja, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći ođ 2. U nekim primerima izvođenja, ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklusu nije veći od 1.
Primeri heteroaril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, (kao sto je numerisano od položaja veze kojoj je dodeljen prioritet 1) piridil (kao što je 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil ), cinolinil, pirazinil, 2,4-pirimidinil. 3,5-pirimidinil, 2,4-imidazolil, imidazopiridinil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, tienil, triazinil, benzotienil. furil, benzofuril, benzoimidazolil, indolil, izoindolil, indolinil, ftalazinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, triazolil, hinolinil, izohinolinil, pirazolil, pirolopiridinil (kao što je 1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il), pirazolopiridinil (kao stoje 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il), beiizoksazolil (kao što je benzo[d]oksazol-6-il), pteridinil, purinil, l-oksa-2,3-diazolil, l-oksa-2,4-điazolil, 1-oksa-2,5-diazolil, l-oksa-3,4-diazolil, l-tia-2,3-diazolil, l-tia-2,4-diazolil, l-tia-2,5-diazolil. 1 -tia-3,4-diazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, furopiridinil, benzotiazolil (kao što je benzo[d]tiazol-6-il), indazolil (kao sto je lH-indazol-5-il) i 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin.
Termin "heterocikličan" ili "heteroeiklus" ili "heterociklil" ovde označava prsten izabran od 4- cio 12-članih monocikličnih, bicikličnih i triciklićnih, zasićenih i delimično nezasićenih prstenova koji sadrže najmanje jedan atom ugljenika pored najmanje jednog heteroatoma, kao Što je od 1-4 heteroatoma, dalje kao što je od 1-3, ili dalje kao što je 1 ili 2 heteroatoma, izabrana od kiseonika, sumpora i azota. "Heteroeiklus" ovde takođe označava 5-do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S fuzionisan sa 5-, 6- i/ili 7-članim cikloalkil, karbocikličnim aromatičnim ili heteroaromatičnim prstenom, pod uslovom da je tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu kada je heterocikličan prsten fuzionisan sa karbocikličnim aromatičnim ili heteroaromatičnim prstenom, i da tačka vezivanja može biti na cikloalkil ili heterocikličnom prstenu kada je heterocikličan prsten fuzionisan sa cikloalkil. "Heteroeiklus" ovde takođe označava alifatičan spirocikličan prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S, uz uslov daje tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu. Prstenovi mogu biti zasićeni ili imaju najmanje jednu dvogubu vezu (tj. delimično nezasićeni). Heteroeiklus može biti supstituisan sa okso, Tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili heteroatom u heterocikličnom prstenu. Heteroeiklus nije heteroarilkao sto je ovde definisan.
Primeri heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na, (kao što je numerisano od položaja veze kojoj je dodeljen prioritet 1) 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 2,4-imidazolidinil, 2,3-pirazolidinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidiniI, 2,5-piperaziniI, piranil, 2-morfolini!, 3-morfolinil, oksiranil, aziridinit, tiiranil. azetidinil, oksetanil, tietanil. 1,2-ditietanil, 1,3-ditietanil, đihidropiridinil, tetrahidropiridinil, tiomorfolinil. tioksanil. piperazinil, homopiperazinil, homopiperidinil, azepanil. oksepanil, tiepanil. 1,4-oksatianil, 1,4-dioksepanil. 1.4-oksatiepanil. 1,4-oksaazepanil, 1,4-ditiepanil, 1,4-tiazepanil i 1.4-diazepan 1.4-ditianil, 1,4-azatianil, oksazepinil. diazepinil, tiazepinil, dihidrotienil. dihidropiranil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahiđrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-pirolinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil. indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, pirazolidinil. ditianil, ditiolanil, pirazolidinil, imidazolinil, pirimidinonil, 1,1 -diokso-tiomorfolinil. 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil i azabiciklo[2.2.2]heksanil. Supstituisani heteroeiklus takođe obuhvata sistem prstena supstituisan sa jednom ili više okso grupa, kao što su piperidinil N-oksid, morfolinil-N-oksid, 1-okso-1-tiomorfolinil i 1.1 -diokso-1 -tiomorfolinil.
Tennin "fuzionisani prsten" ovde označava polieiklični sistem prstena, npr., biciklični ili triciklični sistem prstena, u kome dva prstena dele samo dva atoma prstena i jednu vezu. Primeri fuzionisanih prstenova mogu da sadrže fuzionisani biciklični cikloalkil prsten kao što su oni koji imaju od 7 do 12 atoma prstena raspoređene kao bicikličan prsten izabran od [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] i [6,6] sistema prstena kao što su navedeni u prethodnom tekstu; fuzionisani biciklični aril prsten kao što su 7 do 12 —člani biciklični aril sistemi prstena kao što su navedeni u prethodnom tekstu, fuzionisani triciklični aril prsten kao što su 10 so 15 -Člani triciklični aril sistemi prstena navedeni u prethodnom tekstu; fuzionisani biciklični heteroaril prsten kao što su 8- do 12-člani biciklični heteroaril prstenovi kao što su navedeni u prethodnom tekstu, fuzionisani triciklični heteroaril prsten kao što su 11- do 14-člani triciklični heteroaril prstenovi kao što su navedeni u prethodnom tekstu; i fuzionisani biciklični ili triciklični heterociklil prsten kao što je naveden u prethodnom tekstu.
Jedinjenja opisana ovde mogu da sadrže asimetrični centar i mogu na taj način da postoje kao enantiomeri. Gde jedinjenja opisana ovde poseduju dva ili više asimetričnih centara, ona mogu dodatno da postoje kao diastereomeri. Enantiomeri i diastereomeri spadaju unutar šire klase stereoizomera. Određeno je da su obuhvaćeni svi takvi mogući stereoizomeri kao značajno čisti ponovo rastvoreni enantiomeri. njihove racemske smeše, kao i smeše diastereomera. Svi stereoizomeri jedinjenja navedenih ovde i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su određeni tako da budu obuhvaćeni. Osim ukoliko nije specifično navedeno drugačije, pozivanje na jedan izomer odnosi se na bilo koji od mogućih izomera. Uvek kada nije specificirana izomerna kompozicija, obuhvaćeni su svi mogući izomeri.
Termin "značajnu čist" kao što je ovde korišćen označava da ciljni slereoizomer ne sadrži više od 35%, kao što je ne više od 30%. dalje kao što je ne više od 25%, čak dalje kao stoje ne više od 20%, prema težini bilo kog drugog stereoizomera (jednog ili više). U nekim primerima izvođenja, termin "značajno čist" označava da ciljni stereoizomer ne sadrži više od 10%, na primer, ne više od 5%, kao što je ne više od 1%. prema težini bilo kog drugog stereoizomera (jednog ili više).
Kada jedinjenja koja su ovde opisana sadrže olefmske dvogube veze. osim ukoliko nije naznačeno drugačije, takve dvogube veze su određene tako da obuhvataju E i 2 geometrijske izomere.
Neka od jedinjenja opisana ovde mogu da postoje sa različitim tačkama vezivanja vodonika, označena su kao tautomeri. Na primer. jedinjenja koja uključuju karbonil - CH^CfO)- grupe (keto oblici) mogu da budu podvrgnuta tautomerizmu tako da se formiraju hidroksil -CH=C(OH)- grupe (enol oblici). Keto i enol oblici, pojedinačno kao i njihove smeše, su takođe određeni tako da su uključeni gde je primenljivo.
Može biti povoljno razdvojiti reakcione proizvode međusobno i/ili od početnih materijala. Željeni proizvodi svakog koraka ili serije koraka su odvojeni i/ili prečišćeni (u daljem tekstu odvojeni) do željenog stepena homogenosti pomoću tehnika uobičajenih u tehnici. Tipično takva odvajanja obuhvataju višefaznu ekstrakciju, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju ili hromatografiju. Hromatografija može da obuhvata bilo koji broj postupaka uključujući, na primer: reverzno-faznu i normalno faznu; ekskluzionu; jono-izmenjivačku; postupke i aparate za tečnu hromatografiju pod visokim, srednjim ili niskim pritiskom; analitičku u malim razmerama; sa simuliranim pokretnim slojem ("SMB") i preparativnu hromatografiju na tankom ili debelom sloju, kao i tehnike u malim razmerama tankoslojne i"tlash" hromatografije. Stručnjak iz date oblasti tehnike će primeniti tehnike koje će najverovatnije postići željeno odvajanje.
Diastereomerne smeše mogu biti odvojene u njihove pojedinačne diastereomere na bazi njihovih fizičko-hemijskih razlika pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, kao što su hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri mogu biti odvojeni prevođenjem enantiomerne smeše u diastereomernu smešu pomoću reakcije sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralno pomoćno sredstvo kao što je hiralni alkohol ili Mosher-ov kiseli hlorid), odvajanjem diastereomera i prevođenjem (npr., hidrolizovanjem) pojedinačnih diastereoizomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Enantiomeri takođe mogu biti odvojeni upotrebom hiralne HPLC kolone.
Pojedinačni stereoizomer, npr., značajno čist enantiomer, može biti dobijen razdvajanjem racemske smeše upotrebom postupka kao što je formiranje diastereomera upotrebom optički aktivnih sredstava za odvajanje (Eiiel, E. and VViien, S. Stereochemistrv of Organie Compounds. New York: John Wi!ey & Sons. ine., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective revievv." J. Chromatogr.. 113(3)
(1975): pp. 283-302). Racemske smeše hiralnih jedinjenja prema pronalasku mogu biti odvojene i izolovane pomoću bilo kog pogodnog postupka, uključujući: (l) formiranje jonskih, diastereomemih soli sa hiralnim jedinjenjima i odvajanje frakcionom kristalizacijom ili drugim postupcima, (2) formiranje diastereomerinih jedinjenja sa hiralnim derivatizujućim reagensima, odvajanje diastereomera i prevođenje u čiste stereoizomere i (3) odvajanje značajno čistih ili obogaćenih stereoizomera direktno pod hiralnim uslovima. Videti: Wainer. Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analvtical Methods and Pharmacology. New York: MarcelDekker, Inc., 1993. "Farmaceutski prihvatljive soli" obuhvataju, ali bez ograničenja na soli sa neorganskim kiselinama, izabrane, na primer, od hidrohlorata, fosfata, difosfata. hidrobromata, sulfata, sulfinata i nitrata; kao i soli sa organskim kiselinama, izabrane, na primer, od malata, maleata, fumarata, tartrata. sukcinata, citrata, laktata, metansulfonata, p-toluensulfonata, 2-hidroksietilsulfonata, benzoata, salicilata, stearata, alkanoata kao što je acetat, i soli sa HOOC-tCHi^-COOH, gde je n izabran od 0 do 4. Slično, primeri farmaceutski prihvatljivih katjona obuhvataju, ali bez ograničenja na, natrij um, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijum.
Pored toga, ako jc jedinjenje koje je ovde opisano dobijeno kao kisela adiciona so, slobodna baza može biti dobijena bazifikovanjem rastvora kisele soli. Obrnuto, ako je proizvod slobodna baza, adiciona so. kao što je farmaceutski prihvatljiva adiciona so. može biti proizvedena rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretmanom rastvora sa kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za pripremu kiselih adicionih soli od baznih jedinjenja. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti bez nepotrebnog eksperimentisanja za pripremu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli.
Kao što su ovde definisane, "njihove farmaceutski prihvatljive soli" obuhvataju soli najmanje jednog jedinjenja formula I, II, III. IV i/ili V, i soli stereoizomera najmanje jednog jedinjenja formula 1, II, III, IV i/ili V, kao što su soli enantiomera, i/ili soli diastereomera.
"Lečenje," "lečiti," ili "tretman" ili "ublažavanje" označava primenu najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove
farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana na subjekta kod koga je prepoznato da postoji potreba koji ima, na primer, kancer.
Termin "efikasna količina" označava količinu najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jednog njegovog stereoizomera i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koji su ovde opisani koja je efikasna za "lečenje," kao što je definisano u prethodnom tekstu, bolesti ili poremećaja kod subjekta.
Termin "najmanje jedan supstituent" opisan ovde obuhvata, na primer, od 1 do 4, kao što je od 1 do 3, dalje kao što je 1 ili 2, supstitenta. Na primer, "najmanje jedan supstituent R<16>" koji je ovde opisan obuhvata od 1 do 4, kao što je od 1 do 3, dalje kao što je 1 ili 2, supstituenta izabrana sa spiska Rk> kao što je ovde opisan.
Dato je najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule I:
njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima: Q je izabran od C i N;
W je izabran od C i N;
X je izabran od CH2i O;
Yje izabran od NR<12>, Oi S;
Z je izabran od O, S, NR<13>, CO, SO, S02i CR<I>3R14;
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>i R<b>, koji mogu biti isti ili različiti« su svaki izabrani od vodonika, halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, - NR<I3>R<14>, -OR!\ -COR<13>, -C02R<13>, -CONR<l3>R<14>. -C(=NR<13>)NRI4Rl\-NR,<3>COR<14,><->NR<l3>CONR<l4>R<15>, -NR<l3>C<0>2R<14>, -S02R<i3>, -NR<I3>S02NR<i4>R<L>\ -NR,3S02R14 i -NR<l3>S02aril, pri čemu su alkil, alkenil. alkinil, cikloalkil. heteroaril. aril i heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<lh>, ili {R<1>i R<2>), i/ili (R<3>i R<4>). i/ili (R<?>i R<6>), zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R16; uz uslov da je R1 odsutan kada Q je N, i R<5>je odsutan kada W je N;
R7 je izabran od vodonika, halogena, alkil, -O-alkil i -S-alkil;
R<12>je izabran od vodonika i alkil;
R<1>3,R1<4>iR<L>\ koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od H. haloalkil. alkil. alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (R<!3>i R<14>), i/ili (R<14>i R15)zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formira prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<1*>';
R<16>je izabran od halogena, haloalkil, alkil. alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR<*>. -NR"R". -COR\ -C02R\ -CONR'R", - C(=NR")NR"R'<*>". -NR'COR". -NR"CONR<*>R". -NRC02R", -S02R\ -SO.aril, - NRS02NR"R"\ NR'S02R" i NR'S02aril, pri čemu su R'. R" i R<*>" nezavisno izabrani od H. haloalkil. alkil. alkenil. alkinil. cikloalkil. heterociklil. aril i heteroaril. ili (R' i R"), i/ili (R" i R"") zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
U nekim primerima izvođenja, X je CH2.
U nekim primerima izvođenja, X je O.
U nekim primerima izvođenja, Y je NH i W je C.
U nekim primerima izvođenja, Y je S i W je C.
U nekim primerima izvođenja, Q je C.
U nekim primerima izvođenja, Q je N i R<1>je odsutan.
U nekim primerima izvođenja, Z je O.
U nekim primerima izvođenja, svaki od R<1>i R<2>je vodonik.
U nekim primerima izvođenja, R<3>i R4 zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterocikličnog ili heteroaril prstena, kao sto je naftiridinil (npr., dihidronatfiridinil), pirolopiridinil (npr., pirolo[2,3-b]piriđin-4-il) i purinil, pri čemu je navedeni prsten izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R16, kao što je okso.
U nekim primerima izvođenja, R<3>i R<4>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, -CONR<l3>R<14>, kao što je -CONHCH3, i heteroaril (npr., imdazol) izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<u>', kao što je najmanje jedan haloalkil, pri čemu je haloalkil, na primer, -CF3.
U nekim primerima izvođenja, R<5>i R6 zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten koji je heteroaril prsten, kao što je benzoimidazolil (npr., 1H-benzo[d]imidazol-2-il) i imidazopiridinil (npr., 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il), pri čemu jc navedeni heteroaril prsten izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<lh>, kao štoje haloalkil (npr.,-CF3), alkil (npr., metil, terc-butil), halogen, CN, haloalkiloksi (npr., OCFi), alkiloksi (npr., metoksi), hidroksil i fenil.
U nekim primerima izvođenja, R<5>i R<h>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od vodonika, aril, kao sto je fenil, i heteroaril (npr., piriclil) izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<16>, kao što je haloalkil (npr., -CFi), alkil (npr., metil, terc-butil), halogen, CN, haloalkiloksi (npr., OCFj, itd.), alkiloksi (npr., metoksi), hidroksil i fenil.
U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. je izabrano od jedinjenja formule (II) u daljem tekstu:
njegovih stereozimera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima:
Q je izabran od C i N;
X je izabran od CH2i O;
Y je izabran od NR12, O i S;
Z je izabran od O, S, NR<13>, CO, SO, S02i CR<13>R<14>;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R\ R<g>, R10 i R<11>. koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od vodonika, halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, - CN, -NR<13>R<14>, -OR<13>, -COR13, -C02R<13>, -CONR<13>R<14>, -C(=NR<I3>)NR<I4>R<1S>, -NR<l3>COR<14>,-NR<l3>CONR<l4>R<15>, -NR<13>C02R<14>, -S02R<13>, -NR<13>S02NR<l4>R<15>i -NR^<S>CfcR<14>, pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>, ili (R<1>i R<2>), i/ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<K>i R<9>) i/ili (Ry i R<10>) i/ili (R<10>i R<11>), zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentomRI<A>;u<z>uslov da je R1 odsutan kada Q je N;
R<7>je izabran od vodonika, halogena, alkil, -O-alkil i -S-alkil;
R12 je izabran od vodonika i alkil;
R13,R1<4>i R<L>\ koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od H. haloalkil. alkil. alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (R<13>i R<i4>), i/ili (R<14>i R<15>) zaje<d>no sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formira prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>;
Ru> je izabran od halogena, haloalkil, alkil. alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR'. -NR<*>R<*>\ -COR\ -C02R". -CONR'R". - C(=NR\)NR"R"\ -NR'COR". -NR<*>CONR'R". -NR<*>C02R", -S02R\ -S03aril, - NR*SO:NR"R"\ NR"S02R" i NR"S02aril. pri čemu su R\ R" i R'" nezavisno izabrani od H. haloalkil, alkil, alkenil, alkinil. cikloalkil. heterociklil. aril i heteroaril. ili (R~ i R"). i/ili (R" i R"<*>) zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
U nekom primeru izvođenja, X u formuli (II) je O.
U nekim primerima izvođenja, X u formuli (II) je CH2.
U nekim primerima izvođenja, Y u formuli (II) je S.
U nekim primerima izvođenja, Z u formuli (II) je O.
U nekim primerima izvođenja, Q u formuli (II) je C.
U nekim primerima izvođenja, 0 u formuli (II) je N i R<1>u formuli (II) je odsutan.
