RS52636B - Mezilat so 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hydroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1h)-ona kao antagonist beta 2 adrenergičkog receptora - Google Patents

Abstract

Mezilat so 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1 -hidroksietil)-8-hidroksihi-nolin-2(1H)-on i njeni farmaceutski prihvatljivi rastvarači.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak je usmeren na nove u vodi rastvorljive soli metansulfonske kiseline (mezilati) 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona, njegove enantiomere i njegove rastvorke (solvate). Ovaj pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske supstance koje obuhvataju soli, postupke za njihovo korišćenje za lečenje respiratornih oboljenja koje može da poboljša aktivnost (32 adrenergičkog receptora, i procese i posrednike korisne za dobijanje takvih soli.

STANJE TEHNIKE

[0002] Antagonisti 02 adrenergičkog receptora se preporučljivo administriraju direktno u respiratorni trakt inhaliranjem kada se koriste za lečenje plućnih ili respiratornih poremećaja. Nekoliko tipova uređaja za farmaceutsku inhalaciju je razvijeno za administriranje terapijskih agenasa inhaliranjem uključujući i inhalatore suvog praha (DPI), inhalatore izmerene doze (MDI) i inhalatore nebulizatore.

[0003] Tečne formulacije, posebno vodene (akvatične) formulacije, se lako daju jer se udišu tokom normalnog disanja kroz usnik ili masku za lice. One su posebno pogodne za mlade ili starije ljude koji su najčešće pacijenti kojima je takva terapija potrebna i koji imaju teškoće da koriste druge uređaje.

[0004] Zaštita koja se traži za 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksihi-nolin-2(1H)-on je izražena u patentnim zahtevima i opisana u objavljenoj prijavi patenta WO 2006/122788 A1. I njegove soli napadisilata su opisane u dokumentu WO 2008/09570.

[0005] lako5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1 -hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2( 1 H)- onpokazuje odgovarajuće farmakološko ponašanje, pokazalo se da ga je teško dobiti u obliku soli koja je rastvorljiva u vodi i posebno veoma stabilna kada je u vodenim rastvorima.

[0006] Do sada nema podataka da bilo koja so rastvorljiva u vodi 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-8-hidroksi- hinolin-2(1/-/)-ona ima željena svojstva.

[0007] S tim u vezi, postoji potreba da postoji so koja je u vodi rastvorljiva i stabilna so ovog jedinjenja koje se može koristiti pri dobijanju vodenih rastvora, posebno za neke pacijente kao što su deca i stariji pacijenti.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0008] Utvrđeno jet da soli metansulfonske kiseline 5-(2-{[8-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona mogu da se dobiju u obliku praha koji je veoma rastvorljiv i ima veoma visoku stabilnost u vodenim rastvorima i formulacijama i tako da odgovarajući vek upotrebe na

polici pogodan za skladištenje i prodaju na tržištu

[0009] Ovaj pronalazak daje mezilat so 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi- etil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona i njegovih farmaceuski prihvatljivih solvata.

[0010] Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutsku supstancu koja obuhvata so iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj pronalazak takođe obuhvata kombinacije koje obuhvataju so iz ovog pronalaska i jedan ili više terapijskih agenasa ifarmaceutske supstance koje sadrže takve kombinacije.

[0011] Ovaj pronalazak još obuhvata i sintetičke procese i intermedijare ovde opisane, koji su korisni za dobijanje soli iz ovog pronalaska.

[0012] Ovaj pronalazak takođe daje i so, farmaceutsku supstancu ili kombinaciju iz ovog pronalaska kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju plućnih bolesti ili stanja koje se može poboljšati aktivnošću [32 adrenergičkog receptora kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest kod sisara. Ovaj pronalazak takođe daje i upotrebu ove soli, farmaceutske supstance ili kombinacije iz ovog pronalaska u proizvodnji leka za lečenje ovih bolesti.

KRATAK OPIS SLIKA

[0013] Slika 1 prikazuje strukturu pomoću DSC (diferencijalne skenirajuće kalorimetrije) mezilata 5-(-2-(6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi) heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8- hidroksihinolin-2(1 H)-ona.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0014] Kada opisujemo ove soli, supstance i postupke iz ovog pronalaska, sledeći pojmovi imaju sledeća značenja, osim ako se ne navede drugačije

[0015] Pojam "terapijski delotvorna količina" se odnosi na količinu dovoljnu da utiče na lečenje kada se da pacijentu kome je lečenje potrebno.

[0016] Pojam "terapija" kako se ovde koristi se odnosi na lečenje bolesti ili zdravstvenog stanja kod pacijenta koji je čovek koji obuhvata. (a) sprečavanje pojave bolesti ili zdravstvenog stanja, t. j. profilaktičko lečenje pacijenta; (b) pogoršanje bolesti ili zdravstvenog stanja, t.j., što prouzrokuje regresiju bolesti ili zdravstvenog stanja kod pacijenta; (c) pogoršanje bolesti ili zdravstvenog stanja, t.j., usporavanje razvoja bolesti ili zdravstvenog stanja kod pacijenta; ili

(d) ublažavanje simptoma bolesti ili zdravstvenog stanja kod pacijenta

[0017] Fraza "plućna bolest ili stanje povezano sa aktivnošću 32 adrenergičkog receptora" obuhvata sve plućne bolesti i/ili stanja koja su sada poznata, ili za koja će se u budućnost utvrditi da su povezana sa aktivnošću p2 adrenergičkog receptora. Takva stanja bolesti obuhvataju, ali se ne ograničavaju na astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (uključujući hronični bronhitis i emfizem).