U nekom primeru izvođenja, R<3>i R4 zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterocikličnog ili heteroaril prstena, kao sto je naftiridini! (npr., dihidronaftiridinil), pirolopiridinil (npr., pirolo[2,3-b]piridin-4-il) i purinil, pri čemu je navedeni prsten izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<16>, kao sto je okso.
U nekim primerima izvođenja, svaki od R<1>iR2 jevodonik.
U nekim primerima izvođenja, R3 i R<4>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika,-CONR<l3>R<14>, kao što je -CONHCH3, i heteroaril (npr., imdazol) izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<16>, kao što je najmanje jedan haloalkil, pri čemu je haloalkil, na primer, -CF3.
U nekim primerima izvođenja, R<s>, R<9>, Rl(l i R<11>u formuli (II), koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od alkila (npr., metil, terc-butil), vodonika, haloalkila (npr., -CF3), halogena, hidroksi, -CN, -Oalkila (npr., metoksi), i -Ohaloalkila (npr., OCF3), i arila (npr., fenil).
U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, je izabrano od jedinjenja formule (III)
njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima:
X je izabran od CH2i O:
Z je izabran od O, S, NR<13>, CO, SO, S02i CR13R<14>;
A je izabran od -CH2-, -CH2CH2-,~CH=CH-, =CH-, -NR i 3-. -CHrO-, -O- i -S-;
M je izabran od =CH- i -C(O)-; ili M je odsutan;
R<1>, R<2>, R<s>, R9, R<10>i R<n>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, - NR<I3>R<14>, -OR<13>, -COR<13>, -C02RL\ -CONR<l3>R<14>. -C(=NR<I3>)NR<I4>R<L>\ -NR<!3>COR<14>, - NR<l3>CONR<l4>R<15>, -NR<l3>C02R<14>, -S02R<13>, -S02aril, -NR<l3>S02NR<l4>R<15>i -NR<l3>S02R<14>, pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril. aril i heterociklil svaki izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<lb>,
ili (R<1>i R<2>), i/ili (R<8>i R°), i/ili (R°i R<i0>), i/ili (Rmi R<n>) zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<lb>;
R "je izabran od vodonika i alkila;
R13,Rl<4>i R<15>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (R<13>iR14), i/ili (R,<4>i R<15>) zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>;
R<16>je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN.-OR". -NR'R". -COR<*>. -C02R<*>, -CONR<*>R", - C(=NR*)NR"R"\ -NR'COR", -NR'CONR'R". -NR'C02R", -S02R<*>. -SO.aril, - NR^O^R'^"". NR'S02R" i -NR'S02ariI, pri čemu su R*. R" i R"<*>nezavisno izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, ili (R' i R"), i/ili (R" i R"") zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
U nekim primerima izvođenja, A-M u formuli (111) je -CH2-CH2-C(0)-.
U nekim primerima izvođenja, A-M u formuli (III) je -CH=CH-.
U nekim primerima izvođenja, A-M u formuli (III) je -CH2-0-C(0)-.
U nekim primerima izvođenja, R<1>" u formuli (III) je H.
U nekim primerima izvođenja, X u formuli (III) je O.
U nekim primerima izvođenja, X u formuli (III) je CH2.
U nekim primerima izvođenja, Z u formuli (III) je O.
U nekim primerima izvođenja, R<8>,R<y>.Rl0i R<11>u formuli (III), koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od alkila (npr., metil, terc-butil), vodonika, haloalkila (npr., -CF3), halogena, hidroksi, -CN, -Oalkila (npr., metoksi),-Ohaloa!kila (npr., OCF3) i anla (npr., fenil).
U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, je izabrano od jedinjenja formule (IV):
njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima:
Bje izabran od CH2,OiNR<13>;
X je izabran od CH2i O;
R<1>, R<2>, R<K>, R<9>, R10 i R<1>', koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, - NR<I3>R<14>, -OR<13>, -COR<13>. -C02R13, -CONR<l3>R<14>, -C(-NRl<3>)NRi4R<15>, -NR<l3>COR<14>, - NR<13>CONR<l4>R<15>, -NR<l3>C02R<14>, -SO2R<13>, -S02aril, -NR<13>S02NR<l4>R<15>i -NR<13>S02R<14>. pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil svaki izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<16>, ili (R<1>iR<2>), i/ili (RK i K\ i/ili (Rl)i R<l>(<l>), i/ili (R<Hl>i R") zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentomR16;
R<I2>je izabran od vodonika i alkila;
R13,R1<4>i R<5>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili(R<l3>i R<14>), i/ili (R<l4>i R<1>') zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani, svaki formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R"<1>;
R<16>je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil. cikloalkil, aril. heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR\ -NR'R". -COR". -C02R". -CONR'R", - C(=NR,)NR"R"\ -NR'COR", -NR<*>C0NR"R". -NR<*>CO:R", -S02R\ -S02aril, - NR'S02NR"R"", NR'S02R" i -NR<*>S02aril, gde su R\ R" i R'" nezavisno izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, ili (R<*>i R"). i/ili (R" i R"<*>) zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>. koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, alkil i halo.
U nekim primerima izvođenja, Rl2 u formuli (IV) je H.
U nekim primerima izvođenja, X u formuli (IV) je O.
U nekim primerima izvođenja, X u formuli (IV) je CH2.
U nekim primerima izvođenja, R<s>, R", R10iR" u formuli (IV), koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od alkil (npr., metil, terc-butil), vodonika, haloalkil (npr., -CF3), halogena, hidroksi, -CN, -Oalkila (npr., metoksi), -Ohaloalkila (npr., OCF3) i arila (npr., fenil).
U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno jeđinjenje izabrano od jedinjenja formule (I), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, izabrani su od jedinjenja formule (V):
njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima: X je izabran od CH2i O;
R<x>, R<9>,R<1>" i R11, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, halogena, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklii, heteroaril, alkinil, -NR<I3>R<14>. -ORL\ - COR<13>. -C02R<13>, -CONR<l3>R<14>, -C(=NR<I3>)NR<I4>R'\-NR<13>COR<14>. -NR<13>CONR<i4>R<15>, • NR<l3>C02R<14>, -S02R<13>. -S02aril, -NR<l3>S02NR<i4>R" i -NR<l3>S02R<14>. gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil svaki izborno supstituisani sa najmanje jednini supstituentom R<lft>, ili (R<N>i R<9>). i/ili (R<9>i R<1>"). i/ili (R<l0>i R") zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<lf>);
R13, R,<4>i R<15>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (R<lj>i R<i4>), i/ili (R<l4>i R<l:>>) zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R,<h>;
R16 je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil. aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR". -NR'R". -COR". -C02R\ -CONR'R". - C(=NR")NR"R"\ -NR'COR", -NR" CONR'R". -NRC02R", -S02R'. -S02aril, - NR,S02NR"R"". NR"S02R" i -NR'S02aril, gde su R". R" i R"" nezavisno izabrani od H. haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, ili (R" i R"), i/ili (R" i R'") zajedno sa atomima za koje su vezani, fomniraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno jedinjenje formule (V) je optički čisto. U nekim primerima izvođenja, X u formuli (V) je O.
U nekim primerima izvođenja, X u formuli (V) je CH2.
U nekim primerima izvođenja, R<*>. R<9>, R<Nl>i R<11>u formuli (III), koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od alkila (npr., metil, terc-butil), vodonika, haloalkila (npr., -CF3), halogena, hidroksi, -CN, -Oalkila (npr., metoksi), -Ohaloalkila (npr., OCFj) i arila (npr., fenil).
Ovde je takođe dato najmanje jedno jedinjenje izabrano od sledećih jedinjenja, njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivh soli:
Ovde je takođe đato najmanje jedno jedinjenje izabrano od sledećih jedinjenja kojadokazuju sledeću stereohemiju:
Jedinjenja koja su ovde opisana i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti sintetisani od komercijalno dostupnih početnih materijala uzetih zajedno sa opisom koji je ovde dat. Sledeća šema ilustruje postupke za pripremu nekih od jedinjenja koja su ovde opisana.
U ovoj šemi, hidroksil grupa komercijalno dostupnog hidroksibenzoturana ili hihidroksilindena formule 1 je zaštićena sa hidroksil zaštitnom grupom (kao što je metil, etil, izopropil, benzil, p-metoksibenzil, tritil, metoksimetil, tetrahidropiranil acetil, benzoat, trimetilsilil, trietilsilil, tri-izopropilsilil, terc-butildimetilsilil ili terc-butildifenilsilil, dalje kao što je benzil iz benzil bromida, i terc-butildifenilsilil iz TBSCI) da bi se dobio zaštićeni hidroksibenzoturan ili hidroksiinden formule 2. Jedinjenje formule 2 reaguje sa alkil diazo-acetatom (kao što je etil diazo-acetat) u prisustvu Rh ili Cu katalizatora da bi se dobio ciklopropan derivat formule 3. Hiralni derivat formule 3 može biti dobijen upotrebom hiralnog katalizatora formiranog in situ od Cu(OOCCF;?)2i hiralnog amino alkohola ili upotrebom komercijalno dosupnog hiralnog Rh katalizatora. Jedinjenje formule 3 je deprotektovano kao sto je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobio fenol derivat formule 4 (na primer, TBS zaštitna grupa može biti uklonjena tretmanom sa piridin vodonik fluoridom). Dobijeni fenol derivat formule 4 reaguje sa haloheteroaril derivatom formule 5 (kao što je fluoro-supstituisani heteroarilderivat formule 5) da bi se dobilo jedinjenje formule 6, koje je zatim hidrolizovano u slobodnu kiselinu formule 7 upotrebom baze kao što je natrijum hidroksid. Dalje kuplovanje i ciklizacija kiseline 7 postignuti su pod standardnim usiovima poznatim u tehnici da bi se dobilo jedinjenje formule 1.
Ovde je takođe dat postupak za lečenje kancera responsivnog na inhibiciju Raf kinaze koji sadrži primenu na subjekta, kao što je sisar ili čovek. kod koga postoji potreba za lečenjeni kancera, efikasne količine najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koje su ovde opisane.
Najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovi stereoizomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji sa najmanje jednim drugim terapeutskim sredstvom za lečenje. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II). (III), (IV) i (V)), njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim sredstvom. Najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo može biti, na primer, izabrano od anti-hiperproliferativnih, antikancerskih i hemoterapeutskih sredstava. Najmanje jedno jedinjenje i/ili najmanje jedna farmaceutski prihvatljiva so opisane ovde mogu biti primenjivani sa najmanje jednim drugim terapeutskim sredstvom u obliku jedinične doze ili kao poseban oblik doze. Kada se primenjuje kao poseban oblik doze, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo može biti primenjeno pre, istovremeno sa ili posle primene najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jedne farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde. "Hemoterapeutsko sredstvo" je hemijsko jedinjenje korisno u lečenju kancera. bez obzira na mehanizam delovanja. Hemoterapeutska sredstva obuhvataju jedinjenja korišćena u "ciljanoj terapiji" i konvencionalnoj hemoterapiji. Pogodna hemoterapeutska sredstva mogu biti, na primer, izabrana od: sredstava koja indukuju apoptozu; polinukleotida (npr.. ribozimi); polipeptida (npr., enzima); lekova; bioloških mimetika; alkaloida: alkilujućih sredstava; antitumorskih antibiotika; antimetabolita; hormona; jedinjenja platine; monoklonskih antitela konjugovanih sa antikancerskim lekovima. toksinima i/ili radionuklida; modifikatora bioloških odgovora (npr., interferona, kao što su IFN-a i interleukini, kao Što je IL-2); adoptivnih imunoterapeutskih sredstava; hematopoetskih faktora rasta; sredstava koja indukuju diferencijaciju tumorskih ćelija (npr.. sve-trans-retinoična kiselina); reagenasa genske terapije; reagenasa i nukleotida antisens terapije; tumorskih vakcina; i inhibitora angiogeneze.
Primeri hemoterapeutskih sredstava obuhvataju Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); Bortezomib (VELCADE®. Millennium Pharm.); Fuivestrant
(FASLODEX®, AstraZeneca); Sunitinib (SUTENT®. Pfizer); Letrozol (FEMARA®, Novartis); Imatinib mezilat (GLEEVEC®, Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis): Oksaliplatin (Eloxatin®, Sanoti); 5-FU (5-tluorouracil); Leukovorin: Rapamicin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth); Lapatinib (TYKERB®. GSK572016. Glaxo Smith Kline); Lonafarnib (SCH 66336); Sorafenib (NEXAVAR®, Bayer); Irinotekan (CAMPTOSAR®, Pfizer) i Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca); AG1478. AG1571 (SU 5271, Sugen); alkilujuća sredstva kao sto je tiotepa i CYTOXAN® ciklosfosfamid; alkilsulfonate kao sto je busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što je benzodopa, karbokvon, meturedopa i uredopa; etileniinine i metilamelamine kao što je aitretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilomelamin; acetogenine (kao što je bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (kao što je sintetički analog topotekan); briostatin; kalistatin; CC-1065 i njegovi adozelesin, karzelesin i bizelesin sintetički analozi; kriptoficine (kao što je kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin i njegove sintetičke analoge, kao što su KV/-2189 i CB1-TM1; eleuterobin; pankatistatin; sarkodiktiin; spongistatin; azone iperite kao što je hlorambucil, hlomafazin, hlorofosfamid. estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretaminoksid hidrohlorid, melfalan, novembihin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrozuree kao što je karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; antibiotike kao što su enediin antibiotici (npr., kalihemicin, kao što je kalihemicin gamall i kalihemicin omegall (Angevv Chem. Intl. Ed. Engl. (3994) 33:183-186); dinemicin, kao što je dinemicin A; bisfosfonati, kao sto je klodronat; esperamicin: kao Što je neocarzinostatin hromofor i srodni hromoprotein enediin antibiotik hromofore, aklaeinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, kaminomicin, karzinofilin, hromomicini, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, ADRIAMYCIN® (doksorubicin), morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin i deoksidoksorubicin), epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicinekao što je mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, porfiromicin, puromicin, kvelamicin. rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; anti-metabolite kao što je metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analoge folne kiseline kao što je denopterin, metotrekat, pteropterin, trimetrekat; analoge purina kao što je fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analoge pirimidinakao što su ancitabin, azacitidin. 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; i androgeni kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenale kao što je aminoglutetimid, mitotan, trilostan; obnavljivač folne kiseline kao što je frolinska kiselina: aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminol evulinska kiselina: eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikvon; elformitin; elliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; majtanzinoidi kao što je majtanzin i ansamitocini; mitoguazon: mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; lozoksantron; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK® polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoksan; rizoksin; sizofuran; spirogermanijum; tenuazoninska kiselina; triazikvon; 2,2',2"-trihlorotrietilamin; trihotecen (kao što je T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin); uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin: mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepa; takoide, npr., TAXOL® (paklitaksel; Bristol-Myers Squibb Oncologv, Princeton. N.J.), ABRAXANE® (bez kremofora), albumin-kontruisane nanočestične formucije paklitaksela (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), i TAXOTERE® (doksetaksel: Rhone-Poulenc Rorer, Antonv, France); hlorambucil; GEMZAR® (gemcitabin); 6-tioguanin: merkaptopurin; metotreksat; analoge platine kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; etoposid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; NAVELBINE® (vinorelbin): novantron; teniposid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kapecitabin (XELODA®); ib i ronat; CPT-11; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometiiornitin (DMFO); retinoide kao što je retinoična kiselina; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivati bilo kog od prethodno navedenih.
"Hemoterapeutsko sredstvo" takođe može biti izabrano, na primer, od: (i) anti-hormonskih sredstava koja deluju tako što regulišu ili inhibiraju hormonsko delovanje na tumorima kao što su anti-estrogeni i selektivni modulatori reeptora za estrogen (SERMs), uključujući, na primer, tamoksifen (uljučujući NOLVADEX®; tamoksifen citrat), raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston i FARESTON® (toremifin citrat); (ii) inhibitora aromataze koji inhibiraju enzim aromatazu. koji reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, MEGASE® (megestrol acetat), AROMASIN® (eksemestan; Pfizer), formestan, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) i ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti- i rogena kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid i goserelin; kao i troksacitabin (1,3-dioksolan nukleozidni citozin analog); (iv) inhibitora protein kinaze; (v) inhibitora lipid kinaze; (vi) antisens oligonukleotida, kao što su oni koji inhibiraju ekspresiju gena u putevima prenosa signala uključenim u proliferaciju aberantnih ćelija, kao što je. na primer, PKC-alfa, Ralf i H-Ras; (vii) ribozima kao što su inhibitori ekspresije VEGF (npr., ANGIOZYME®) i inhibitori ekspresije HER<2>; (v i i i) vakcine kao što su vakcine za gensku terapiju, na primer, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, i VAXID®: PROLEUKIN® rIL-2; inhibitor topoizomeraze 1 kao što je LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) anti-angiogenih sredstava kao što je bevacizumab (AVASTIN®. Genentech); i (x) farmaceutski prihvatljivih soli. kiselina i derivata bilo kog od prethodno navedenih.
"Hemoterapeutsko sredstvo" takođe može biti izabrano, na primer, od terapeutskih antitela kao što su alemtuzumab (Campath). bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuksimab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECT1BIX®, Amgen). rituksimab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMN1TARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) i konjugat antitela i leka, gemtuzumabozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth).
Humanizovana monoklonska antitela sa terapeutskim potencijalom kao hemoterapeutska sredstva u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli mogu, na primer, biti izabrana od: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansin, kantuzumab mertansin, cedelizumab. certolizumab pegol, ciđfusituzumab. cidtuzumab, daklizumab, ekulizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, okrelizumab, omalizumab, palivizumab, paskolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pekselizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab. ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, takatuzumab tetraksetan. tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tukotuzumab celmoleukin, tukusituzumab, umavizumab, urtoksazumab i visilizumab.
Ovde je takođe data kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedninjenje izabrano od jedinjenja formule (I)
(kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može biti primenjivana na različite poznate načine, kao šo je oralno, topikalno, rektalno, parenteralno, preko spreja za inhalaciju ili preko implantiranog
rezervoara, iako će najpogodniji put u svakom datom slučaju zavisiti od određenog domaćina i prirode i težine stanja za koja se aktivni sastojak priinenjuje. Termin "parenteralno" kao što je ovde korišćen obuhvata tehnike subkutane, intrakutane, intravenske, intramusklarne, intraartikularne, intraarterijske, intrasinovijalne. intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijalne injekcije ili infuzije. Kompozicije koje su ovde opisane mogu biti pogodno predstavljene u obliku jedinične doze i pripremljene pomoću bilo kog od postupaka dobro poznatih u tehnici.