[0018] Pojam "rastvorak" se odnosi na kompleks ili agregat obrazovan pomoću jednog ili više molekula rastvorene supstance, tj. so iz ovog pronalaska ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više molekula rastvarača. Takvi rastvarači su najčešće kristalne čvrste supstance koje imaju stvarno stabilan molarni odnos supstance koja se rastvara i rastvarača. Kao reprezentativne rastvarače pominjemo samo kao primer, vodu, etanol, i izopropanol i slične. Kada je rastvarač voda, rastvorak koji se dobija je hidrat.

[0019] Jasno je da pojam "ili rastvorak ili njegov stereoizomer" treba da obuhvati sve permutacije solvata i stereoizomera, kao stoje rastvorak stereoizomera soli prema formuli (I).

[0020] Soli iz ovog pronalaska sadrže hiralni centar. Prema tome, pronalazak obuhvata racemske mešavine, enantiomere, i mešavine obogaćene jednim od enantiomera. Obim ovog pronalaska prema opisu i patentnim zahtevima obuhvata racemske oblike soli kao i pojedinačne enantiomere i enantiomerom obogaćene mešavine.

[0021] Od posebnog interesa su soli: (R,S) 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feni)etoksi)heksi)]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksihi-nolin-2(1H;-o/i, mezilat

5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1/-y)-on, mezilat

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0022] Najpoželjnije je da je so 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksi-etil)-8-hidroksi- hinolin-2(1H)-on mezilat prema formuli (I):

i njeni farmaceutski prihvatljivi rastvarači.

[0023] Ovaj pronalazak takođe obuhva farmaceutske supstance koje sadrže trapijski delotvornu količinu soli kao što je gore definisano i farmaceutski prhvatljiv nosač.

[0024] U izvođenju ovog pronalaska farmaceutska supstanca dalje obuhvata terapijski delotvornu količinu jednog ili više terapijski agenasa.

[0025] Jedno od izvođenja ovog pronalaska jeste i da je farmaceutska supstanca formulisana za oralno ili intravensko administriranje leka.

[0026] Soli iz ovog pronalaska kao što je gore definisano mogu takođe da se kobinijuju sa jednom ili više drugih terapijskih agenasa, posebno jednim ili više lekova izabranih iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida, antiholinergijskih agenasa i PDE4 inhibitora. Ovaj pronalazak je takođe usmeren na kombinaciju koja obuhvata so iz ovog pronalaska sa jednim il više drugih terapijskih agenasa, posebno jednim ili više lekova izabranih iz grupe koja se sastoji od kosteroida, antiholinerijskih agenasa i PDE4 inhibitora.

[0027] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na so prema formuli (I) za upotrebu u lečenju plućne bolesti koja se može poboljšati delovanjem 02 adrenergičkog receptora kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća.

[0028] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak za lečenje bolesti ili stanja kod sisara koja je podložna poboljšanju pomoću p2 adrenergičkog receptora, postupak koji obuhvata administriranje leka sisaru, terapijski delotvornu količinu farmaceutske supstance koja sadrži antagonist (32 adrenergičkog receptora prema ovom pronalasku. Od posebnoj je značaja postupak primenjen za lečenje bolesti ili stanja koje je bolest pluća, poželjnu astma ili hronična opstruktvna bolest pluća.

[0029] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na upotrebu soli prema formuli (I) u proizvodnji leka za lečenje plućne bolesti ili stanja kod sisara. Sisar je poželjno ljudsko biće. Posebno relevantne plućne bolesti ili stanja su astma ili hronična opstruktivna bolest pluća.

Opšti sintetički postupci

[0030] Soli iz ovog pronalaska se mogu napraviti korišćenjem ovde opisanih metoda i postupaka, ili korišćenjem sličnih metoda i postupaka. Razume se da tamo gde se daju najčešća ili poželjna stanja procesi (tj. reakcije temperture, vremena, maseni odnos reaktanata ILI MOLSKI ODNOS REAKTANATA, rastvarači, nivoi pritiska, itd.), druga stranja procesi mogu takođe da se koriste osim ako se ne navodi drugačije. Najbolja stanja reakcije mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračima koji su korišćeni, ali takva stanja mogu da utvrde stučnjaci u oblasti tehnike rutinskim ostupcima optimizacije.

[0031] Procesi za dobijanje soli iz ovog pronalaska se daju kao dodatna izvođenja ovog pronalaska i prikazani su pomoću postupaka u daljem tekstu.

[0032] Soli iz ovog pronalaska mogu da se sintetišu iz 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1 -hi- droksietil)-8-hidroksihinolin-2(1/-/)-on i iz metansulfonske kiseline koja je na tržištu može da se nađe kod, na primer, kompanije Aldrich.

[0033] Pogodni inertni razblaživači za ovu reakciju obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, aceton, etil acetat, dimetilformamid, hloroform, metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol i slične, i njihove mešavine, koje po mogućstvu sadrže vodu. Na primer, slobodna baza može da bude dovedena u kontakt sa metansulfonskom kiselinom, rastvorenom u 2-butanolu

[0034] Po završetku bilo koje od sledećih reakcija, so može da se izoluje iz reakcione mešavine pomoću bilo kojim od standardnih sredstava kao što je taloženje, koncentracija, centrifugiranje i slično.

[0035] Jasno je da iako su dati pecifični procesni uslovi (tj. temperature reakcije, vremena, molski odnos reaktanata, rastvarača, nivoi pritisaka, itd.), drugi procesni uslovi, takođe, mogu da se koriste osim ako se ne navede drugačije.

[0036] So mezilata rastvorljiva u vodi iz ovog pronalaska najčešće sadrži između oko 0,85 i 1,15 molarnih ekvivalenata metansulfonske kiseline po molarnom ekvivalentu slobodne baze, najčešće oko 1 molarni ekvivalent metansulfonske kiseline po molarnom ekvivalentu slobodne baze.

[0037] Molski odnosi opisani u postupcima iz ovog pronalaska mogu lako da se utvrde pomoću raznih postupaka poznatih stručnjacima u ovoj oblasti tehnike. Na primer, takvi molski odnosi mogu lako da se utvrde pomoću<1>H NMR. Alternativno, analiza elemenata i HPLC postupci mogu da se koriste da se utvrdi molarni odnos.

[0038] Da bi se napravila mezilat so prema ovom pronalasku, slobodna baza se najčešće rastvara u rastvaraču kao što je aceton, etil acetat, dimetilformamid, hloroform, metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol i njihove mešavine, posebno 2-butanol da bi se dobio rastvor 0,20-0,25 M koji se zatim zagreva na približno 60-70°C. Zatim se rastvor 0,45-0,50 M metanesulfonske kiseline odgovarajućem rastvaraču ukaplje u zagrejni rastvor. Mešavina se zatim meša 60 minuta na 70-75°C a zatim se ohladi na 20/25°C i lagano meša tokom noći. Talog koji se dobije se izoluje filtriranjem, ispere odgovarajućim rastvaračem i osuši na primer u vakumu na 50°C.

PRIMERI

[0039] Opšte. Reagensi, početni materijali, i rastvarači su kupjeni na tržitu kod dobavljača i korišćeni kako su dobijeni.

[0040] Naročito dobar rastvarač korišćen da se dobije so mezilata 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]-amino}-1(/:?)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1/-/)-on je bio 2-butanol. Reakcija je obuhvatila rastvaranje 11,4 g (24,8 mmols) slobodne baze u 104 ml 2-butanola da se obrazuje rastvor od 0,24 M koji je zagrejan na otprilike 75°C. Zatim, rastvor od 2,37 g (24,6 mmola) metilsulfonske kiseline u 52 ml 2-butanola je dodavan kap po kap tokom 30 minuta u zagrejani rastvor. Kada je završeno dodavanje, mešavina je zatim mešana tokom 1 sat na 70-75°C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i lagano mešana na ovoj temperaturi tokom noći. Obrazovani talog je izolovan filtriranjem, ispran 2-butanolom (15 ml) i osušen u vakumu na 50°C. 10,93 g (prinos: 79%) bele čvrste supstance je zatim dobijeno čija je čistoća 97,5% pomoću HPLC (tečna hromatografija visokih performansi).

[0041] Diferencijalna skenirajuća korimetrija (DSC) analiza je dobijena korišćenjem DSC-821 Mettler-Toledo, serijski broj 5117423874. Uzorci su izmereni u aluminijumskoj plitkoj posudi (tiganj), aluminijumski poklopac je postavljen na vrh uzorka i pritisnuti su mesinganim štapom. Uzorci su ekvilibrirani na 30°C i zagrejani na 10°C / min na 300°C. Instrument je kalibriran upotrebom standarda za indijum i cink.

[0042] Slika 1 prikazuje DSC strukturu soli 5-(-2-(6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi) heksil-amino)-l(R)-hidroksietil)-8- hidroksihinolin-2(1H)-on mezilata. Uzorak ispituje široki i mali endoterm sa početkom od oko 62°C, i karakterističan visoki endoterm sa početkom od 183,04 °C koji odgovara topljenju ili raspadanju soli. Ovo ukazuje da se uzorak ne konvertuje u bilo koje druge polimorfe i da ne prolazi kroz raspadanje čime se potvrđuje njegova visoka stabilnost.