Najmanje jedno jedinjenje izabrano od formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli može biti primenjeno oralno u čvrstim oblicima doze, kao što su kapsule, tablete, troheje, dražeje. granule i praškovi, ili u tečnim oblicima doze, kao što su eliksiri, sirupi, emulzije, disperzije i suspenzije. Najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su ovde opisani takođe mogu biti primenjivani parenteralno, u sterilnim tečnim oblicima doze. kao što su disperzije, suspenzije ili rastvori. Drugi oblici doze koji se takođe mogu koristiti za primenu najmanje jednog jedinjenja izabranog of formule (I) (kao šio su formule (11), (III), (IV) i (V)), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su ovde opisani kao mast, krema, kapi, transdermalni flaster ili prašak za topikalnu primenu, kao oftalmiČki rastvor ili suspenzija, tj., kapi za oči, za okularnu primenu, kao aerosol sprej ili kompozicija praška za inhalaciju ili intranazalnu primenu, ili kao krema, mast, sprej ili supozitorija za rektalnu ili vaginalnu primenu.
Želatinske kapsule koje sadrže najmanje jedno jedinjenje i/ili najmanje jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji su opisani ovde i nosače u prašku, kao što su laktoza, škrob, celulozni derivati, magnezijum stearat, stearinska kiselina i slično, takođe se mogu koristiti. Slični razblaživači mogu biti korišćeni za pripremu presovanih tableta. I tablete i kapsule mogu biti proizvedene kao proizvodi za produženim oslobođanjem da bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje leka tokom određenog vremenskog perioda. Presovane tablete mogu biti obložene šećerom ili obložene filmom da bi se maskirao svaki neprijatan ukus i da bi se zaštitila tableta od atmosfere, ili gastrorezistentno obložena za selektivno razlaganje u gastrointestinalnom traktu.
Tečni oblici doze za oralnu primenu mogu dalje da sadrže najmanje jedno sredstvo izabrano od boja i sredstva za poboljšanje ukusa da bi se povećalo prihvatanje od strane pacijenta.
Uopšteno, voda, pogodno ulje, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze (glukoze), i rastvori srodnih šećera i glikoli kao Što su propiienglikol ili polietilenglikoli mogu biti primeri pogodnih nosača za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralnu primenu mogu da sadrže so rastvorljivu u vodi najmanje jednog jedinjenja koje je ovde opisano, najmanje jedno pogodno stabilizujuće sredstvo i ako je neophodno, najmanje jednu pufersku supstancu. Antioksidujuća sredstva kao što su natrij um bisulfit. natrijum sultit ili askorbinska kiselina, bilo pojedinačno ili kombinovani, mogu biti primeri pogodnih stabilizujućih sredstava. Limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA takodc se mogu koristiti kao primeri pogodnih stabilizujućih sredstava. Pored toga, parenteralni rastvori mogu dalje da sadrže najmanje jedan konzervans, izabran, na primer. od benzalkonijum hlorida, metil i propilparabena i hlorobutanola.
Farmaceutski prihvatljiv nosač je, na primer, izabran od nosača koji su kompatibilni sa aktivnim sastojcima kompozicije (i u nekim primerima izvođenja, sposobni da stabilizuju aktivne sastojke) i nisu štetni za subjekta koji se leči. Na primer, solubilizujuća sredstva, kao što su ciklodekstrini (koji mogu da formiraju speifične. rastvorljivije komplekse sa najmanje jednim jedinjenjem i/ili najmanje jednom farmaeutski prihvatljivom soii koja je ovde opisana), mogu biti korišćena kao farmaceutski ekscipijensi za primenu akivnih sastojaka. Primeri drugih nosača obuhvataju koloidni silicijum dioksid, magnezijum stearat, celulozu, natrijum lauril sulfat i pigmente kao što je D&C Yellow# 10. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences. A. Osol. standardnom referentnom tekstu iz tehnike.
Najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) {kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su ovde opisani mogu biti dalje ispitivani za efikasnost u lečenju kancera pomoću in vivo testova. Na primer, najmanje jedno jedinjenje i/iii najmanje jedna od njegovh farmaceutski prihvatljivih soli koji su ovde opisani mogu biti primenjivani na životinju (npr.. mišji model) koji ima kancer i njegovi terapeutski efekti mogu biti procenjeni. Pozitivni rezultati u jednom ili više takvih testova su dovoljni za povećanje naučnih znanja i stoga dovoljni da demonstriraju praktičnu korist testiranih jedinjenja i/ili soli. Na osnovu ovih rezultata, može se odrediti odgovarajući opseg doza i put primene za životinje, kao što su ljudi.
Za primenu putem inhalacije, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (11), (III), (IV) i (V)), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su ove opisani mogu biti pogodno primenjeni u obliku aerosol sprej prezentacije iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora. Najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (1) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli koji su ovde opisani takođe mogu biti primenjivani kao praškovi, koji mogu biti formulisani i kompozicija praška može biti inhalirana uz pomoć uređaja za inhalaciju praška za insuflaciju. Jedan primer sistema za primenu za inhalaciju može biti aerosol za inhalaciju odmerene doze (MDI), koji može biti formulisan kao suspenzija ili rastvor najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (111),(IV) i (V)), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su ovde opisani u najmanje jednom pogodnom propelantu, koji je izabran, na primer, od fluorokarbona i ugljovodonika.
Za okularnu primenu, oftalmični preparat može biti formulisan sa odgovarajućim težinskim procentom rastvora ili suspenzije najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njegovih stereoizomera i njegovih farmaeutski prihvatljivih soli opisanih ovde u odgovarajućem oftalmičkom nosaču, tako da je najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i najmanje jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su ovde opisani održavano u kontaktu sa okularnom površinom tokom dovoljnog vremenskog perioda da bi se omoćilo da jedinjenje prodre u kornealne i unutrašnje regione oka.
Korisni farmaceutski oblici doze za primenu najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II). (III). (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su ovde opisani obuhvataju, ali bez ograničenja na, tvrde i mekane želatinske kapsule, tablete, parenteralne injektabilne preparate i oralne suspenzije.
Primenjena doza biće zavisna od faktora, kao što su starost, zdravlje i telesna težina primaoca, težina bolesti, tipa istovremenog tretmana, ako postoji, učestalosti tretmana i prirode željenog efekta. Uopšteno, dnevna doza aktivnog sastojka može da varira, na primer, od 0.1 do 2000 miligrama na dan. Na primer, 10- 500 miligrama jednom ili više puta na dan može biti efikasno da bi se dobili željeni rezultati.
U nekim primerima izvođenja, veliki broj jediničnih kapsula može biti pripremljen punjenjem svake od standardnih tvrdih želatinskih kapsula od dva dela sa, na primer. 100 miligrama najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njegovih stereoizomera i njegove farmaceutski prihvatljive soli koji su ovde opisani u prašku, 150 miligrama laktoze, 50 miligrama celuloze i 6 miligrama magnezij um stearata.
U nekim primerima izvođenja, smeša najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (1) (kao što su formule (II). (III), (IV) i (V)), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli digestibilnog ulja kao što je soj ino ulje, ulje od semena pamuka ili maslinovo ulje može biti pripremljena i injektirana pomoću pozitivne zamenljive pumpe u želatin da bi se formirale mekane želatinske kapsule koje sadrže 100 miligrama aktivnog sastojka. Kapsule su isprane i sušene.
U nekim primerima izvođenja, veliki broj tableta može biti pripremljen pomoću konvencionalnih postupaka tako da jedinica doze sadrži, na primer, 100 miligrama najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, 0.2 miligrama koloidnog silicijum dioksida, 5 miligrama magnezij um stearata, 275 miligrama mikrokristalne celuloze, 11 miligrama škroba i 98.8 miligrama laktoze. Odgovarajući omotači mogu biti primenjeni da bi se povećala palatabilnost ili da bi se odložila apsorpcija.
U nekim primerima izvođenja, parenteralna kompozicija pogodna za primenu injekcijom može biti pripremljena mešanjem 1.5 težinskih % najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jednog njegovog enantiomera, diastereomera ili farmaceutski prihvatljive soli koji su ovde opisani u 10 zapreminskih % propilenglikola. Rastvor je pripremljen đo očekivane zapremine sa vodom za injekciju i sterilizovan.
U nekom primeru izvođenja, vodena suspenzija može biti pripremljena za oralnu primenu. Na primer, svakih 5 mililitara vodene suspenzije koja sadrži 100 miligrama fino podeljenog najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (1) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih steroizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, 100 miligrama natrijum karboksimetilceluloze, 5 miligrama natrijum benzoata, 1.0 grama sorbitol rastvora, U.S.P., i 0.025 mililitara vanilina može biti korišćeno.
Isti oblici doze mogu generalno biti korišćeni kada je najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli primenjivani su postepeno ili zajedno sa najmanje jednim drugim terapeutskim sredstvom. Kada se lekovi primenjuju u fizičkoj kombinaciji, oblik doze i put primene trebalo bi izabrati u zavisnosti od kompatibilnosti kombinovanih lekova. Na taj način termin "koprimena" razume se da obuhvata primenu najmanje dva sredstva istovremeno ili uzastopno, ili alternativno kao fiksirana doza kombinacije najmanje dve aktivne komponente.
Najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja formule (I) (kao što su formule (II), (III), (IV) i (V)), njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su ovde opisani mogu biti primenjivani kao jedini aktivni sastojak ili u kombinaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim sastojkom, izabranim, na primer, od drugih aktivnih sastojaka koji su poznati kao korisni za lečenje kancera kod pacijenta.
Primeri u daljem tekstu su određeni kao samo ilustrativni i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće ni na koji način. Učinjeni su napori da bi se osigurala tačnost u vezi sa korišćenim brojevima (na primer, količine, temperatura, itd.), ali trebalo bi uzeti u obzir izvesne eksperimentalne greške i devijacije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, temperatura je u stepenima Celzijusa. Reagensi su kupljeni od komercijalnih nabavljača kao što su Sigma-Aldrich, Alfa Aesar ili TC1, i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, reakcije navedene u daljem tekstu su izvedene pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili sa cevi za sušenje u anhidrovanim rastvaračima; reakcione posude su podešene sa gumenom septom za uvođenje supstrata i reagenasa peko šprica; i staklarija je sušena u peći i/ili sušena na toploti.
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, prečišćavanje hromatografijom na koloni je izvedeno na Biotage sistemu (Manufacturer: Dyax Corporation) koji ima kolonu silika gela ili silika SepPak kertridž (VVaters), ili je izvedeno na Teledvne Isco Combiflash sistemu za prečišćavanje upotrebom prethodno upakovanih silika gel kertridža.
H NMR spektri su beleženi na Varian instrumentu koji funkcioniše na 400 MHz. 'H-NMR spektri su dobijeni upotrebom CDC13, CD2CI2, CD3OD, D20, 4-DMSO, 4-aceton ili (CD3)2CO kao rastvarač i tetrametilsilan (0.00 ppm) ili rezidualnog rastvarača (CDCb: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D20: 4.79 ppm; 4,-DMSO: 2.50 ppm; ^-aceton: 2.05; (CD3)2CO: 2.05) kao referentni standard. Kada su objavljeni multipliciteti pika, korišćene su sledeće skraćenice: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), qn (kvintuplet), sx (sekstuplet), m (multiplet), br (prošireni), dd (dublet dubleta), dt (dublet tripleta). Kuplujuće konstante, kada su date, prikazane su Hercima (Hz). Svi nazivi jedinjenja osim reagenasa generisani su pomoću ChemDravv verzije 12.0.
U sedećim primerima, korišćene su donje skraćenice:
AcOH sirćetna kiselina
Aq vodeni
Fiziološki rastvor zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
Bn benzil
BnBr benzil bromid
CH2CI2dihlorometan
DMF N,N-Dimetilformamid
Dppf 1,1 "-bis(difenilfosfino)ferocen
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DIEA ili DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridin
DMF N,N-dirnetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
EtOAc Etil acetat
EtOH Etanol
Et?0 ili etar Dietiletar
g grami
h ili hr čas
HATU 2-( 1 H-7-Azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3-3-tetrametiluronijum
heksafluorofosfat metanaminijum
HC1 hlorovodonična kiselina
HPLC tečna hromatografija visokog učinka
IPA 2-propanol
i-PrOH Izopropilalkohol
mg miligrami
mL mililitri
Mmol milimol
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
min minuti
ms ili MS maseni spektar
NasSGunatrijum sulfat
PE petroletar
PPA polifosforna kiselina
Rt vreme zadržavanja
Rt ili rt sobna temperatura
TBAF Tetra-butilamonijum fluorid
TBSC1 terc-Butildimetilsilil hiorid
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC hromatografija na tankom sloju uL mikrolitri
Primer1:Sinteza jedinjenja 1. 1- 1. 3
Jedinjenje 1.1
Korak A: 6-(Benziloksi)-2,3-dihidroinden-l-on
U mešani rastvor 6-hidroksi-2,3-dihidroinden-l-ona (30 g, 0.203 mol) u 300 mL DMF dodat je K2C03(70 g, 0.507 mol), a zatim je sledilo dodavanje BnBr (38.2 g, 0.225 mol) putem ukapavanja na 0°C. Smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 20 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc (500 mL), zatim filtrirana da bi se uklonila čvrsta supstanca. Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom (200 mL x 5), sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana u etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44.5 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca.<l>H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 311). 7.38 - 7.35 (m. IH), 7.31 - 7.30 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.11 -3.09 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 2H) ppm.
Korak B: 6-(Benziloksi)-2,3-dihidro-l H-inden-l-ol
U mešani rastvor proizvoda iz koraka A (44 g, 0.185 mol) u 500 mL MeOH dodat je NaBH4 (7.1 g, 0.186 mol) u porcijama na 0°C. Smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i napunjena sa 200 mL vodenog rastvora NaOH (20%). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL x 3), sušeni i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.0 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, CDCU) 6 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, IH), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.90 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, IH), 5.20 (t, J= 6.2 Hz, IH), 5.07 (s, 2H), 3.01 - 2.95 (m, IH), 2.79 - 2.72 (m, IH), 2.55 - 2.47 (m, IH), 2.01 - 1.87 (m, IH) ppm.
Korak C: 5-(Benziloksi)-lH-inden
U mešani rastvor proizvoda iz koraka B (15.0 g, 62.5 mmol) u toluenu (200 mL) dodat je p-TsOH (1.0 g, 6.25 mmol) na temperaturi sredine i smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 1.5 časa. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (eluirana sa PE:EtOAc= 30:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.3 g, 89%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (600 MHz, CDC13) 6" 7.47 - 7.46 (m, 2H). 7.41 - 7.33 (m, 5H), 7.06 - 7.05 (m, 1H), 6.85 - 6.84 (m, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.35 (m, 2H) ppm.
Korak D: (±)-egzo-Etii 3-(benziloksi)-l.la,6,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-l-karboksilat
U rastvor proizvoda iz koraka C (10 g, 45 mmol) i bakar (I) triflata (2:1 kompleks sa toluenom, 0.23 g, 4.5 mmol) u dihlorometanu (200 mL) dodat je etil diazoacetal (47 mL, 450 mol) u dihlorometanu (50 mL) preko špric pumpe tokom perioda od 10 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 časa. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa PE = 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (5.5 g, 40%). 'H-NMR (600 MHz, DMSO-</6) 5 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, IH), 6.99 (d. J - 8.3 Hz, IH), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.72 (dd, J - 8.3, 2.3 Hz, IH), 4.98 (s, 2H). 4.09 (q. J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 17.2, 6.3 Hz, 1H). 2.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 6.5 Hz, IH), 2.35 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, IH), 1.24- 1.17 (m,3H), 1.13- 1.05 (m, IH) ppm.
Korak E: (±)-egzo-EtiI 3-hidroksi-l,la,6,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-l-karboksilat
U smešu Pd/C (0.4 g) u MeOH (20 mL) dodat je rastor proizvoda iz koraka D (4 g, 0.013 mol) u MeOH (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2u trajanju od 2 časa. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc:PE = 1:10) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (2.3 g, 82%) kao bezbojno ulje. 1 H-NMR (600 MHz, CD3OD)66.91 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, IH), 4.08 (q, J - 7.0 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 17.0, 6.3Hz, IH), 2.87 (d. J = 17.0 Hz, IH), 2.78 (d, J = 6.4 Hz, IH), 2.33 (td,J = 6.4,3.2Hz, IH), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09- 1.06 (m, IH) ppm.
Korak F: (±)-egzo-Etil 3-((7-okso-5,6.7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-4-il)oksi)-1,1 a,6,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-l -karboksilat
Smeša proizvoda iz koraka E (2.0 g, 9 mmol). 5-fluoro-3,4-dihidro-l ,8-natfiridin-2(lH)-ona (1.5 g, 9 mmol) i cezijum karbonata (6 g, 18 mmol) u DMF (30 mL) mešana je na I20°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x40 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatogrfijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc:PE = 1:5~1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.4 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak G: (±)-egzo-3-((7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-natfiridin-4-il)oksi)-1,1 a,6,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-l-karboksilna kiselina(Intermedijer1)
Rastvor natrijum hidroksida (7.7 mL, 2 M, 15 mmol) je dodat u mešani rastvor proizvoda iz koraka F (1.4 g, 3.8 mmol) u THF (24 mL) i metanola (24 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi (20 mL). Rastvor je neutralizovan sa HC1 (1 mol/L) do pH = 7 i bela čvrsta supstanca se istaložila iz rastvora. Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.9 g, 70%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-<76) 8 10.47 (s, IH), 7.97 (d, J = 5.7 Hz, IH), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.29 (d, J - 5.8 Hz, IH), 3.19 (dd, J = 17.6, 6.4 Hz, IH), 3.00 (d, J - 17.6 Hz, IH), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37 -2.31 (m, 1H), 1.08
- 1.05 (m, IH) ppm.
Korak H: (±)-egzo-N-(2-aminofenil)-3-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-4-iljoksi)-1,1 a,6,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-1 -karboksamid
U rastvorintermedijera I(30 mg, 0.089 mmol), benzen-1,2-diamina (9.6 mg, 0.089 mmol) i HATU (37 mg, 0.101 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x 10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja. MS: M/e 427 (M+l )\ Korak 1: (±)-egzo-5-(( 1 -(I H-benzo[đ]imidazol-2-il)-1,1 a,6,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-3-il)oksi)-3,4-đihidro-l,8-naftiriđin-2(lH)-on(Jedinjenje 1.1) Smeša proizvoda iz koraka H (38 mg, 0.089 mmol) usirćetnoj kiselini (2 mL) je mešana na 80°C 3 časa. Rastvarač je uklonjen i u ostatak je dodat rastvor NaOH (2 mL, 2mol/L). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-t/6) 6 10.52 (s, IH), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, .1 = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.23 (d, .1 = 2.3 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 8.2. 2.3 Hz,IH), 6.34 (d, J = 5.8 Hz, IH), 3.48 -3.41 (m, 2H), 3.25 (d,J = 17.9 Hz, IH), 3.01 -2.95 (m, IH), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 3.1 Hz. IH) ppm. MS: M/e 409 (M+lf.Jedinjenje 1.2:(±)-egzo-5-((l-(6-(trif1uorometil)-] H-benzo[d]imidazoi-2-il)- ],Ia/i,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-3-iI)oksi)-3,4-dihidro-i,8-naftiridin-2
U rastvorintermedijera I(338 mg, 1.0 mmol), 4-(trifluorometil)benzen-1,2-diamina (190 mg, 1.1 mmol) i DIPEA (500 mg, 3.9 mmol) u DMF (10 mL) dodat je HATU (405 mg, 1.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturni trajanju od 20 časova. Reakcija je razblažena sa etil EtOAc (50 mL). Smeša je isprana fiziološkim rastvorom (3x20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 mL) i smeša je mešana na 90°C u trajanju od 5 časova. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je razblažen sa EtOAc (50 mL). Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x20 mL), fiziološkim rastvorom (2x20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa DCM: MeOH = 50: i —20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (245 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-4) 5 10.50 (s, IH), 8.00 (d, J = 5.7 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.58 - 7.48 (m, IH), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.96 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, IH), 6.33 (d, J = 5.8 Hz, IH). 3.38 (dd, J = 17.9, 6.5 Hz, IH), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.81 -2.73 (m, IH), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, IH) ppm. MS: M/e 477 (M+l)+
Jedinjenje 1.2je odvojeno u dva enantiomerna stereoizomera(Jedinjenja 1.2a,raniji pik iJedinjenje 1.2b,kasniji pik) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog odvajanja su prikazani u daljem tekstu.
Jedinjenje 1.3 Korak A: (±)-egzo-N-(2-merkaptofenil)-3-((7-okso-5.6J,8-tetrahidro-I,8-naftiridin-4-il) oksi)-l, 1 a,6,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-14carboksamid
U rastvorintermedijera I(34 mg, 0.1 mmol) u CH2C12(3.0 mL) dodat je (C0C1)2(0.03 mL, 0.4 mmol) 1 DMF (kat.) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša jemešana 1.5 čas. Zatim je rastvarač je ukonjcn i ostatak je rastvoren sa CH2CI1 (3.0 mL) i zatim je dodat DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol) i 2-aminobenzentiol (14 mg, 0.11 mmol) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je ekstrahovana sa CH2CL, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SC>4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (CLLCkMeOH = 10:1) da bi se dobio sirovi proizvod (20 mg) kao žuta čvrta supstanca, koja je korišćena diektno u sledećem koraku.
Korak B: (±)-egzo-5-((l-(benzo[d]tiazol-2-il)-l,la,6,6a-tetrahidrociklopropa[a]inden-3-il) oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2( lH)-on(Jedinjenje1.3)
U rastvor proizvoda iz koraka A (20 mg, sirov) u toluenu (4.0 mL) dodat je PPA (200 mg). Smeša je mešana na 140°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren sa CH2CI2(10 mL), ispran zasićenim rastvorom NaHCOi i ekstrahovan sa CH2C12(2x15 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.8 mg, 9%, dva koraka) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d,J = 2.4 Hz, IH), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.34 (d, J = 6.0 Hz, IH), 3.42 - 3.36 (m, IH), 3.29 - 3.26 (m, IH), 3.22 - 3.19 (m, IH), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.72 (m, IH), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 2.03 (m, IH) ppm. MS: M/e 426 (M+l )\
Primer 2: Sinteza jedinjenja2. 1- 2. 37
Jedinjenje2.1
Korak A: (Benzofuran-5-iloksi)(terc-butiI)dimetilsilan
U mešani rastvor benzofuran-5-ola (5.2 g, 0.039 mol) u DMF (50 mL) dodat je imidazol (5.3 g, 0.078 mol) i TBSC1 (6.1 g, 0.041 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 časova. Zatim je zasićeni rastvor NaHCCh (150 mL) dodat u reakciju i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (3x100 mL) i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa 100% PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.8 g, 81%) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (600 MHz, DMSO-4) 6 7.94 (d, J = 2.1 Hz. IH), 7.46 (d. J = 8.7 Hz, IH), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.89 - 6.84 (m. 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz. 1H), 0.98 (s, 9H), 0.19 (s, 6H) ppm.
Korak B: (±)-egzo-Etil 5-((terc-butildimetilsilil)oksi)-l a,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-14tarboksilat
U rastvor proizvoda iz koraka A (9.25 g, 0.037 mol) i bakar (I) triflata (2:1 kompleks sa toluenom, 1.9 g, 3.7 mmol) u dihlorometanu (200 mL) dodat je etil diazoacetat (38.7 mL. 0.37 mol) u dihlorometanu (50mL) preko špric pumpe tokom perioda od 10 časova. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi još 2 časa. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa PE = 100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg preišćavanja.
Korak C: (±)-egzo-Etil 5-hidroksi-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilat
U rastvor proizvoda iz koraka B (10 g, 0.030 mol) u THF (25 mL) dodat je TBAF u THF (15 mL, IM, 0.015 mol) ukapavanjem na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturiu trajanju od 1 časa. Reakcija je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc:PE = 1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.8 g, 46% prinos za dva koraka) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (600 MHz, CDC13) 5 7.01 (s, IH), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, IH), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.63 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H). 3.19 (dd, J = 5.4,3.1 Hz, IH), 1.26 (dd, J= 3.1, 1.1 Hz, IH), 1.26- 1.23 (m, 3H) ppm.
Korak D: (±)-egzo-Etil 5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-4-il)oksi)-la,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilat
Smeša proizvoda iz koraka C (3.8 g. 0.017 mol), 5-fluoro-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(lH)-ona (2.85 g, 0.017 mol) i cezijum karbonata (11.2 g, 0.034 mol) u DMF (50 mL) je mešana na 120°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc:PE = 1:5~1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g, 44%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 9.99 (s, IH), 8.06 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.10 (s. IH), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.23 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.10 (d, J = 5.4 Hz, IH), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.24 (s, IH), 3.03 (t. J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.30 (m, IH), 1.29 - 1.17 (m, 3H) ppm. MS: M/e 367 (M+l)'.
Korak E: (±)-egzo-5-((7-Okso-5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilna kiselina(intermedijer II)
Vodeni rastvor natrijum hidroksida (18 mL, 2 M, 36 mmol) je dodat u mešani rastvor proizvoda iz koraka D (2.8 g, 7.7 mmol) u THF (54 mL) i metanolu (54 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi (20 mL). Rastvor je neutralizovan sa HC1 {1 mol/L) do pH = 7 i bela čvrsta supstanca se istaložila iz rastvora. Bela Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.4 g, 92.7 %). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-4) 8 12.74(s, IH), 10.46 (s, IH), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, IH). 6.26 (d, J = 5.4 Hz, IH), 5.24-5.21 (m, IH), 3.32 - 3.27 (m, IH), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H),1.23 - 1.21 (m, IH) ppm. MS: M/e 339 (M+l )'.
Korak F: (±)-egzo-N-(2-aminofenil)-5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-4-il)oksi)-l a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksamid
Smeša proizvoda iz koraka E (30 mg, 0.088 mmol), benzen-1,2-diamina (9.6 mg, 0.088 mmol), DIPEA (17.2 mg, 0.130 mmol) i HATU (37 mg, 0.101 mmol) u DMF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak G: (±)-egzo-5-(( I -(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-1 ,S-naftiridin-2( 1 H)-on (Jedinjenje 2.1)
Smeša proizvoda iz koraka F (37 mg, 0.088 mmol) u sirćetnoj kiselini (1 mL) je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Rastvarač je uklonjen i rastvor NaOH (2 mL, 2 mol/L) je dodat u ostatak. Smeša je eksrahovana sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 41%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 8 7.97 (d, J = 5.9 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.31 (d. J =2.4 Hz, IH), 7.23 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.00 (dd, .1 = 8.7, 2.4 Hz, IH), 6.36 (d, J = 5.9 Hz,lH), 5.35 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, IH), 3.52 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, IH), 3.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91(dd, J = 3.3, 1.3 Hz, IH), ppm. MS: M/e411 (M+I)<+>.
Stereoselektivna sinteza (1 S,laS,6bR)-etil 5-hidroksi-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-14carboksilata(Intermedijer III)
Korak A: (1S, 1 aS,6bR)-Etil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1 a,6b-dihidro-1H-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilat
Bakar (I) triflat (2:1 kompleks sa tolucnom, 250 mg, 2.4%) i (S,S)-(+)-2,2-izopropilidenbis(4~terc-butil)-2-oksazolin (205 mg, 3.4%) mešani su u dihlorometanu (15 mL) na temperaturi sredine pod atosferom N2u trajanju od 1 časa. Dodat je rastvor (benzoturan-5-iloksi)(terc-butil)dimetilsilana (5.0 g, 20.2 mmol) u dihlorometanu (85 mL). a zatim je sledilo sporo dodavanje etil diazoetanoata (40 mL, 380 mmol) tokom perioda od 10 časova upotrebom špric pumpe. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni da bi se dobilo sirovo jedinjenje (7.3 g) koje je korišćeno za sledeći korak bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
Korak B: (1S, laS,6bR)-Etil 5~hidroksi-la,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilat(intermedijer III)
Tetra-n-butilamonijum fluorid (TBAF, IM u THF, 4 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor proizvoda iz koraka A (7.3 g, sirovi) u THF (100 mL) na 0°C. Reakcija je mešana u trajanju od 30 min. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (2.52 g, 57% za 2 koraka, 72% ee).
Jedinjenje 2.2:(±)-egzo-5-(( l-(6-(trifluorometiI)-IH-benzo[d]imidazol-2-ir)-la,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2( 1 H)-on
Smešaintermedijera II(1 g, 2.96 mmol), 4-(trifluorometil)benzen-l,2-diamina (0.52 g, 2.96 mmol), DIPEA (1.15 g, 8.88 mmol) i HATU (1.69 g, 4.44 mmol) u DMF (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 mL). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Rastvarač je uklonjen i rastvor NaOH (20 mL, 2mol/L) je dodat u rastvarač. Smeša jc ekstrahovana sa EtOAc (2x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (330 mg, 23.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (600 MHz, DMSO-cfe) 5 12.84 (s, IH), 10.47 (s, IH), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.86 (d, J= 1.2 Hz, IH), 7.69 (m, IH), 7.48 (t, J = 6.2 Hz, IH), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 8.7. 2.6 Hz, IH), 6.29 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.43 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, IH), 3.55 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, IH), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ppm. MS: M/e 479 (M+l)<+>.
Jedinjenje 2.2je razdvojeno u dva enantiomerna stereoizomera(Jedinjenje 2.2a,raniji pik iJedinjenje2.2b, kasniji pik) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog odvajanja su prikazani dole:
Jedinjenje 2.2b:5-((( 1R, 1 aS,6bR)-1 -(6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2(lH)-on Korak A: (1S, laS,6bR)-etil 5-{(7-okso-5,6,7.8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-14<arboksilat
Smešaintermedijera III(400 mg, 1.8 mmol), 5-fluoro-3,4-đihidro-l ,8-natfiridin-2(lH)-ona (250 mg, 1.5 mmol) i cezijum karbonata (801 mg, 2.3 mol) u DMF (20 mL) je mešana na 120°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhirovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc;PE = 3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (360 mg, 54.6%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak B: (1 S,las,6bR)-5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-14tarboksilna kiselina
U mešani rastvor estarskog proizvoda iz koraka A (360 mg, 0.98 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (3 mL) dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL, 2 M, 2 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i osatak je rastvoren u vodi (5 mL). Rastvor je neutralizovan sa HC1 (2 mol/L) do pH = 7 i bela čvrsta supstanca je istaložena iz rastvora. Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg, 69.3<%>)<.>
Korak C: 5-((( 1R. 1 aS,6bR)-1 -(6-( tri fluorom etil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi )-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2( 1 H)-on
Smeša proizvoda iz koraka B (50 mg, 0.15 mmol). 4-(trifluorometil)benzen-l,2-diamina (26 mg, 0.15mmol), DIPEA (0.1 mL) i HATU (84 mg, 0.22 mmol) u DMF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1 mL). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Rastvarač je uklonjen i rastvor NaOH (2 mL, 2 mol/L) je dodat u ostatak. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x5 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 14.1 % prinos; 69.6% ee) kao bela Čvrsta supstanca.
Jedinjenje2.3: (±)-egzo-5-((l-(5,6-dihloro-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-l a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2( 1 H)-on
Smeša intermedijera II (600 mg, 1.8 mmol), 4,5-dihlorobenzen-l,2-diamina (312 mg, 1.8 mmol), DIPEA (0.69 g, 5.4 mmol) i HATU (1.01 g, 2.7 mmol) u DMF (10 mL) mešana je pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 mL). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Rastvarač je uklonjen i rastvor NaOH (10 mL, 2 mol/L) je dodat u ostatak. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 37.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (600 MHz, DMSO-<4) 8 10.44 (s, IH), 7.93 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.74 (s, 2H), 7.32 (d, .1= 2.6 Hz, IH), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, IH), 6.24 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.39 - 5.36 (m,IH),3.52- 3.46 (m, IH), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.87 (m, IH) ppm. MS: M/e 479 (M+l)+.
Jedinjenje2.3 je odvojeno u dva enantiomema stereoizomera(Jedinjenje2.3a, raniji pik iJedinjenje 2.3b,kasniji pik) pomoću hiralne prep-HPLC. U slovi hiralnog odvajanja su prikazani dole:
Jedinjenje 2.4:(±)-egzo-5-(( I -(5-fluoro-6-metil-1 H-benzo[d]imiđazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3.4-đihidro-1,8-naftiridin-2{ 1 H)-on
U rastvorintermedijera II(338 mg, 1.0 mmol), 4-fluoro-5-metilbenzen-l,2-diamina (169 mg, 1.2 mmol) i trietilamina (300 mg, 3.0 mmol) u DMF (7 mL) dodat je HATU (420 mg, 1.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakija je razblažena vodom (30 mL) i bela čvrsta supstanca je istaložena. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je sušena dovoljno pod sniženim pritiskom.
Čvrsta supstanca je rastvorena u sirćetnoj kiselini (7 mL) i smeša je mešana na 85°C u trajanju od 8 časova. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je razblažen sa DCM (20 mL) i organska faza je isprana rastvorom NaOH (2 mol/L, 5 mL). Vodena faza je eksrahovana sa još 50 mL DCM. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2x20mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluiran sa DCM: MeOH = 50: I — 20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg, 52%) kao braon čvrsta supstanca.1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 8 7.94 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.53 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.34 (d, J =2.4 Hz, IH), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, IH), 6.35 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.55 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz,lH), 3.78 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, IH), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.09 (dd, J = 3.4, 1.3 Hz, 1H) ppm. MS: M/e 443 (M+l)+.
Jedinjenje 2.4je odvojeno u dva enantiomema stereoizomera(Jedinjenje 2.4a,raniji pik iJedinjenje 2.4b,kasniji pik) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog odvajanja su prikazani dole:
Jedinjenje 2.5:(±)-egzo-5-((l-(5-hloro-6-(trifluorometil)-lH-benzotd]imidazol-2-il)-I a,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2( i H)-on
U rastvorintermedijera II(300 mg, 0.887 mmol) i trietilamina (500 mg, 5 mmol) u DMF (5 mL) dodat je HATU (370 mg, 0.97 mmol) na 0°C. Posto je smeša mešana 15 min, 4-hloro-5-(trifluorometil)benzen-l,2-điamin (228 mg, 1.09 mmol) u DMF (1 mL) je dodat u reakciju. Smea je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 20 časova. Reakcija je razblažena vodom (50 mL) i bela čvrsta supstanca se istaložila. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je sušena dovoljno pod sniženim pritiskom.
Čvrsta supstanca je rastvorena u irćetnoj kiselini (5 mL) i smeša je mešana na 85°C u trajanju od 5 časova. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa DCM: MeOH - 50: 1~20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (205 mg, 45%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-<4) 8 10.48 (s, IH). 7.96 (d,J = 4.1 Hz,2H), 7.82 (s,lH), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.07 (d, J =8.7 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, IH), 6.26 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.42 (d.J = 5.3 Hz, 1 H), 3.57 - 3.51 (m, IH), 2.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 1.98 (d, J = 2.1 Hz. IH) ppm. MS: M/e513 (M+lf.
Jedinjenje 2.5 je odvojeno u dva enantiomema stereoizomera (Jedinjenje 2.5a, raniji pik i Jedinjenje 2.5b, kasniji pik) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog odvajanja su prikazani dole:
Jedinjenja 2.6-2.25su pripremljena prema postupcima opisanim zaJedinjenje 2.1upotrebom odgovarajućeg benzofurana i điamina kao početnih materijala od odgovarajućim uslovima koja bi mogao da prepozna stručnjak iz odgovarajuće oblasti tehnike.
Jedinjenje 2.6
'H-NMR (600 MHz, DMSO-*fc) 5 12.97 (s, IH), 10.45 (s, IH), 8.02 (d, J - 24.7 Hz, IH), 7.96 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.65 (dd. J = 27.5, 8.3 Hz, IH), 7.57 - 7.51 (m, IH), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.01 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, IH), 6.27 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.45 - 5.40 (m, IH), 3.57 - 3.53 (m, IH), 2.93 (t, J = 7.7 Hz. 2H), 2.54 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.97
- 1.93 (m, IH) ppm. MS: M/e 436 (M+l)'.
Jedinjenje 2.7
1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 5 7.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.42 (s, IH), 7.34 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.35 (đ, J = 4.8 Hz, IH), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, IH), 3.76 (s, IH), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.68- 2.63 (m, 2H), 2.08 (s, IH) ppm. MS: M/e 429 (M+l )+.