Ispitivanje rastvorljivosti u vodi:

[0043] Rastvorljivost različitih soli 5-(-2-(6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil-amino)-1(R)-hidroksietil)-8-hi-droksihinolin-2(1H)-on u vodi na sobnoj temperaturi je utvrđena zajedno sa rastvorljivošću formoterol-fumarata i salmeterol-ksinafoata. Rezultati su prikazani u Tabeli 1 u nastavku.

[0044] Kao što se može videti za tabelu, so mezilata iz ovog pronalaska pokazuje viši stepen rastvorljivosti u odnosu na odgovarajućom hidrogensulfonat ili napadisilat so. Pored toga, mezilat iz ovog pronalaska pokazuje viši stepen rastvorljivosti kada se poredi sa formoterol fumaratom i salmeterol ksinafoatom, dva na tržištu dostupna 02 antagonista sa dugim delovanjem.

Ispitivanje stabilnosti:

[0045] Stabilnost soli mezilata iz ovog pronalaska je procenjena u uslovima ubrzane stabilnosti. Oko 5 mg soli mezilata iz ovog pronalaska je uvedeno u svaku od 10 ml bočica od ćilibarskog stakla. Ove bočice su čuvane na 40°C tokom 30 dana odnosno na 80°C tokom 15 i 30 dana. Posle uslova prinudnog napora, uzorci su rastvoreni u 5 ml odgovarajućeg rastvarača. Povećanje nečistoće je utvrđeno korišćenjem HPLC (tečna hromatografija visokih performansi) analize i izračunavanjem relativnih površina. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

[0046] 15-dnevna stabilnost na 80°C ukazuje istovetnost dužu od 1 godine na 30°C. Stabilnost od 30 dana na 80°Cistovetnost dužu od 1 godine na 40°C. Procenat nečistoća primećenih u svim prinudnim uslovima je manji od 5%, tako ukazuje da nije bilo nikakve značajne degradacije soli.

Farmaceutske supstance

[0047] Farmaceutske supstance prema ovom pronalasku obuhvataju terapijski delotvornu količinu soli mezilata 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi) heksil]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on ili enantiomer ili njegov farmaceutski prihvatljiv rastvorak i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0048] Farmaceutske formulacije mogu zgodno da se prikažuuobliku jedinične doze i mogu se napraviti pomoću bilo kog postupka poznatog u stanju tehnike u farmaciji. Svi postupci obuhvataju korak dovođenja aktivnog(ih) sastojka(aka) u vezu sa nosačem. Uopšte, formulacije se dobijaju uniformnim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili i jednim i drugim i zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

[0049] Supstance suvog praha za topikalno nanošenje na pluća putem inhalacije mogu, na primer, da budu u kapsulama i patronama od na primer želatina ili mehurićima od na primer laminirane aluminijumske folije, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru. Formulacije generalno sadrže mešavinu praha za inhalaciju soli iz ovog pronalaska i pogodnu bazu u prahu (supstanca-nosač) kao što je laktoza i škrob. Prednost se daje upotrebi laktoze. Baza u prahu može da obuhvati dodatne komponente kao što su konzervansi, sredstva za stabilizaciju, pospešivači apsorpcije ili aerodinamički modifikator.

[0050] Svaka kapsula ili patrona može generalno da sadrži između 0,1 mg i 150 mg svakog terapijski aktivnog sastojka. Alternativno, aktivni sastojak/(ci) može da bude prestavljen bez ekscipijenata.

[0051] Pakovanje formulacije može biti pogodno za davanje u obliku jedinične doze ili više doza. U slučaju davanja u obliku više doza, formulacija može da se prethodno izmeri ili meri tokom upotrebe. Inhalatori za suv prah se tako klasifikuju u tri grupe: (a) jedna doza, (b) doza koja se sastoji od više jedinica (c) uređaji za više doza.

[0052] Za inhalatore ovog tipa, pojedinačne doze su izmerene od strane proizvođača u male posude, koje su uglavnom tvrde želatinaste kapsule. Kapsula je uzeta z pojenačne kutije ili posude i ubačena u područje inhalatora gde je posuda. Dalje, kapsula mora da se otvori ili probuši iglama ili noževima za sečenje kako bi se omogućio deo inspiratornog vazdušnog toka da prođe kroz kapsulu za povlačenje ili za pražnjenje praha iz kapsule kroz ove perforacije pomoću centrifugalne sile tokom inhaliranja. Posle inhaliranja, ispražnjena kapsula mora ponovo da se ukloni iz inhalatora. Uglavnom, rasklapanje inhalatora je neophodno za ubacivanje ili uklanjanje kapsule, što je posao koji može biti težak i tegoban nekim pacijentima.

[0053] Drugi nedostaci koji se odnose na upotrebu kapsula od tvrdog želatina za prahove za inhalaciju su (a) loša zaštita od preuzimanja vlage iz okolnog vazduha, (b) problemi sa otvaranjem ili perforacijom pošto su kapsule izložne prethodno ekstremnoj relativnoj vlažnosti, koja prouzrokuje usitnjavanje ili indenturu, i (c) moguće udisanje delića kapsule. Pored toga, za jedan broj inhalatora sa kapsulom, utvrđeno je postojanje nepotpune ekspulzije (npr. Nielsen i dr. 1997).