Jedinjenje 2.8
'H-NMR (600 MHz, CD3OD) 8 7.99 (đ, J = 6.0 Hz, IH), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.53 (s, I H), 7.45 - 7.38 (m,2H), 7.15 - 7.08 (m. 2H), 6.39 (d. J = 6.0 Hz, I H), 5.63 (d, J = 5.4 Hz, IH), 3.87 - 3.85 (m, IH), 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (l, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (m, IH) ppm. MS: M/e 425 (M+lf.
Jedinjenje 2.9
1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 8 9.50 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, IH), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.39 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.21 - 5.05 (m,lH), 3.91 (dd, J = 18.4, 8.9 Hz, IH), 3.61 - 3.53 (m, IH), 3.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ppm. MS: M/e412 (M+lf.
Jedinjenje 2.10
1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 5 8.03 (d, J = 6.3 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, IH), 7.38 (d, J = 2.3Hz, IH), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.51 (d, J = 6.4 Hz, IH), 5.47 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, IH), 3.69-3.65 (m, IH), 3.15 (t, J = 7.8 Hz, IH), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, IH) ppm. MS: M/e 513 (M+lf. Jedinjenje 2.11 1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 5 8.00 (d, J = 6.1 Hz, I H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.13- 7.04 (m, 2H), 6.43 (d, J = 6.1 Hz, IH), 5.51 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, IH), 3.72 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, IH), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, IH) ppm. MS: M/e 447 (M+l)<+>.
Jedinjenje 2.12
'H-NMR (600 MHz, CD3OD) 5 8.00 (d, J =6.1 Hz, IH), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, IH), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.42 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.57 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, IH), 3.80 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, IH), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 3.4, 1.3 Hz, IH) ppm. MS: M/e 445 (M+l)<+>.
Jedinjenje 2.13
1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 8 7.99 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.58 (s, 2H), 7.38 (d. J = 2.4 Hz, IH), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.40 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.54 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz,
IH). 3.76 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, IH). 3.11 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 3.4, 1.3 Hz, IH) ppm. MS: M/e489 (M+l)<*>.
Jedinjenje 2.14
H-NMR (600 MHz, DMSO-^) 8 10.51 (s. IH), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, IH). 7.10 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, IH), 6.30 (d, J =5.8 Hz, IH), 5.48 (d, J = 5.3 Hz, IH), 3.61 (s, IH), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.01 (s, IH) ppm.MS: M/e 495 (M+l)<+>.
Jedinjenje 2.15
'H-NMR (600 MHz, CDjOD) 8 8.00 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.88 - 7.85 (m, IH), 7.77 - 7.73 (m, IH), 7.66 - 7.60(m, 2H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.43 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.64 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, IH), 4.12 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.90 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, IH), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.46 (dd, .1 = 3.5, 1.5 Hz,IH) ppm. MS: M/e 425 (M+l )\
Jedinjenje 2.16
<!>H-NMR (600 MHz, DMSO-rf6) 5 10.49 (s, I H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.61 (d, .1 = 8.9 Hz, IH), 7.40 (d, J =2.6 Hz, IH), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.30 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.67 (d, J =5.5 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.79 (m, IH), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.08 (m, IH) ppm.MS: M/e 441 (M+l)<!>.
Jedinjenje 2.17
'H-NMR (600 MHz, DMSCM,) 8 10.48 (s, IH), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.71 (d, J = 6.7 Hz, IH), 7.56 (d, J =9.7 Hz, IH), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, IH), 6.28 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.40 (dd, J - 5.3, 1.0 Hz, IH), 3.54 - 3.50 (m, IH), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, IH) ppm. MS: M/e 463 (M+l)<+>.
Jedinjenje 2.18
1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 5 8.02 (d, J = 6.2 Hz, IH), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, IH). 7.38 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.46 (d, J - 6.2 Hz, IH), 5.53 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, 1H),3.75 - 3.71 (m, I H), 3.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 3.4. 1.3 Hz, IH) ppm. M/e479 (M+l)'.
Jedinjenje 2.19
'H-NMR (400 MHz, CD3OD)6 7.96 (d, J = 6.2 Hz, IH), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.38 - 7.35 (m, IH), 7.35 -7.33 (m, IH), 7.14 (dd. J = 10.1, 8.3 Hz, IH), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, IH), 6.38 (d, J = 6.1 Hz, IH), 5.50 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, IH), 3.72 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, IH), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 3.4, 1.4 Hz, IH) ppm. MS: M/e 429 (M+l)*.
Jedinjenje2.20
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.94 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 8.6,1.7 Hz, IH), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, IH), 6.33 (d, J = 5.9 Hz, IH), 5.32 - 5.29 (m, IH), 3.51 - 3.43 (m, IH), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.87 (m, IH), 1.37 (s, 9H) ppm. MS: M/e 467 (M+ l)+. Jedinjenje 2.21 1 H-NMR (400 MHz, DMSCM,) S 12.18 (s,!H). 10.46 (s, IH), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, IH), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.27 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, IH), 6.27 (d, J = 5.6 Hz, IH), 5.33 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, IH), 3.43 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, IH), 2.95-2.88 (m, 6H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 0.8,3.2 Hz, IH) ppm. MS: M/e 451 (M+l)<+>.
Jedinjenje 2.22
'H-NMR (600 MHz, DMSO-</6) 5 12.66-12.59 (m, IH), 10.45 (s, IH), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, IH), 7.75 - 7.70 (m, IH), 7.55 - 7.45 (m, IH), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, IH), 5.42 - 5.39 (m, IH), 3.53 - 3.51 (m, IH), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 1.2,3.0 Hz, IH). MS: M/e454 (M+l )\
Jedinjenje 2.23
'H-NMR (400 MHz, CDjOD) 5 7.93 (đ, J - 5.5 Hz, !H), 7.83 (s. IH), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, IH). 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.34 (d, J = 5.9 Hz, IH), 5.35 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, IH), 3.91 (s, 3H). 3.59 - 3.56 (m, IH), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.10 (dd, J = 3.3, 1.3 Hz, IH) ppm. MS: M/e 493 (M+l)'.
Jedinjenje 2.24
'H-NMR (600 MHz, DMSO-4) 5 10.46 (s, IH), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz. 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, IH), 6.29 (d, J =6.0 Hz, IH), 5.37 (dd, J = 1.2, 5.4 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.58 - 3.54 (m, IH), 2.94 (t, .1 = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (t. J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 1.2,3.0 Hz, IH) ppm. MS: M/e 493 (M+lf.
Jedinjenje 2.25
'H-NMR (400 MHz, DMSO-c/f,) 8 12.87 (br. s, IH), 10.51 (s, IH), 7.96 (d, J - 6.0 Hz, IH), 7.84 (s, IH), 7.67(d, J = 8.4 Hz, IH), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.24 (d, J = 5.6 Hz, IH), 5.42 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, IH). 3.62 (dd, J = 2.8, 4.8 Hz, IH), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 1.6, 3.2 Hz. 1H) ppm. MS: M/e479 (M+l)<+.>
Jedinjenje2.26: (±)-egzo-5-(( 1 -(7-hloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1 H-cikIopropa[b]benzofuran-5-iI)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2( 1 H)-on
U rastvorinter medij era II(30 mg, 0.09 mmol) i 3-hloro-2-nitrobenzenamina (15.3 mg, 0.09 mmol) u piridinu (1 mL) dodat je fosforil trihlorid (2 kapi) na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (2 mL) i u reakciju je dodato gvožđe u prahu (15 mg, 0.27 mmol). Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena metanolom (20 ml) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, CD3OD) 6 7.97 (d, J = 5.6 Hz, IH), 7.56 (d, J =8.0 Hz, IH), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, IH). 7.05 (dd, .1 = 8.7, 2.3 Hz, IH), 6.40 (d, J = 6.1 Hz, IH), 5.55 (dd, J = 5.5, 0.9 Hz, IH), 3.78 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, IH), 3.08 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 2.8 Hz, 1II) ppm. MS: M/e 445 (M+1)<+>.
Jedinjenje2.27: (±)-egzo-5-((l-(6-hidroksi-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)~3,4~dihidro-1,8-naftiridin-2( 1 H)-on Korak A: 4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-nitroanilin
U rastvor 4-amino-3-nitrofenola (1.0 g, 6.5 mmol) i TBSC1 (1.32 g, 8.8 mmol) u DMF (10 mL) dodat je imidazol (0.88 g, 13.0 mmol ) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL), i isprana fiziološkim rastvorom (100 mL) i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa PE: EtOAc 2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.85 g, 100 %) kao siva čvrsta supstanca. 'HNMR (600 MHz, CDC13) 5 7.54 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.96 (dd, J =8.9, 2.7 Hz, IH), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
Korak B: 4-((terc-butilđimetilsilil)oksi)benzen-l,2-diamin
Smeša 4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-nitrobenzenamina (0.5 g, 1.9 mmol), Fe u prahu (1.1 g, 19 mmol) i sirćetne kiseline (1.0 mL, 18 mmol) u EtOH (10 mL) mešana je na relluksu u trajanju od 4 Časa. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan. Zatim je ostatak razblažen sa etil acetatom (100 mL), ispran rastvorom zasićenog NaHC03(3x30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL) i sušen preko anhidrovanog natrijum sulstata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću ..flash"hromatografije na silika gelu (eluiran sa PE:EtOAc 2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.34g, 77 %) kao siva tečnost. 1HNMR (600 MHz, DMSO-<4) 5 6.31 (d, J - 8.2 Hz, IH), 6.06 (d, J - 2.7 Hz, IH), 5.84 (dd. J =8.2, 2.6 Hz. IH), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
Korak C: (±)-egzo-5-{(l-(6-((terc-butildimetilsilil)oksi)-l H-benzo|d]imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2(l H)-on
Smešaintermedijera II(30 mg, 0.09 mmol), 4-(terc-butildimetilsililoksi) benzen-1,2-diamina (9.6 mg, 0.089 mmol), DIPEA (0.5 mL) i HA TU (37 mg, 0.101 mmol) u DMF (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena sa etil acetatom (20 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja.
Smeša gorenjeg proizvoda u sirćetnoj kiselini (2 mL) je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razblažen vodom i podešen do pH 7-8 sa 2N NaOH. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslovakao bela čvrsta supstanca (20 mg, 40%).
Korak D: (±)-egzo-5-((l -(6-hiclroksi-l H-benzo[d]imidazol-2-tl)-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[bjbenzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(! H)-on(Jedinjenje2.27)
U rastvor gornjeg proizvoda (30 mg, 0.037 mmol) u THF (2 mL) dodat je TBAF u THF (0.01 mL, 1 M,0.01 mmol) ukpavanjem na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena vodom {10 mL) i ekstrahovana a etil acetatom (20 mL x 2). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 63%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, CDjOD) 5 7.92 (d. J = 5.9Hz. IH). 7.27 (d. J = 6.2 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 6.97 (d, .1 = 8.6 Hz, IH), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz. IH), 6.84 (d, J = 2.1Hz, IH), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, IH), 6.31 (d, J = 5.9 Hz, 111), 5.26 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, IH), 3.41 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, IH), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 3H). 1.80 (dd,J = 3.4, 1.4 Hz, IH) ppm. MS: M/e 427 (M+l)\
Jedinjenje2.28: (±)-egzo-5-(( 1 -(6-fenil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiirdin-2( 1 H)-on
Smeša 5-((1-(6-bromo-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-1,8-natfiridin-2( 1 H)-ona (22 mg, 0.045 mmol), fenilboronske kiseline (16.5 mg, 0.135 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) i K2COj(21 mg, 0.15 mmol) u mešanom rastvoru dtoksana i vode (2 mL, 4/1) mešana je na refiuksu pod N2 u trajanju od 5 časova. Smeša je razblažena fiziološkim rastvorom (2 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 mL x 3). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (2 mL x 3), sušene preko Na2S04i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 55%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR(600 MHz, CD3OD) 6 8.00 (d. J = 5.9 Hz, IH), 7.90 (s, IH), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.40 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.67 (dd, J=5.5, 1.2 Hz, IH). 3.93-3.88 (m, IH), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 214), 2.23 -2.18 (m, IH) ppm. MS: M/e 487 (M+l)+.
Jedinjenja 2.29: (±)-egzo-5-(( 1 -(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1 a,6b-dihidro-1H-ciklopropa [b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-1,8-naftiriđin-2( 1 H)-on Korak A: (±)-egzo-N-({hidroksiimino)(fenil)iTietiI)-5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1.8-naftiridin-4-il)oksi)-l a,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksamiđ
Smešaintermedijera II(30 mg, 0.088 mmol), N-hidroksibenzimidamida (12 mg. 0.088 mol), HATU (37 mg, 0.1 mmol) i DIEPA (17 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x15 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2x5mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak (50 mg) je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: (±)-egzo-5-(( 1 -(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa
[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l,8-naftiridin-2(lH)-on (Jedinjenje 2.29)
Smeša proizvoda iz koraka A (50 mg, sirov) u piridinu (1 mL) je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-J«,) 8 10.47 (s, IH), 8.00-7.96(m, 3H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, IH), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, IH), 6.28 (d, J= 6.0 Hz, IH), 5.63 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, IH), 3.74 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, IH), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 1.2. 3.2 Hz, 1 H) ppm. MS: M/e 439 (M+l)+.
Jedinjenje 2.30:(±)-egzo-5-{( I -{4-fenil-l H-imidazol-2-il)- la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b] benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2(lH)-on
Korak A: (±)-egzo-2-okso-2-feniletil 5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-4-i])oksi) -1 a,6b-dihiđro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilat
Smešaintermedijera II(30 mg, 0.088 mmol), 2-bromo-l-feniIetanona (35 mg, 0.176 mol) i K2C03(36 mg, 0.264 mmol) u DMF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 časa. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x15 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak (50 mg) je korišćen u sleđećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: (±)-egzo-5-((l-(4-feni!-l H-imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b] benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2( 1 H)-on(Jedinjenje 2.30)
Smeša proizvoda iz koraka A (50 mg, sirov) i NH40Ac u AcOH (1 mL) je mešana na 120°C u trajanju od 10 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature i smeša je razblažena zasićenim rastvorom NaHCOj(30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x15 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 mg, 18%) kao bela Čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6) S 12.08 (s, IH), 10.46 (s, IH), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.56-7.55 (m, IH), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, IH), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, IH), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.26 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, IH), 3.31 (s, IH), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 1.2, 3.2 Hz, IH) ppm. MS:M/e 437 (M+l)+.
Jedinjenje 2.31
Jedinjenje 2.31je pripremljeno prema postupcima opisanim zajedinjenje 2.30upotrebom 2-bromo-l -(piridin-4-il)etanona.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.54-8.45 (m, 2H). 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.70 (s, IH), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.99-9.64 (m, 2H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.27 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, IH), 3.38 (dd, J = 3.6. 5.6 Hz, IH), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m,2H), 1.81 (dd, J = 1.6,3.6 Hz, IH) ppm. MS: M/e 438 (M+l f.
Jedinjenje2.32
Jedinjenje2.32 je pripremljeno prema postupcima opisanim zajedinjenje2.30 upotrebom 2-bromo-1 -(2-hlorofenil)etanona.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-t/6) 8 12.25 (br.s. IH), 10.43 (s, IH), 8.22-8.21 (m, IH), 8.10-8.00 (m, IH), 7.94-7.93(m, IH), 7.71-7.60 (rn, IH), 7.43-7.42 (m, IH), 7.34-7.30 (m,lH), 7.25-7.15 (m, IH), 6.99-9.92 (m, 2H), 6.23 (d, J = 4.4 Hz, IH), 5.25 (s, IH), 3.38-3.30 (m, IH), 3.08-2.89 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 1.76 (s, IH) ppm. MS: M/e 471 (M+l)'.
Jedinjenje2.33: (±)-egzo-5-(( I -(4-(trifluorometi 1)-1 H-imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2( 1 H)-on
Korak A: (±)-egzo-5-(( 1 -(hidroksimetil)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-1,8-natfiridin-2( 1 H)-on
U smesu etil 5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1.8-natfiridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1H-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilata(intermedijer II,217 mg, 0.59 mmol) u THF (10 mL) dodat je LiAlH4 (27 mg, 0.71 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 0.25 časova. Voda (10 mL) je dodata ukapavanjem i smeša je ekstrahovna sa etil acetatom (2x15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak (190 mg) je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: (±)-egzo- 5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l .8-naftiridin-4-il)oksi)-la,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karbaldehid
Smeša proizvoda iz koraka A (190 mg, sirov) i PCC (255 mg, 1.2 mmol) u DCM (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa DCM (2x15 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM MeOH= 15/1)da bi se dobilo jednjenje iz naslova (35 mg, 1 7% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.
Korak C: (±)-egzo-5-(( 1 -(4-(trifluorornetil)-l H-imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2( 1 H)-on(Jedinjenje2.33)
3,3-Dibromo-I,l,l-trifluoropropan-2-on (30 mg. 0.11 mmol) i NaOAc (8 mg, 0.11 mmol) rastvoreni su u vođi (1 mL) i zagrevani do 100°C u trajanju od jednog Časa. Smeša je dodata u rastvor proizvoda iz koraka B (35 mg,0.1 mmol) i amonijum hidroksida (0.5 mL) u metanolu (3 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 min i zatim zagrevana do refluksa jedan čas. Posle hlađenja, smeša je konentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 8 mg, 19%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6) 512.60 (s,lH), 10.43 (s,lH), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.29 (d, J - 2.4 Hz, IH), 6.98 (d, J - 8.4 Hz, IH), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, IH), 6.22 (d, J = 5.2 Hz, IH), 5.21 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 1H),3.31- 3.28 (m, IH), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74 (dđ, J = 1.6, 3.2 Hz, IH) ppm MS: M/e 429 (M+lf. Jedinjenje 2.34: (±)-egzo-5-((l-( l-(2-hidroksietil)-5-(trifluoromctil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2( 1 H)-on
Korak A: 2-((2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)amino)etanol
U rastvor 2-aminoctanola (1.76 g, 28.8 mmol) u THF (10 mL) dodat je l-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (2.0 g, 9.6 mmol) na OoC. Rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa EtOAc (100 mL). ispran fiziološkim rastvorom (30 mL x 3), sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.4 g, 100%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (600 MHz, CDC13) 8 8.59 - 8.44 (m, 2H), 7.65 (dd, .1 = 9.0. 2.2 Hz, IH), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, IH), 4.03 - 3.99 (m, 2H). 3.60 - 3.56 (m, 2H).