[0054] Neki inhalatori sa kapsulom imaju skladišni prostor iz kog pojedinačne kapsule mogu da se prenesu do prijemne komore, u kojoj dolazi do perforacije i pražnjenja, kao što je opisano u WO 92/03175. Drugi inhalatori sa kapsulom imaju skladišni prostor koji se okreće sa komorama za kapsule koje mogu da se poravnaju sa vodom za vazduh za pražnjenje doze (npr. VVO91/02558 i GB 2242134). Oni obuhvataju ovaj tip inhalatora sa više doza zajedno sa inhalatorima sa mehurićem, koji imaju ograničeni broj pojedinačnih doza u zalihi na disku ili na ploči.

[0055] Mehurasti inhalatori obezbeđuju bolju zaštitu od vlage leku nego inhalatori sa kapsulom. Pristup prahu se dobija tako što se probuši omot kao i folija mehurića, ili Ijuštenjem prekrivne folije. Kada se koristi trakasti pritisni omot umesto diska, broj doza se može povećati, ali nije zgodno da pacijent zameni prazan pritisni omot. Dakle, takvi uređaji često postoje sa ugrađenim sistemom doziranja,

uključujući tehniku korišćenu za transport trake i otvaranje džepova mehurića.

[0056] Inhalatori sa više doza ne sadrže prethodno izmerene količine praskaste formulacije. Oni se sastoje od relativno velike posude i principa za merenje doze kojim pacijent mora da rukuje. Posuda nosi više doza koje su izolovane pojedinačno od velike količine praha potiskivanjem zapremine. Različiti prinicipi za merenje doze postoje, uključujući membrane koje se mogu rotirati (npr. EP0069715) ili diskove (npr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), cilindre koji se mogu rotirati (npr. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i frustruma koji se mogu rotirati (npr. WO 92/00771), svi imaju šupljine koje moraju da se napune prahom iz posude. Drugi uređaji za više doza imaju merne klipove sa udubljenjima na lokalu ili periferno udubljenje za potiskivanje izvesne količine praha iz posude u komoru za isporuku ili vazdušni vod (npr. EP 0505321, WO 92/04068 i WO 92/04928), ili merne strane kao što je Genuair® izum (nekada poznat kao Novolizer SD2FL) koji je opisan u sledećim prijavama patenta: WO 97/000703, WO 03/000325 i WO 03/061742.

[0057] Preporučeno izvođenje ovog pronalaska je upotreba tečne formulacije obuhvata so iz ovog pronalaska u uređaju ili sistemu pogodnom za administriranje aerosola, kao što su nebulizatori ili inhalatori sa izmerenim dozama pod pritiskom (MDIs). Aerosoli mogu da se naprave preko gasova kao pogonskih goriva, pokretača pogonjenog motorem ili putem takozvanih atomizatora, preko kojih farmaceutski aktivne supstance mogu da se prskaju pod visokim pritiskom tako da, kao rezultat nastaje magla u vidu aerosola koji se udišu. Odgovarajući atomizatori mogu da budu, na primer Respimat® koji se opisuje, na primer, u W0 91/14468 i WO 97/12687. U slučaju nebulizatora, specijalne mlaznice mogu da se koriste za nebulizaciju rastvora kao što je onaj opisan, na primer, u WO 94/07607. Nebulizatori najčešće koriste kompresovani vazduh, ultrazvučne talase, ili vibracionu mrežu da bi se obrazovale kapi magle u vidu aerosola i mogu takođe da imaju zaštitu za uklanjanje većih kapi iz magle putem udara. Razni nebulizatori se mogu koristiti u ovu svrhu kao što su ultrazvučni nebulizatori, mlazni nebulizatori i nebulizatori koji se aktiviraju na udisaj.

[0058] Supstance iz ovog pronalaska mogu opciono da obuhvate terapijski delotvornu količinu jednog ili više terapijskih agenasa koja su poznata kao korisna u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su PDE4 inhibitori, kortikosteroidi i/ili antiholinergici.

[0059] Količina svakog aktivnog sredstva koja je potrebna da bi se postiglo terapijsko dejstvo će, narvno, biti različita zavisno od aktivnog sredstva koje se koristi, načina administriranja leka, pacijenta koji se leči, određenog poremećaja ili bolesti koja se leči.

[0060] Aktivni sastojci se mogu administrirati od 1 do 6 puta dnevno, dovoljno da se prikaže željena aktivnost. Poželjno, aktivni sastojci se administriraju jednom ili dva puta nedeljno, najpreporučljivije jednom dnevno.

[0061] Primeri odgovarajućih PDE4 inhibitora koji se mogu kombinovati sa 32-agonistima su benafentrin dimaleat, etazolat, denbufilin, rolipram, cipamfilin, zardaverin, arofilin, filaminast, tipelukast, tofimilast, piklamilast, tolafentrin, mesopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin (CDP-840), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin (NCS-613), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid (D-4418), 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid (V-11294A), 6-[3-(N,N-dimetil-karbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoksifenilamino)-8-metilhinolin-3-karboksamid hidrohlorid (GSK-256066), 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin-2(1H)-on (T-440), (-)-trans-2-[3'-[3-(N-ciklopropilkarbamoil)-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciklopropankarboksilna kiselina (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluro- rometoksifenil)cikloheksan1-on,c/s[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol, CDC-801, 5(S)-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-on (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) i soli za koje se traži zaštita u prijavi patenta PCT broj VVO03/097613, VV02004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 i WO 2005/123692.