Korak B: N-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2-nitro-4-(tirfluorometil)anilin
U rastvor proizvoda iz koraka A (2.4 g, 9.6mmo!) i TBSC1 (1.73 g, 11.5 mmol) u DMF (15 mL) dodat je imidazol (1.3 g, 19.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL), i isprana fiziološkim rastvorom (30 mL x 3) i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.5 g, 100 %) kao žuta čvrsta supstanca.<!>H NMR (600 MHz, CDCh) 8 8.56 (s, IH), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1 H). 7.63 (dd. J = 9.0. 2.2 Hz, IH), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, IH), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
Korak C: Nl-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-(trifluorometil)benzen-l ,2-diamin
Smeša proizvoda iz koraka B (3.5 g, 9.6 mmol) i Pd/C(0.3 g) u MeOH (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa pod atmosferom Ht. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan. Zatim je ostatak razblažen etil acetatom (100 mL), ispran fiziološkim rastvorom (30 mL x 3) i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 g, 90%) kao ljubičasta čvrsta supstanca. 'H NMR (600 MHz, CDC13) 8 7.10 (dd, J = 8.2,1.0 Hz, IH), 6.95 (d, J= 1.8 Hz, IH), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, IH), 3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
Korak D: (±)-egzo-5-(( 1 -(1 -(2-hidroksietil)-5-(trifluorometil)-1 H-benzo[đ]imidazol-2-il)-l a,ćb-dihidro-l H-eiklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-naftiridin-2(l H)-on
(Jedinjenje 2.34)
Smešaintermedijera II(300 mg, 0.9 mmol), proizvoda iz koraka C (440 mg, 1.45 mmol), DIPEA (1 mL) i HATU (551 mg, 1.45 mmol) u DMF (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena sa etil acetatom (20 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Smeša sirovog proizvoda u sirćetnoj kiselini (5 mL) je mešana na 80°C u trajanju od 8 časova. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razblažen vodom. pH vrednost dobijene smeše je podešen do 7-8 upotrebom 2N NaOH. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije na silika gelu (eluiran sa PE: EtOAc 1:3) da bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (61 mg, 13%). 1 H-NMR (400 MHz. DMSO-<4) 5 10.45 (s, IH), 7.94 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.51 - 7.47 (m, IH), 7.33 (d, J = 2.5 Hz. IH), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.97 (dd, J=8.7,2.6 Hz, IH), 6.26 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.34 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, IH), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 3.68 (t. J = 5.3 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (t, .1 = 7.7 Hz. 2H), 2.23 (dd, J==3.2, 1.2 Hz, 1H).
Jedinjenje 2.35: (±)-egzo-5-((3-metil-l-(6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzomran-5-ir)oksi)-3,4-dihidro-l,8-naftiridin-2(lH)-on Korak A: 2-bromo-4-metoksifenol
U rastvor 4-metoksifenola (10 g, 81 mmol) u CHC13 (50 mL) dodat je BFT (4 mL, 78 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa, zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je razblažena sa dihlorometanom (500 mL) i isprana zasićenim NaHS03 (3x100 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.6 g, 100%) kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku.
Korak B: 2-bromo-]-(2,2-dietoksietoksi)-4-metoksibenzen
Smeša proizvoda iz koraka A (1.01 g. 5 mmol). 2-bromo-l.l-dietoksietana (1.05 g, 5.25 mmol) i Cs2C03(2.04 g, 6 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na 120°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluirana sa PE: EtOAc = 6:1) do jedinjenja iz naslova (2.7 g, 85%) kao ulje. 'H-NMR (600 MHz, CDCI3) 6 7.12 (d..1 = 3.0 Hz, IH), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.81 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, IH), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, IH), 4.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.77 (s. 3H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
Korak C: 7-bromo-5-metoksibenzofuran
U smešu proizvoda iz koraka B (2.7 g, 8.5 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je PPA (1.0 mL). Reakcija je zagrevana na 70°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc ( 200 mL) i vodena faza je podešena do pH 7-8 sa NaOH (2 mol/L). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika koloni (eluirana sa PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, 16%) kao ulje. 'H-NMR (600 MHz,CDCl3) 5 7.68 (d, J - 2.1 Hz, IH), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) ppm.
Korak D: 5-metoksi-7-metilbenzofuran
Smeša proizvoda iz koraka C (3.6 g, 16 mmol), metilboronske kiseline (1.4 g, 24 mmol), Pd(dppf)2Cl2(0.65 g, 0.8 mmol) i Cs2C03(13.0g, 40 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL)1H20 (10 mL) refluksovana je 3 časa pod atmosferom N2. Reakcija je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je razblažen sa EtOAc (200 mL) i ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika koloni (eluirana sa PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 g. 38%) kao ulje. 'H-NMR (600 MHz, CDClj) 8 7.63 (d, J - 1.6 Hz, IH), 6.92 (d, J - 2.1 Hz, IH), 6.76 (s. IH), 6.73 (d,J = 1.8 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm.
Korak E: 7-metilbenzofuran-5-ol
U smešu proizvoda iz koraka D (850 mg, 5.2 mmol) i K^COi u acetonitrilu (10 mL) dodat je TMSI (1.1 mL). Smeša je refluksovana u trajanju od 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatogrfijom na silika gelu (eluiran sa PE:EtOAc = 5:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 25%) kao ulje.
Korak F: terc-butildimetil((7-metilbenzofuran-5-il)oksi)silan
Rastvor proizoda iz koraka E (200 mg, 1.4 mmol), TBSC1 (225 mg, 1.5 mmol) i imidazola (190 mg, 2.8 mmol) u DMF (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 1 Čas. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluirana sa PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (260 mg, 71%).
Korak G: (±)-egzo-etil5-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metil-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilat
U rastvor proizvoda iz koraka F (260 mg, 1 mmol) i bakar (I) triflata (2:1 kompleks sa toluenom, 1 mg, 0.03 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodat je etil diazoacetat (1.0 mL, 10 mol) u dihlorometanu (10 mL) kroz špric pumpu tokom perioda od 10 Časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, sirovo), koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak H: (±)-egzo-etil5-hidroksi-3-metiI-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilat
U rastvor proizvoda iz koraka G (200 mg, 0.6 mmol) u THF (5 mL) dodat je TBAF u THF (0.15 mL, IM, 0.15 mmol) ukapavanjem na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc:PE = 1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 43% prinos za dva koraka) kao bezbojno ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Korak 1: (±)-egzo-etil 3-metil-5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilat
Smeša proizvoda iz koraka H (90 mg, 0.38 mmol), 5-fluoro-3,4-dihidro-l,8-naftiridin-2(lH)-ona (64 mg, 0.38 mmol) i cezijum karbonata (188 mg, 0.58 mmol) u DMF (5 mL) mešana je na 120°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x20 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak J: (±)-egzo-3-metil-5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-4-il)oksi)-la,6b-đihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilna kiselina
Rastvor natrijum hiđroksida (3 mL. 2M) je dodat u mešani rastvor estarskog proizvoda iz koraka I (60 mg, 3.8mmol) u metanolu (9 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi (10 mL). Rastvor je neutralizovan sa HC1 (2 mol/L) do pH = 7 i ekstrahovan sa EA (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-c/f,) 5 12.57 (s, IH), 10.45 (s, IH), 7.97 - 7.95 (m, I H), 7.15 (d,J = 2.5 Hz, IH), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.27 (đ, J = 5.8 Hz, IH), 5.25 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, IH), 3.32 - 3.30 (m. !H),2.93 (t, J = 7.7Hz,2H),2.54(t,J = 7.7Hz,2H),2.17(s, 3H), 1.21 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, IH).
Korak K: (±)-egzo-5-((3-metil-l-(6-(trifiuorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l .8-naftiridin-2(lH)-on
(Jedinjenje 2.35)
Smeša proizvoda iz koraka J (45 mg, 0.13 mmol), 4-(trifluorometil)benzen-l,2-diamina (25 mg, 0.14 mmol), D1PEA (0.5 ml) i HATU (61 mg, 0.16 mmol) u DMF (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Voda (2 mL) je dodata i čvrsta supstanca koja se istaložila sakupljena je i isprana vodom (2 mL) da bi se dobio intermedijerni amidni proizvod.
Rastvor intermedijernog amidnog proizvoda u sirćetnoj kiselini (2 mL) mešan je na 80°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i vodeni rastvor NaOH (2 mL, 2 mol/L) je dodat u ostatak. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg, 9.5%) kao bela čvrta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.93 (d, J = 5.9 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.62 (s. IH), 7.49 (d, J =7.1 Hz, IH), 7.1 1 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.34 (d. J = 5.9 Hz, IH), 5.36 (dd, J - 5.4, 1.3 Hz, 1HL3.53 (dd, .1 = 5.4, 3.3 Hz, I H), 3.06 (t, .1 = 7.7 Hz, 2H). 2.66 (t J = 7.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 3.3, 1.3 Hz, 1H) ppm.
Jedinjenje2.36: (±)-egzo-5-((4-hloro-l -(6-(trifiuorometil)-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-5-i])oksi)-3.4-dihidro-1.8-naftiridin-2(lH)-on
Korak A: (±)-egzo-etil 4-hloro-5-hidroksi-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-1-karboksilat
U rastvor etil 5-hidroksi-la,6b-dihidro-tH-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilata (proizvod iz koraka C u sinteziJedinjenja 2.1,500 mg, 2.3 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je NCS (302 mg, 2.3rnmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1 H-NMR (600 MHz, CDCI3) 8 7.06 (s, IH), 6.86 (s, IH), 5.81 (s, IH). 5.18 - 4.89 (m. IH), 4.23 - 4.15 (m,2H), 3.22 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, IH), 1.31 (dd,J = 3.l, 1.1 Hz, IH), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
Korak B: (±)-egzo-etil 4-hloro-5-({7-okso-5,6,7.8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)oksi}-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilat
Smeša proizvoda iz koraka A (577 mg, 2.3 mmol), 5-fluoro-3,4-dihidro-i,8-natfiridin-2(lH)-ona (377 mg, 2.3 mmol) i cezijum karbonata (1.1 g, 3.4 mmol) u DMF (20 mL) mešana je na 120°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena vodom (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (40 mL). sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod snižnim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EtOAc:PE = 1:5~1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak C: (±)-egzo-4-hloro-5-((7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilna kiselina
Rastvor natrijum hidroksida (1 mL, 2M) je dodat u mešani rastvor estarskog proizvoda iz koraka B (320 mg, 0.8 mmol) u metanolu (3 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi (10 mL). Rastvor je neutralizovan sa HC1 (1 mol/L) do pH = 7 i bela čvrsta supstanca je istaložena iz rastvora. Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg, 77.2%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-db) 812.68 (s, IH), 10.50 (s,lH), 7.96 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.30 (s, IH), 6.18 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.32 (d, J = 5.3 Hz, IH), 3.34 - 3.3l(m. IH), 2.98 (t. J = 7.7 Hz. 2H), 2.57 (t. J = 7.7 Hz, 2H), 1.38 - 1.33 (m, IH) ppm.
Korak D: (±)-egzo-5-((4-hloro-l -(6-(trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-iI)oksi)-3.4-dihidro-l ,8-naftiridin-2( 1 H)-on
(Jedinjenje2.36)
U rastvor proizvoda iz koraka C (60 mg, 0.16 mmol), 4-fluoro-5-meti!benzen-I,2-diamina (22.6 mg, 0.16 mmol) i DIPEA (0.1 mL) u DMF (2 mL) dodat je HATU (92 mg, 0.24 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakcija je razblažena sa EtOAc (5 mL). Smeša jc isprana fiziološkim rastvorom (3x5 mL). sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL) i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Rastvarač je uklonjen i u ostatak je dodat rastvor NaOH (2 mol/L, 10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x20 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 26.0%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-<4) 5 12.90 (s, IH), 10.51 (s, IH), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.38 (s. IH), 6.21 (d, J = 5.8 Hz, IH). 5.50 (d, J = 5.0 Hz, IH), 3.61 - 3.52 (m, IH), 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1 H) ppm. MS: M/e 513 (M +
Jedinjenje2.37: (±)-egzo-5-((4-hloro-l-(6-fluoro-5-metil-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l,8-namridin-2(l H)-on
Jedinjenje2.37 je pripremljeno od proizvoda iz koraka C u sintezijedinjenja 2.36,prema postupcima opisanim zajedinjenje 2.36upotrebom 4-fluoro-5-metilbenzen-l,2-diamina pod odgovarajućim uslovima koje bi mogao da prepozna stručnjak iz date oblasti tehnike. 'H-NMR (600 MHz, DMSO-J6) 5 12.43 (s. IH), 10.50 (s, I H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.43 - 7.21 (m, 3H), 6.20 (d, J = 5.8 Hz, I H), 5.43 (d, J = 4.5 Hz, IH), 3.49 - 3.40 (m, IH), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (d, J = 2.2 Hz, IH) ppm. MS: M/e 477 (M + 1)+.
Primer 3: Sinteza jedinjenja 3. 1- 3. 8
Jedinjenja 3.1:(±)-egzo-N-metil-4-(( 1 -(6-(trifluoremeti 1)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1 H-cikkipropa[b]benzoturan-5-il)oksi)pikoIinamid
Korak A: (±)-egzo-Etil 5-((2-(metilkarbamoil)piridin-4-i])oksi)-laf6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilat
Smeša etil 5-hidroksi-l a,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-l -karboksilata (jedinjenje iz koraka C u sintezijedinjenja 2.1,50 mg, 0.23 mmol), 4-hloro-N-metil pikolinamida (39 mg, 0.23 mol) i cezijumm karbonata (225 mg, 0.69 mmol) u DMF (4 mL) je mešana na 120°C u trajanju od 30 min. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2x1 OmL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 50%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, CDC<I>3) 5 8.39 (d, J = 5.4 Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.68 (d. J = 1.8 Hz, IH), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, IH), 6.96
(dd. J = 3.0, 6.0 Hz, IH). 6.93 -6.92 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 0.6. 5.4 Hz, IH), 4.21 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 2H), 3.29 (dd. J = 3.0, 5.4 Hz, IH), 3.03 (d. J=4.8 Hz. 3H), 1.41 (dd, J = 1.2, 3.0 Hz, IH), 1.31 (t, J = 7.2 Hz,3H)ppm. MS: M/e355 (M+l)'.
Korak B: (±)-egzo-5-((2-(metilkarbamoi])piridin-4-il)oksi)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa [b]benzofuran-l-karboksilna kiselina
Smeša proizvoda iz koraka A (60 mg. 0.17 mmol), vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.34 mL, 2 M, 0.68 mmol), THF (2 mL) i metanola (2 mL) mešana je na 60°C u trajanju od I časa. Rastvor je neutralizovan sa HC1 (2 mol/L) do pH = 7 i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren sa etil acetatom (3x30 mL). ispran vodom (2x10 mL). sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57 mg, 100 %) koji je korišćen direktno u sledećem koraku. MS: M/e 327(M+l)\ Korak C: (±)-egzo-N-metil-4-(( 1 -(6-(trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-l a,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)pikolinamid(Jedinjenje 3.1)
Smeša proizvoda iz koraka B (57 mg, 0.17 mmol), 4-(trifluorometil) benzen-1,2-diamina (34 mg, 0.19 mmol), DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol) i HATU (72 mg, 0.19 mmol) u DMF (3 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečićavanja.
Sirovi proizvod je rastvoren u sirćtnoj kiselini (3 mL) i mešan na 60°C u trajanju od 6 časova. Smeša je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL), bazifikovan sa vodenim rastvorom NaHCO}, ispran fiziološkim rastvorom (2X10 mL), sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostata je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 63%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, CDCIj) 5 8.35 (d. J = 5.6 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.54 (d, .1 = 8.4 Hz, IH), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (d, J - 2.4 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, IH), 6.94
- 6.88 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, IH), 3.50 (dd, J = 3.6, 5.6 Hz. IH). 2.94 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H) ppm. MS: M/e 467 (M+l )\
Jedinjenje3.2: (=)-egzo-2-(5-{pirimidin-4-iloksi)-1 a,6b-dihidro-1H-ciklopropa[b]benzofuran-l-il)-6-(trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol
Korak A: (±)-egzo-5-hidroksi-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 - karboksilna kiselina
U mešani rastvor etil 5-((terc-butildimetilsilil)oksi)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilata (proizvod iz koraka B u sinteziJedinjenja2.1, 1.5 g, 4.5 mmol) u metanolu (13.5 mL) dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (4.5 mL, 2 M, 9.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rasvoren u vodi (30 mL). Rastvor je neutralizovan sa HC1 (2 mol/L) do pH = 7 i bela čvrsta supstanca je istaložena iz rastvora. Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena na vazđuhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 52 %) koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-4) 5 9.03 (s, IH), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.55 (dd, J = 3.0, 9.0Hz, IH), 5.08 (dd, J = 1.2, 5.4 Hz, IH), 3.22 (d, J = 2.4 Hz, IH), 1.07 (d, J - 3.0 Hz, IH) ppm. MS: M/e 193(M+1)\
Korak B: (±)-egzo-1 -(6-(trilfuorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1H-ciklopropa [b]benzofuran-5-ol
Smeša proizvoda iz koraka A (100 mg, 0.52 mmol), 4-(trifluorometil) benzen-1,2-diamina (101 mg, 0.57 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol) i HATU (217 mg, 0.57 mmol) u DMF (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ekstrahovana pomoću CHiC'h (3 x 30 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi proizvod je rastvoren u sirćetnoj kielini (3 mL) i mešan na 60°C u trajanju od 1.5 časa. Smeša je bazifikovana vodenim rastvorom NaHCOj, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg. 17%) kao braon ulje. 1 H-NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.79 (s, IH), 7.63 - 7.61 (m, IH), 7.49 - 7.48 (m, IH), 6.94 - 6.93 (m, 1H), 6.76 - 6.74 (m, IH), 6.65 - 6.63 (m, IH), 5.22 - 5.21 (m, IH), 3.43- 3.42 (m, IH), 1.79 (d,J = 1.8Hz, IH) ppm. MS: M/e 333(M+1)+.