[0062] Primeri odgovarajućih kortikosteroida i glukokortikoida koji se mogu kombinovati sa 02-agonistima su prednisolon.metilprednisolon, deksametazon, deksametazon cipecilat, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednisolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklezonid, butiksokort propionat, RPR-106541, deprodon propionat, fluticazon propionat, flutikazon furoat, halobetazolpropionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat,21-hloro-11beta-hidroksi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoksi]-4-pregnen-3,20-dion, Desizobutiril ciklesonid, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, NS-126, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat, prednizolon natrijum metansulfobenzoat i klobetazol propionat

[0063] Primeri odgovarajućih M3 antagonista (antiholinergici) koji se mogu kombinovati sa 02-agonistima su soli tiotropijuma, soli oksitropijuma, soli flutropijuma, soli ipratropijuma, soli glikopironijuma, soli trospijuma, zamifenacin, revatropat, espatropat, NPC-14695, BEA-2108, 3-[2-hiroksi-2,2-bis(2-tienit)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktanske soli (posebno soli aclidinijuma, još preporučljivije aclidinium bromid), 1-(2-feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktanske soli, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-3-karboksilne kiseline endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il estar soli (DAU-5884), 3-(4-benzi)piperazin-1-il)-1-ciklobutil-1-hidroksi-1-fenilpro- pan-2-on (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid (J-104135), 2(R)-ciklopentil-2-hidroksi-N-[1-[4(S)-metilheksil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamid (J-106366), 2(R)-ciklopentil-2-hidroksi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamid (J-104129), 1 -[4-(2-aminoetil)piperidin-1 -il]-2(R)-[3,3-difluorociklopent-1 (R)-il]-2-hidroksi-2-feniletan-1-on (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(cikloheksilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]karbamoil]etil]karbamoilmetil]-3,3,3-trifenil- propionamid (Banyu CPTP), 2(R)-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetatna kiselina 4-(3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-2-butinil estar (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-[2-okso-2-(3-tienil)etil]pirolidinium jodid, N-[1-(3-hidroksibenzil)-1-metilpiperidinium-3(S)-il]-N-[N-[4-(izopropoksikarbonil)fenil]karbamoil]-L-tirozinamid trifluoroacetat, UCB-101333, Merkova OrM3, 7-endo-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi)-9,9- dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0(2,4)]nonan soli, 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-(2-feniletil)pirolidinium jodid, soli trans-4-[2-[hidroksi-2,2-(ditien-2-il)acetoksi]-1-metil-1-(2-fenoksietil) piperidinium bromid iz kompanije Novartis (412682), 7-(2.2-difenilpropioniloksi)-7,9,9-trimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo [3.3.1.0<*>2,4<*>]nonan soli, 7-hidroksi-7,9,9-trimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0<*>2,4<*>]nonan 9-metil-9H-fluoren-9-karboksilna kiselina estar soli, sve su opciono u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera i mešavina, i opciono u obliku soli njihovog farmaceutski kompatibilnog kiselog dodatka. Među solima prednost se daje hloridima, bromidima, jodidima i metansulfonatima.

[0064] Posebno preporučena farmaceutska supstanca prema ovom pronalasku sadrži so prema formuli (I) i terapijski delotvornu količinu jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklesonida, budesonida, flutikason propionata, fluticason furoata, soli tiotropijuma, soli glikopironijuma, 3-[2-hidroksi-2.2-bis(2-tienil)acetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktanske soli (posebno aclidinium soli, poželjno aclidinium bromid), 1-(2-feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktanske soli, rolipram, roflumilast, cilomilast i jedinjenja za koje se traži zaštita patentom u prijavama patenata PCT broj VVO03/097613, VVO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 i WO 2005/123692.

[0065] I dalje posebno poželjna farmaceutska supstanca prema ovom pronalasku obuhvata so prema formuli (I) i terapijski delotvorne količine jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklesonid, budesonid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, soli tiotropijuma, soli glikopironijuma, 3-[2-hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktanske soli (posebno soli aclidiniuma, poželjno aclidinium bromid), 1-(2-feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktanske soli, rolipram, roflumilast i cilomilast

[0066] Tako, u jednom izvođenju ovog pronalaska, supstanca obuhvata so prema formuli (I) i kortikosteroid. Posebno poželjni kortikosteroidi su oni koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida, budezonida, flutikazon furoata i flutikazon propionata.