Korak C: (±)-egzo-2-(5-(pirimidin-4-iloksi)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-1 -il)- 6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol(Jedinjenje3.2)
Smeša proizvoda iz koraka B (20 mg, 0.06 mmol), 4-hloropirimidina (8 mg, 0.06 mol) i cezijum karbonata (60 mg, 0.18 mmol) u DMF (2 mL) mešana je na 100°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom (3x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) da bi se dobilo sirovo jedinjenje (16 mg) kao svetio žuta čvrsta supstanca i zatim je dalje prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod (5 mg, 24.6%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H-NMR (600 MHz, CDC1,) 5 8.73 (s, IH), 8.63 (s. IH), 7.82 (s, IH), 7.66 (d, J=1.2 Hz, IH), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, IH). 7.37 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.08 - 7.02 (m. 3H), 5.38 (dd, J = 1.2, 5.4 Hz, IH), 3.57 (dd, J -3.0, 4.8 Hz. IH), 1.94 (d. J = 2.4 Hz, IH) ppm. MS: M/e41I (M+l)'.
Jedinjenje3.3
Korak A: (±)-egzo-Etil 5-((l-({2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il) oksi)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilat
Smeša etil 5-hidroksi-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzoturan-l-karboksilata (jedinjenje iz koraka C u sintezijedinjenja 2.1,100 mg, 0.46 mmol), 4-bromo-l-((2-
(trimetilsili 1 )etoksi)metiI)- lH-pirolo[2,3-b]piridina (180 mg, 0.46 mol), K2C03(158 mg, 1.15 mmol). Pd2(dba)3(kat.), X-PHOS (22 mg, 0.046 mmol) u toluenu (5 mL) je degazirana i mešana na J30°C u trajanju od 60 min unutar mikrotalasne. Smeša je filtrirana i filtrat je konentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 56%) kao žuto ulje.
Korak B: (±)-egzo-5-((l-((2-(trimetilsili!)etoksi)metil)-l H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)oksi)- 1 a,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilna kiselina
Vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.54 mL, 2 M. 1.08 mmol) je dodat u mešani rastvor proizvoda iz koraka A (125 mg, 0.27 mmol) u THF (4 rnL) i metanola (4 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 10 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i osttak je rastvoren u vodi (5 mL). Rastvor je neutralizovan sa HC1 (2 mol/L) do pH = 7 i eksrahovan sa etil acetatom (3x30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 100 %), koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Korak C: (±)-egzo-6-(trifluorometil)-2-(5-(( 1 -((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-pirolo [2,3-b]piridin-4-il)oksi)-la,6bdihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-l-il)-l H-benzo[d]imidazol
U rastvor proizvoda iz koraka B (120 mg, 0.28 mmol) u DMF (5 mL) dodat je DIPEA (0.049 mL,0.33 mmol) i HATU (115 mg, 0.31 mmol). Posle mešanja od 30 min, 4-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin (53.4 mg,0.31 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je mešana peko noći. Reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL). sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja.
Sirovi proizvod je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL) i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 6 časova. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL), bazifikovana vodenim rstvorom NaHC03, isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncetrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 63%) kao bela čvrsta supstanca. MS: M/e 579 (M+l)<+>.
Korak D: (±)-egzo-2-(5-(( 1 H-pirolo[2,3-b]piridin-4-iDoksi)-l a,6b-dihidro-1H-ciklopropa [b]benzofuran-l-il)-6-(trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol (jedinjenje 3.3)
Rastvor proizvoda iz koraka C (43 mg, 0.074 mmol), etan-1,2-diamina (0.5 mL) i rastvora TBAF u THF (0.3 mL, 1.0 M) u TFIF (10 mL) je mešan na 60°C pod atmosferom I\k Posle mešanja od 10 časova, dodata je nova količina TBAF u THF (0.5 mL, 1.0 M) i usledilo je mešanje od 10 časova. Reakciona smeša je tretirana sa EtOAc (10 mL) i isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko NaiS04, koncentrovana i prečišćena pomoću prep-TLC (EtOAc:PE=l:2) da bi se dobio proizvod iz naslova (20 mg, 60.3%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (600 MHz, CD3OD) 8 8.04 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.64 (s,lH), 7.50 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, IH), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.27 (d, J = 3.0 Hz. IH), 7.07- 7.03 (m,2H), 6.44 (d, J = 5.4 Hz, IH), 6.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 1.2,5.4 Hz, IH), 3.56 (dd, J = 3.0, 5.4 Hz, IH), 1.95 (dd, J = 1.2, 3.0 Hz,lH) ppm. MS: M/e449 (M+l) .
Jedinjenje 3.4:(±)-egzo- 6-(trifluorometil)-2-(5-((2-(4-(trif]uorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b jbenzofuran-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol
Korak A: (±)-egzo-Eti! 5-({2-cijanopiirdin-4-il)oksi)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[bj benzofuran-1 -karboksi lat
Smeša etil 5-hidroksi-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b] benzofuran- 1-karboksilata (jedinjenja iz koraka C u sintezijedinjenja 2.1,100 mg, 0.46 mmol), 4-hloropikolinonitrila (64 mg, 0.46 mol) i cezijum karbonata (450 mg, 1.3 mmol) u DMF (6 mL) je mešana na 100°C u trajanju od 120 min. Reakcija je ekstrahovana sa etilacetatom (3x30 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je pečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 67.5%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, CDC13) 5 8.51 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.16 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, IH), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.88 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz,lH), 5.14 (d, J = 5.4 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 7.2, 11.8 Hz, 2H), 3.27
(dd. J = 3.0, 5.4 Hz. IH), 1.37 (d, J = 3.0 Hz, IH). 1.28 (t, J = 7.2 Hz. 3H) ppm. MS: M/e 323 (M+l)'.
Korak B: (±)-egzo-Metil 5-((2-karbamimidoilpiridin-4-il)oksi)-la,6b-dihidro-IH-ciklopropa [bjbenzofuran-1 -karboksilat
U rastvor proizvoda iz koraka A (45 mg, 0.14 mmol) u metanolu (3 mL) dodat je NaOMe (15 mg, 0.28 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Zatim je dodat NH4C1 (12 mg, 0.21 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 1 čas i zatim na 60°C u trajanju od 1.5 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C: (±)-egzo-metil 5-({2-(4-(trifluorometi!)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1 H-cikiopropa[b]benzofuran- i -karboksilat
U rastvor sirovog proizvoda iz koraka B u CH3CN (3 mL) dodat je K2C03(78 mg, 0.56 mmol) i 3-bromo-l,l,l-trifluoropropan-2-on (32 mg, 0.17 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 Časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 17%) kao žuta čvrsta supstanca. 1 H-NMR (600 MHz, CDC13) 5 8.35 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.71 (d, J=3.() Hz, IH), 7.44 (s. IH), 7.14 (s,lH), 6.91 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 3.0, 6.6 Hz, IH), 5.14 (d, J = 5.4 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 3.0, 5.4 Hz, IH), 1.40 (d, J = 2.4 Hz, IH) ppm. MS: M/e418 (M+l)\
Korak D: {±)-egzo-5-((2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-i!)oksi)-l a.6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilna kiselina
Vodeni rastvor natrijum hidrokida (0.28 mL, 2 M, 0.56 mmol) dodat je u mešani rastvor proizvoda iz koraka C (60 mg, 0.14 mmol) u THF (1 mL) i metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50°C u trajanju od 1 časa. Rastvarač je uklonjen pod snižnim pritiskom i ostatak je rastvoren u CHiCL (20 mL) i vodi (5 mL). Rastvor je neutratizovan sa HC1 (2 mol/L) do pH = 7 i eksrahovan sa CH^CL (3x30 mL), sušen prekoanhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg,72 %) kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sledećem koraku. MS: M/e 404(M+1 f.
Korak E: (±)-egzo-6-(trifluorometil)-2-(5-((2-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-2-il) piridin-4-il)oksi)-1 a,6b-dihidro-1 FI-ciklopropa[b ]benzofuran-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol
(Jedinjenje 3.4)
U rastvor proizvoda iz koraka D (40 mg, 0.1 mmol), 4-(trifluorometil) benzen-1,2-diamina (19 mg, 0.11 mmol), DIPEA (0.02 mL, 0.12 mmol) u DMF (2 mL) dodat je HATU (42 mg, 0.11 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 časova. Reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi proizvod je rastvoren u sirćetnoj kiselini (2 mL) i mešan na 60°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.1 mg, 10%) kao bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.55 - 8.43 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.63- 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.55 (m, IH), 7.48 - 7.46 (m, IH), 7.33 (s,lH), 7.03 - 6.96 (m, 3H), 5.37 - 5.36 (m, IH), 3.55 - 3.53 (m, IH), 1.94 - 1.92 (m, IH) ppm. MS: M/e 544 (M+l)'.
Jedinjenje3.5: (±)-egzo-6-(( l-(6-(trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-1 H- ciklopropa[b]benzofuran-5-iI)oksi)-9H-purin
Korak A: (±)-egzo-Etil5-((9-((2-(trimetiIsilil)etoksi)metil)-9H-purin-6-il)oksi)-l a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1karboksilat
Smeša etil 5-hidroksi-la.6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-Nkarboksilata (jedinjenje iz koraka C u sintezijedinjenja 2.1,61 mg, 0.28 mmol), 6-hloro-9-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-9H-purina (80 mg, 0.28 mol), K2C03(96.6 mg, 0.70 mmol), Pd2(dba)3(kat.), X-PhOS (13.3 mg, 0.028 mmol) u toluenu (5 mL) je degazirana i mešana na 130°C u trajanju od 2.5 časa unutar mikrotalasne. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2} da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (73 mg, 56%) kao bezbojno ulje. MS: M/e 469 (M+l f.
Korak B: (±)-egzo-5-((9-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-9H-purin-6-il)oksi)-la,6b-dihidro- I H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -karboksilna kiselina
Mešani rastvor proizvoda iz koraka A (65 mg. 0.14 mmol), vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.28 mL, 2M, 0.56 mmol) i THF (4 mL) je refluksovan u trajanju od 6 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je neutralizovan sa HC1 (2 mol/L) do pH = 4-5 i ekstrahovan sa etil acetatom (3x30 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (2x10 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62 mg, 100 %). koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Korak C: (±)-egzo-6-((l-(6-(trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-lH-ciklopropa[blbenzomran-5-il)oksi)-9-((2-(trimetilsilil)etoksi)meti])-9H-purin
U rastvor proizvoda iz koraka B (62 mg, 0.14 mmol) u DMF (5 mL) dodat je D1PEA (21.7 mg, 0.188 mmol) i HATU (58.5 mg, 0.154 mmol). Posle mešanja od 0.5 časova, dodat je (trifJuorometil) benzen-1,2-diamin (27.1 mg, 0.15 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze u isprane fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi proizvod je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL) i mešan na 60°C u trajanju od 5 časova.Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodenim rastvorom Na2C03i fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC( EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 61.4%) kao bela čvrsta supstanca. MS: M/e 581 (M+l)'.
Korak D: (±)-egzo-6-(( 1 -(6-(trifluorometil)-1 H-benzo|đJimidazol-2-il)-1 a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-9H-purin (Jedinjenje 3.5)
U rastvor proizvoda iz koraka C (50 mg, 0.086 mmol), etan-l,2-diamina (0.5 mL) u THF (10 mL) dodat je rastvor TBAF u THF (0.3 mL, 1.0 M) pod atmoferom Ni. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je tretirana sa EtOAc (20 mL) i isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko NaiSO.4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (CHiCL^MeOH-H): 1) da bi se dobio proizvod iz naslova (10 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (600 MHz, CD3OD) 6 8.46 (s, 2H), 7.83 (br.s, IH), 7.67 (br.s. IH), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.17 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.43 (dd, J = 1.2, 3.0 Hz. IH), 3.62 (dd, .1 = 3.0, 5.4 Hz, 1H),2.01 (dd,J= 1.2, 3.0 Hz, IH) ppm. MS: M/e 451 (M+I)<+>.
Jedinjenje3.6: (±)-egzo-2-(5-(piridin-4-iloksi)-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-1 -il)-6-(trifiuorometiI)-1 H-benzo[d]imidazoi Korak A: (±)-egzo-Etil5-(piridin-4-iloksi)-1a,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-1-karboksilat
Smeša etil 5-hidroksi-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-l-karboksilata (jedinjenje iz koraka C u sintezijedinjenja 2.1,150 mg, 0.69 mmol), 4-bromopiridinhidrohlorida (134 mg, 0.69 mol), cezijum karbonata (681 mg. 2.07 mmol) i Cu u prahu (kat.) u DMF (5 mL) mešana je na 15()°C u trajanju od 30 min unutar mikrotalasne. Reakcija je filtrirana i filtrat je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (5x10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (2x10 mL). sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 10%) kao bezbojno ulje. MS: M/e 298 (M+l)<+>.
Korak B: (±)-egzo-5-(piridin-4-iloksi)-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa|b]benzofuran-l-karboksilna kiselina
Smeša proizvoda iz koraka A (20 mg, 0.077 mmol) i vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.15 mL, 2M, 0.30 mmol) u THF (4 mL) je mešana na 60°C u trajanju od 5 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i smeša je neutralizovana sa HC1 (2 mol/L) do pH = 7 i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Korak C: (±)-egzo-2-(5-(piridin-4-iloksi)-la,6b-dihidro-l H-ciklopropa[b]benzofuran-l-il)-6-(trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol (Jedinjenje 3.6)
U rastvor proizvoda iz koraka B (0.077 mmol) u DMF (3 mL) dodat je DIPEA (20 mg, 0.155 mmol) i HATU (32.4 mg, 0.0853 mmol). Posle 30 min, dodat je 4-(trifluorometil) benzen-l,2-diamin (15 mg, 0.0853 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostata je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja.
Sirovi proizvod je rastvoren u sirćetnoj kiselini (4 mL) i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 6 časova. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su iprane vodenim rastvorom Na2C03i fiziološkim rastvorom, sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 31.6%, tri koraka) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.39 (br.s. 2H), 7.77 (s, IH), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.47 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, IH), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.03 - 6.91 (m,4H), 5.35 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, IH), 3.53 (dd. J = 3.6, 5.6 Hz, IH), 1.90 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, IH) ppm. MS: M/e 410 (M+ l )\
Jedinjenje3.7: (±)-egzo-5-(( l-(6-(trifluorometil)-l H-benzo[d]imidazol-2-il)-la,6b-dihidro-H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-l H-pirido[2,3-d][ 1,3]oksazin-2(4H)- on
Korak A: terc-butil (4-fluoro-3-formilpiridin-2-il)karbamat
U mešani rastvor terc-butil 4-fluoropiridin-2-ilkarbamata (1 g. 4.72 mmol) u THF (20 mL) ukapavanjem je dodavan n-BuLi (4.7 mL, 1 1.8 mmol) na -78°C. Posle mešanja od 0.5 časova, ukapavanjem je dodavan rastvor DMF (2 mL) u THF (2 mL) na -78°C. TLC je pokazala daje reakcija završena. Reakcija je ugašena sa IN HCT na -78°C do pH = 4. Zatim je dodata voda (20 mL) i izvršena je ekstrakcija sa etil acetatom (3x20 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc:PE = 1:2) dabise dobilo jedinjenje iz naslova (0.65 g, 57%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR(600 MHz, DMSO-ć/rt) 8 10.35 (s. IH), 9.99 (s, IH), 8.58-8.56 (m, IH), 7.23-7.21 (m, IH), 1.46 (s, 9H) ppm.
Korak B: terc-butil 4-fluoro-3-(hidroksimetil)piridin-2-ilkarbamat
U rastvor proizvoda iz koraka A (480 mg, 2 mmol) u MeOH (3 mL) dodat je NaBH4 (76 mg, 2 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30 min. Reakcija je ugašena zasićenim NH4CI (1 mL) i vodom (5 mL), ekstrahovana etil acetatom (2x15 mL). Kombinovana organska faza je sušena peko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (460 mg, 95 %) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sledećem koraku. 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-rf6) 8 9.20 (s, IH), 8.31-8.28 (m, IH), 7.11-7.09 (m,lH),5.26 (t. J = 6.0 Hz, IH), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm. MS: M/e 243 (M+lf.
Korak C: terc-butil 3-(bromometil)-4-fluoropiridin-2-ilkarbamat
CBr4(531 mg, 1.6 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz koraka B (242 mg, i mmol) u THF (3 mL). Zatim je rastvor trifenilfosfina u THF (1 mL) dodat ukapavanjem i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana na silika gel kolonu. Eluiranje sa (EtOAc:PE = 1:3) dalo je jedinjenje iz naslova (160 mg, 52%) kao bela Čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.38-8.35 (m, IH), 7.09 (s, IH), 6.90-6.86 (m, IH), 4.61 (s,2H), 1.54 (s, 9H) ppm MS: M/e 305(M+1)<+.>
Korak D: 5-fluoro-lH-pirido[2,3-d][l,3]oksazin-2(4H)-on
Rastvor proizvoda iz koraka C (120 mg, 0.4 mmol) u DMSO (1 mL) je mešan na 60°C u trajanju od 4 časa pod N2. Zatim je dodata voda (10 mL) i izvršena je ekstrakcija sa etil acetatom (3x15 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc:PE = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 30%) kao čvrsta supstanca. 'H-NMR (600 MHz,DMSO-ć/rt) 5 10.95 (s, IH), 8.21-8.18 (m, IH), 6.97-6.94 (m, 1H),5.37 (s, 2H) ppm. MS: M/e 169 (M+lf.
Korak E: (±)-egzo-5-((l-(6-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazoI-2-il)-la,6b-dihidro-1 H-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-l H-pirido[2,3-d][ 1,3 ]oksazin-2(4H)-on
Smeša proizvoda iz korakaB Jedinjenja3.2 (16 mg, 0.1 mmol), proizvoda iz koraka D (33 mg, 0.1 mmol) i Cs2C03(98 mg, 0.3 mmol) u DMF (2 mL) je mešana na 110°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, dodata je voda (10 mL) i izvršena je ekstrakcija sa etil acetatom (3x15 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i konentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-</A) 5 12.85 (s, I H), 10.73 (s,lH), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1HL7.46 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.41 (d, J - 2.4 Hz, IH), 7.10- 7.06 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.44 - 5.42 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, IH), 1.97 (d, J = 2.8 Hz, lH)ppm. MS: M/e 481 (M+lf.
Jedinjenje3.8: (±)-egzo-6-hloro-5-{( l-(6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-Ia,6b-dihidro-lH-ciklopropa[b]benzofuran-5-il)oksi)-3,4-dihidro-l ,8-natfiridin-2( 1 H)-on
U mešanirastvor jedinjenja 2.2(70 mg, 0.15 mmol) u AcOH (2 mL) dodat je NCS (19 mg, 0.15 mmol) na temperaturi sredinei smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 3 časa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u ostatak je dodato 2 mL 2 N vodenog rastvora NaOH, ekstrahovana sa EtOAc (2 mL X 3). Kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (2 mL X 3), sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg, 12%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR 600 MHz, DMSO-tf*) 8 12.85 (s, IH), 10.76 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.83 (s. IH), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.45 (d,J = 8.3 Hz, IH), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, IH), 6.95 (d, .1 = 8.8 Hz, IH), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, IH), 5.36 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, IH), 3.48 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, IH), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.91 (s, IH) ppm. MS: M/e 513 (M+lf.
Raf IC50test protokol
Jedinjenja koja su ovde opisana testirana su protiv B-Raf (V600E) (PV3849, iz Invitrogen) ili C-Raf (Y340D/Y341D) (PV3805, iz Invitrogen) u vremenski razloženom fluorescentnom testu prenosa energije. Test je izvođen u reakcijama (10 uL) koje sadrže 0.0625nM B-Raf ili 0.5nM C-Raf, 25 raM Tris pH7.4, 10 mM MgCL, 0.5 mM EGTA, 0.5 mM Na3B04, 5 mM betaglicerofosfat, 0.01% Triton X-100, 2.5 mM DTT, 0.1% BSA, 0.1 mM ATP, 13.7 nMGST-obeležen MEKI (protein cele dužine sa K97R mutacijom, rekombinantni protein prečišćen iz bakterijskog ekspresionog sistema) i 0-5 uM jedinjenja koja su ovde opisana (krajnja koncentracija od 1% DMSO). Enzim je inkubiran sa jedinjenjima na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minula i reakcije su započete dodavanjem ATP i GSTMEK1. Posie inkubacije na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta, ista zapremina stop pufera koji sadrži 25 mM Tris pH7.4.400 mM KF. 50 mM EDTA, 0.01% BSA, 0.01% Triton X-100, 1 test Eu3+ kriptatom-konjugovano zečje poliklonalno antitelo anti-Phospho MEKI/2 (Ser217/221) i 1 test d2-konjugovanog mišjeg monoklonalnog antitela anti-glutation S-transferaze je dodat da bi se zaustavile reakcije. Ploče su hermetički zatvorene i inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. i zatim su TR-FRET signali očitavani na BMG PHERAstar FS instrumentu. K w.a svako jedinjenje je izračunata pomoću nelinearne regresije pomoću Graphpad Prism softvera.
Jedinjenja 1.1-1.3, 2.1-2.37 i 3.1-3.8 inhibirala su B-Raf (V600E)/C-Raf sa 1C5„ vrednostima u opsegu od 0.1 nM do 10 uM.

Claims (12)

1. Jedinjenje izabrano od jedinjenja formule I: njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima: Q je izabran od C i N; W je izabran od C i N; X je izabran od CH2i O; Y je izabran od NR12, O i S; Z je izabran od O, S, NR<13>, CO, SO, S02i CR<I3>R14;R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, - NR<13>R'<4>, -OR<13>, -COR<13>, -C02R<13>, -CONR<l3>R<14>, -C(=NRI3)NRI4RI\ -NR<13>COR<14>, - NR,<3>CONR<l4>R<15>, -NR<I3>C02R<14>, -S02R<13>, -NR<l3>S02NR<l4>R'\ -NR<l3>S02R<14>i -NR<l3>S02aril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>, ili (R<1>i R<2>), i /ili (R<J>i R<4>), i/ili (R<5>i R<6>), zajdno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom Rlh; uz uslov da je R1 odsutan kad je Q jednak N, i R<s>je odsutan kada je W jednak N; R<7>je izabran od vodonika, halogena, alkil, -O-alkil i -S-alkil; R<l2>je izabran od vodonika i alkil;R13,R14iR1<5>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (R13 i R<14>), i/ili (R<14>iR15)zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formira prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<16>; R16 je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR<*>. -NR'R". -COR". -CO;R\ -CONR'R". - C(=NR')NR"R"\ NR'COR",~NR<*>C0NR'R". -NR"C02R". -S02R\ -S02aril, NR'S02NR"R"\ NR'S02R" i -NR'S02aril, gde su R\ R" i R'" nezavisno izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil. aril i heteroaril, ili (R' i R"), i/ili (R" i R"~) zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. koje je izabrano od jedinjenja formule (II) njihovih stereoizimera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojma: Q je izabran od C i N; X je izabran od CH2i O; Y je izabran od NR O i S; Z je izabran od O, S, NR<13>, CO, SO, S02i CRI3R14;R1,R2,R3,R4,Rs, R<9>, Rl0iR<11>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, - CN. -NR<13>R<14>, -OR<13>, -COR<13>, -C02R<13>, -CONR<l3>R<14>, -C(=NR<I>3)N<RI4>R'\ -NR,<3>COR<14>, - NR,<3>CONR<l4>R<15>, -NR<13>C02R'<4>, -S02R<13>. -NR<l3>S02NR<l4>R<15>i -NR<l3>S02R<14>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil svaki izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>, ili (R<1>i R<2>), i/ili (R3 i R<4>), i/ili (R* i R<9>), i/ili (R<9>i R<l>()), i/ili (R<10>i R<n>) zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; uz uslov daje R1 odsutan kada je Q jednak N; R je izabran od vodonika, halogena, alkil, -O-alkil i -S-alkil; R"je izabran od vodonika i alkil;R13,Rl4iR1<5>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od H, haloalkil, alkil. alkenil, alkinil,cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (R<13>i R<14>), i/ili (R<14>i R15)zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstiuentom R<1>"; R<10>je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR'. -NR'R". -COR'. -C02R\ -CONR'R", - C(=NR')NR"R"', -NR'COR". -NR'CONR'R". -NR'CO.R", -S02R\ -SO;aril, - NR'S02NR"R"'. NR'S02R" i -NR'S02aril, gde su R". R" i R"' nezavisno izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil. cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, ili (R' i R"). i/ili (R" i R"<\>) zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano od jedinjenja formule (III) njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima: X je izabran od CH2i O; Z je izabran od O, S, NR<13>, CO, SO, S02i CRI3R14;A je izabran od -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-. =CH-, -NR<13->, -CH2-0-, -O- i -S-; M je izabran od =CH- i -C(O)-; ili je M odsutan; R<1>, R2, R8, Rl), Rloi R11, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, halogena, halo-alkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, - NR<I3>R<14>, -OR13, -COR<13>, -C02R<13>, -CONR<l3>R<14>, -C(=NR<I3>)NR<I4>R'\ -NR<13>COR<14>, - NR<l3>CONR<l4>R<15>, -NR<l3>C02R<14>, -S02R<13>, -S02aril, -NR<13>S02NR<14>R<15>i -NR<13>S02R<14>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil svaki izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R"\ ili (R1 i R<2>), i /ili (Rs i R\ i /ili (R<y>i R<10>), i /ili (R<10>i R") zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>: R "je izabran od vodonika i alkil; RL\ R<u>iR'\ koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od H. haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (R<l3>i R<14>), i/ili (R<l4>i R<15>) zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<1>"; R<lft>je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR'. -NR'R", -COR". -C02R\ -CONR'R". - C(=NR')NR"R"'. -NR'COR". -NR'CONR'R". -NRCO.R", -S02R\ -SO.aril. - NR'S02NR"R"\ NR'SO.R" i -NR'S02aril, gde su R\ R" i R"' nezavisno izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, ili (R' i R"), i/ili (R" i R"') zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano od jedinjenja formule (IV) njihovih stereoizomeri i njihovih farmaceutski prihavatljive soli, u kojima: B je izabran od CH2, O i NR<13>; X je izabran od CH2i O;R1,R2,RK,R9,Rl<0>i R11, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, - NR<I3>R<14>, -OR<13>, -COR<13>, -C02R<13>, -CONR,<3>R<14>, -C(=NR<I3>)NR<I4>R<15>, -NR<l3>COR<14,><->NRl3CONRl4RL\ -NR<l3>C02R<14>, -S02R<13>, -S02aril, -NR<13>S02NR<14>R<15>i -NR<13>S02R<14>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil svaki izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>, ili (R<1>i R<2>), i /ili (R<s>i R\ i/ili (R9i R1(l), i/ili (R,<0>i R<n>) zajedno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<lh>; R<I2>je izabran od vodonika i alkil; R.'"\R<l4>i RL\ koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (R<13>i R<14>), i/ili (R<14>i R<15>) zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<l>('; R<lf>) je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil. aril. heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR-. -NR"R". -COR'. -C02R\ -CONR'R". - C(=NR")NR"R"\ -NR'COR". -NR "CONR'R". -NR'C02R". -S02R<*.>-S02aril, - NR"S02NR"R"'. NR'SO.R" i -NR'S02aril, gde su R'. R" i R'" nezavisno izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil. heterociklil, aril i heteroaril, ili (R' i R"), i/ili (R" i R"') zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano od jedinjenja formule (V) njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima: X je izabran od CH2i O;R<8>,R1',R1<0>i R<11>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabran od vodonika, halogena, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkinil, -NR<13>R<14>, -OR<13>, - COR13, -C02R<13>, -CONR<l3>R<14>, -C(=NR<13>)NR<14>R,<?>, -NRl3COR14, -NR<l3>CONR<14>R<15>, - NR<l3>C02R<14>, S02R<13>, -SO.aril, -NRI3S02NR14R15 i -NR<l3>S02R<14,><g>de su alkil. alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril i heterociklil su svaki izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>, ili (R<s>iR\i /ili (R<4>i R<10>), i /ili (R<10>i R11) zaj<e>dno sa prstenom za koji su vezani, formiraju fuzionisani prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom Rlh;R13, R14 i R<15>, koji mogu biti isti ili različiti, su svaki izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili (Rbi R<14>). i/ili (R<14>i R<15>) zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>; R<16>je izabran od halogena, haloalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, alkinil, okso, -CN, -OR". -NR'R", -COR". -C02R" -CONR'R". - C(=NR')NR"R"\ -NR'COR". -NR'CONR'R". -NR'C02R", -S02R\ -S02arii, - NR^NR-'R'". NR"S02R" i -NR<*>S02aril, gde su R'. R" i R"" nezavisno izabrani od H, haloalkil, alkil, alkenil, alkinil. cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, ili (R<->i R"), i/ili (R" i R"') zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od heterociklil i heteroaril prstenova.
6. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu koji je izabran od sledećih jedinjenja: njihovih streoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
7. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu koje je izabrano od sledećih jedinjenja: njihovih streoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
8.Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu. koje je izabrano od sledećih jedinjenja: I njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
9. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, koje ima Raf-inhibitornu aktivnost koja odgovara IC$(>od 10 uM ili manje u testu Raf enzima.
10.Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i kao aktivni sastojak terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8.
11.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu u lečenju kancera responsivnog na inhibiciju Raf kinaze.
12. Postupak za pripremu leka za inhibiciju aktivnosti Raf kinaze, koji sadrži uključivanje u lek najmanje jednog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8.
RS20160713A 2011-12-31 2011-12-31 Fuzionisana triciklična jedinjenja kao inhibitori raf kinaze RS55196B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11879096.3A EP2797888B1 (en) 2011-12-31 2011-12-31 Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors
PCT/CN2011/085146 WO2013097224A1 (en) 2011-12-31 2011-12-31 Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55196B1 true RS55196B1 (sr) 2017-01-31

Family

ID=48696279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160713A RS55196B1 (sr) 2011-12-31 2011-12-31 Fuzionisana triciklična jedinjenja kao inhibitori raf kinaze

Country Status (28)

Country Link
US (3) US9273046B2 (sr)
EP (2) EP2797888B1 (sr)
JP (1) JP5868521B2 (sr)
KR (1) KR101713391B1 (sr)
CN (1) CN103596926B (sr)
AU (1) AU2011384857B2 (sr)
BR (1) BR112014013108B1 (sr)
CA (1) CA2856347C (sr)
CY (1) CY1118226T1 (sr)
DK (1) DK2797888T3 (sr)
EA (1) EA025597B1 (sr)
ES (1) ES2588775T3 (sr)
HR (1) HRP20160641T1 (sr)
HU (1) HUE029656T2 (sr)
IL (1) IL233364A (sr)
IN (1) IN2014DN06166A (sr)
LT (1) LT2797888T (sr)
ME (1) ME02529B (sr)
MX (1) MX352617B (sr)
NZ (1) NZ624068A (sr)
PL (1) PL2797888T3 (sr)
PT (1) PT2797888T (sr)
RS (1) RS55196B1 (sr)
SG (1) SG11201401725SA (sr)
SI (1) SI2797888T1 (sr)
SM (1) SMT201600302B (sr)
WO (1) WO2013097224A1 (sr)
ZA (1) ZA201405555B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE029656T2 (en) 2011-12-31 2017-03-28 Beigene Ltd Condensed tricyclic compounds as RAF kinase inhibitors
KR102272606B1 (ko) 2013-06-28 2021-07-05 베이진 엘티디 Raf 키나아제 및/또는 raf 키나아제 이량체 저해제로서 융합 트리시클릭 우레아 화합물
WO2014206344A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
WO2015089809A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015176267A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
GB201416186D0 (en) * 2014-09-12 2014-10-29 Redx Pharma Ltd Compounds
CA2981746C (en) * 2015-04-15 2023-08-01 Beigene, Ltd. Maleate salts of a b-raf kinase inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore
JP6175519B2 (ja) * 2016-01-04 2017-08-09 ベイジーン リミテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
NZ749997A (en) 2016-07-05 2022-11-25 Beigene Ltd Combination of a pd-l antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
CN118834201A (zh) 2016-12-01 2024-10-25 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
KR102839545B1 (ko) 2016-12-23 2025-07-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP2020506922A (ja) 2017-01-31 2020-03-05 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． セレブロンリガンド、およびセレブロンリガンドを含有する二官能性化合物
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
CN111184693B (zh) * 2019-05-29 2023-07-21 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种raf激酶抑制剂制剂及其制备方法
IL290789B2 (en) 2019-08-26 2025-09-01 Arvinas Operations Inc Methods for treating breast cancer with a history of tetrahydronaphthalene as estrogen receptor-disrupting agents
PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
WO2022023447A2 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Fused bicyclic raf inhibitors and methods for use thereof
US12180193B2 (en) 2020-08-28 2024-12-31 Arvinas Operations, Inc. Accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
KR20230069144A (ko) 2020-09-14 2023-05-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물의 결정질 형태
WO2022146022A1 (ko) * 2020-12-29 2022-07-07 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 나프티리딘온 유도체 및 이들의 용도
EP4404935A4 (en) * 2021-09-21 2025-07-16 Merck Sharp & Dohme Llc ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
WO2023212071A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Combination and the use thereof
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
EP4584258A1 (en) 2022-09-07 2025-07-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068773A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
EP1828186A1 (en) * 2004-12-13 2007-09-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
CN101087787A (zh) 2004-12-23 2007-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯甲酰胺衍生物，它们的制备及作为药剂的应用
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
CN101263142A (zh) 2005-05-20 2008-09-10 阿雷生物药品公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
PL2395004T3 (pl) 2005-06-22 2016-08-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
AU2006284751A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
ZA200804679B (en) 2005-12-08 2010-02-24 Millenium Pharmaceuticals Inc Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007136572A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
MX2009001913A (es) * 2006-08-23 2009-03-06 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3.
MX2009002010A (es) 2006-09-06 2009-03-05 Hoffmann La Roche Derivados de heteroarilo como inhibidores de la proteina cinasa.
EP2061761A1 (en) * 2006-09-07 2009-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
CN101687854A (zh) * 2007-05-04 2010-03-31 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
US20100197924A1 (en) * 2008-12-22 2010-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Preparation of aminotetralin compounds
HUE029656T2 (en) 2011-12-31 2017-03-28 Beigene Ltd Condensed tricyclic compounds as RAF kinase inhibitors
CA2981746C (en) 2015-04-15 2023-08-01 Beigene, Ltd. Maleate salts of a b-raf kinase inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011384857B2 (en) 2016-03-03
EP2797888A1 (en) 2014-11-05
EP2797888A4 (en) 2015-09-02
US9273046B2 (en) 2016-03-01
ZA201405555B (en) 2015-10-28
MX2014007829A (es) 2014-08-01
JP2015506353A (ja) 2015-03-02
SI2797888T1 (sl) 2017-01-31
PL2797888T3 (pl) 2016-12-30
US20150045355A1 (en) 2015-02-12
US20160206621A1 (en) 2016-07-21
LT2797888T (lt) 2016-10-10
MX352617B (es) 2017-12-01
CN103596926B (zh) 2015-11-25
JP5868521B2 (ja) 2016-02-24
HRP20160641T1 (hr) 2016-09-23
SMT201600302B (it) 2016-11-10
HK1221222A1 (zh) 2017-05-26
CA2856347A1 (en) 2013-07-04
DK2797888T3 (en) 2016-09-19
US20190000857A1 (en) 2019-01-03
ME02529B (me) 2017-02-20
EP2797888B1 (en) 2016-06-08
AU2011384857A1 (en) 2014-05-29
KR20140108541A (ko) 2014-09-11
EA025597B1 (ru) 2017-01-30
HK1192232A1 (zh) 2014-08-15
CY1118226T1 (el) 2017-06-28
US10576087B2 (en) 2020-03-03
SG11201401725SA (en) 2014-09-26
PT2797888T (pt) 2016-09-09
IN2014DN06166A (sr) 2015-08-21
ES2588775T3 (es) 2016-11-04
HUE029656T2 (en) 2017-03-28
US9895376B2 (en) 2018-02-20
EP3124472A1 (en) 2017-02-01
WO2013097224A1 (en) 2013-07-04
EP3124472B1 (en) 2018-07-25
IL233364A0 (en) 2014-08-31
BR112014013108A2 (pt) 2017-06-13
EA201491305A1 (ru) 2015-04-30
IL233364A (en) 2017-06-29
CA2856347C (en) 2017-05-30
KR101713391B1 (ko) 2017-03-07
CN103596926A (zh) 2014-02-19
BR112014013108B1 (pt) 2020-11-24
NZ624068A (en) 2016-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7207629B2 (ja) Ｒａｆキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
US10576087B2 (en) Fused tricyclic compounds as Raf kinase inhibitors
EP3013797B1 (en) Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
JP6175519B2 (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
CN105348299B (zh) 作为raf激酶抑制剂的稠合三环化合物
HK1221222B (en) Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors
HK1192232B (en) Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors
HK1217485B (zh) 作为raf激酶和/或raf激酶二聚体抑制剂的稠合三环脲类化合物