[0067] U drugom izvođenju ovog pronalaska, supstanca sadrži so prema formuli (I) i antiholinergijski agens. Posebno poželjni antiholinergijski agensi su oni koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od soli tiotropijuma, soli glikopironijuma, 3-[2-hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktanske soli i 1-(2-feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktanske soli. Supstanca može još da sadrži i kortikosteroid izabran iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida, budenzonida, flutikazon furoata i flutikazon propionata.

[0068] U još jednom izvođenju ovog pronalaska, supstanca obuhvata so prema formuli (I) i PDE4 inhibitor. Posebno poželjni PDE4 inhibitori su oni koji su izabrani iz grupe koja sadrži rolipram, roflumilast, cilomilast i jedinjenja za koja se zaštita traži u prijavama patenta PCT broj VVO03/097613, VV02004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 i WO 2005/123692. Supstanca može još da sadrži i kortikosteroid izabran iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida, budezonida, flutikazon furoata i flutikazon propionata. Pored soli iz ovog pronalaska i PDE4 inhibitora, supstanca može još da sadrži antiholinergijski agens izabran iz grupe koja sadrži soli tiotropijuma, soli glikopironijuma, 3-[2-hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktanske soli i 1-(2-feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktanske soli.

[0069] U posebno preporučenom izvođenju ovog pronalaska, supstanca sadrži so prema formuli (I) i terapijski delotvornu količinu 3-[2-hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktanske soli. Opciono, supstanca dalje još sadrži i kortikosteroid i/ili PDE4 inhibitor.

[0070] U drugom posebno preporučenom izvođenju ovog pronalaska, supstanca sadrži so prema formuli (I) i terapijski delotvornu količinu mometazon furoata. Opciono, ova supstanca još sadrži i antiholinergijski i/ili PDE4 inhibitor.

[0071] U još jednom izvođenju ovog pronalaska, supstanca obuhvata so prema formuli (I) i kortikosteroid, antiholinergijski agens i PDE4 inhibitor.

[0072] Soli prema formuli (I) i kombinacije prema ovom pronalasku mogu da se koriste u lečenju respiratornih bolesti, kod kojih se očekuje da upotreba bronhodilatinirajućih agenasa da blagotvorno dejstvo, na primer, za astmu, akutni ili hronični bronhitis, emfizem, ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća

(COPD).

[0073] Aktivna jedinjenja i soli u ovoj kombinaciji, tj. (32-agonist iz ovog pronalaska i PDE4 inhibitori, kortikosteroid i ili glukokortikoidi i/ili antiholinergici mogu da se daju zajedno sa istom farmaceutskom supstancom ili u različitim supstancama namenjenim za odvojeno, simultano, istovremeno sa ili sekvencijalno administriranje leka na isti ili na različit način.

[0074] Razume se da svi aktivni agensi treba da budu administrirani u isto vreme, ili u veoma bliskom vremenskom periodu. Alternativno, jedna ili dve aktivne supstance mogu da se uzmu ujutro a druge kasnije u toku dana. Ili u drugom scenariju, jedna ili dve aktivne komponente mogu da se uzmu dva puta dnevno a druga(e) jednom dnevno, bilo u isto vreme kao jedna od dve dnevne doze, ili odvojeno. Preporučljivo je najmanje dve, a poželjnije je sve, aktivne supstance uzeti zajedno u isto vreme. Preporučljivo, najmanje dve, i još poželjnije sve aktivne supstance treba uzeti kao mešavinu.

[0075] Supstance koje čine aktivnu supstancu prema ovom pronalasku se poželjno daju u obliku supstanci za inhaliranje koje se daju uz pomoć inhalatora, posebno nebulizatora i inhalatora sa izmerenom dozom, međutim, moguć je bilo koji oblik topikalne, parenteralne ili oralne primene. Ovde, primena inhaliranih supstanci predstavlja izvođenje preporučenog oblika primene, posebno u terapiji opstruktivne bolesti pluća ili za lečenje astme.

[0076] Aktivna jedinjenja formulacije generalno sadrže pogodni nosač koji može da bude bilo pogonsko gorivo za MDI administriranje ili voda za administriranje kroz nebulizator. Formulacija može da obuhvata dodatne komponente kao što su konzervansi (na primer, benzalkonium hlorid, kalijum sorbat, benzil alkohol); pH stabilizatori (na primer, kiselinski agensi, alkalni agensi, puferski sistemi); izotonični stabilizatori (na primer, natrijum hlorid); površinski aktivna sredstva i sredstva za ovlaživanje (na primer, polisorbati, estri sorbitana); i/ili pospešivači apsorpcije (na primer, kitozan, hijaluronska kiselina, površinski aktivna sredstva). Formulacija može takođe da sadrži aditive za poboljšanje rastvorljivosti drugih aktivnih jedinjenja kada se mešaju sa solju iz ovog pronalaska. Pospešivači rastvorljivosti mogu da obuhvate komponente kao što su ciklodekstrini, lipozomi ili pridružene rastvarače kao što je etanol, glicerol i propilen glikol.

[0077] Dodatni pogodni nosači za formulacije aktivnih soli iz ovog pronalaska se nalaze u priručniku Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20th Edition, Lippincott VVilliams & VVilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Sledeći neograničavajući primeri ilustruju reprezentativne farmaceutske supstance iz ovog pronalaska.

[0078] Pronalazak dalje obuhvata postupak za lečenje plućne bolesti ili stanja, kao što je astma ili hronička opstruktivna bolest pluća kod sisara povezana sa aktivnošću (32 adrenergičkog receptora, postupak koji obuhvata davanje sisaru, terapijski delotvorne količine farmaceutske supstance kao što je gore opisano. Sisar je poželjno ljudsko biće.

[0079] Posebno, postupak za lečenje plućne bolesti ili stanja obuhvata davaje leka sisaru, koji je poželjno ljudsko biće, terapijski delotvorne količine soli mezilata jedinjenja prema formuli (I) i terapijski delotvorne količine jednog ili više terapijskih agenasa, kao što je kortikosteroid, antiholinergijski agens, ili PDE4 inhibitor.

1. primer formulacije (Formulacija za nebulizator).

[0080] 2. primer formulacije (Formulacija za nebulizator).

[0081] 3. primer formulacije (Formulacija za MDI).

[0082] 4. primer formulacije (Formulacija za MDI).

[0083]

Claims (14)

1. Mezilat so 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1 -hidroksietil)-8-hidroksihi-nolin-2(1H)-on i njeni farmaceutski prihvatljivi rastvarači.

2. So prema patentnom zahtevu 1 izabrana iz grupe koja obuhvata: (R,S) 5-(2-{[6-(2.2-difluoro-2-feni)etoksi)heksil}amino}-1-hidroksi-etil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on, mezilat 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1 (R)-hidroksi-etil)-8-hidroksihinolin-2(1W)-on, mezilat i njeni farmaceutski prihvatljivi rastvarači.

3. Farmaceutska supstanca koja obuhvata terapijski delotvnornu količinu soli prema bilo kom patentnom zahtevu 1 ili 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

4. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 3, gde je supstanca formulisana za administriranje putem inhalacije.

5. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 3 ili 4, gde supstanca još obuhvata i terapijski delotvornu količinu jednog ili više terapijskih agenasa.

6. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 5 gde je drugi terapijski agens kortikosteroid, antiholinergijski agens, i/ili PDE4 inhibitor.

7. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 5 ili 6 gde je drugi terapijski agens kortikosteroid izabran iz grupe koja obuhvata prednisolon.metilprednisolon, deksametazon, deksametazon cipecilat, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednisolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklezonid, butiksokort propionat, RPR-106541, deprodon propionat, flutikazon propionat, flutikazon furoat, halobetazol propionat, loteteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, 21-hloro-11beta-hidroksi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoksi]-4-pregnen-3,20-dion, desizobutirilciklezonid, desizobutirilciklezonid, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, NS-126, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat, prednizolon natrijum metasulfobenzoat i klobetazol propionat

8. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 5 ili 6 gde je drugi terapijski agens izabran iz grupe koja obuhvata soli tiotropijuma, soli oksitropijuma, soli flutropijuma, soli ipratropijuma, soli glikopironijuma, soli trospijuma, zamifenacin, revatropat, espatropat, NPC-14695, BEA-2108, 3-[2-hidroksi-2,2- bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktanske soli, 1-(2-feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktanske soli, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-3-karboksilnu kiselinu endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il estar soli (DAU-5884), 3-(4-benzilpiperazin-1-il)-1-ciklobutil-1-hidroksi-1- fenilpropan-2-on (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1 (R)-ciklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid (J-104135), 2(R)-Ciklopentil-2-hidroksi-N-[1-[4(S)-metilheksil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamid (J-106366), 2(R)-ciklopentil-2-hidroksi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamid (J-104129), 1-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-ii]-2(R)-[3,3-difluorociklopent-1 (R)-il]-2-hidroksi-2-feniletan-1-on (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(cikloheksilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]karbamoil]etil]karbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamid (Banyu CPTP), 2(R)-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetatna kiselina 4-(3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-2-butinil estar (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-[2-okso-2-(3-tienil)etil]pirolidinium jodid, N-[1-(3-hidroksibenzil)-1-metilpiperidinium-3(S)-il]-N- [N-[4-(izopropoksikarbonil)fenil]karbamoil]-L-tirozinamid trifluoroacetat, UCB-101333, Merkova OrM3, 7-endo- (2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi)-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0(2,4)]nonan soli, , 3(R)-[4,4-Bis(4-5 fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-(2-feniletit)pirolidinium jodid, trans-4-[2-[hidroksi-2,2-(dit- ien-2-il)acetoksi]-1-metil-1-(2-fenoksietil) piperidinium bromid od kompanije Novartis (412682), 7-(2,2-difeniipropio- niloksi)-7,9,9-trimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0<*>2,4<*>]nonan soli, 7-hidroksi-7,9,9-trimetil-3-oksa-9-azonia-triciklo[3.3.1.0<*>2,4<*>]nonan 9-metil-9H-fluoren-9-karboksilne kisele estar soli, sve su opciono u obliku racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih mešavina, i opciono u obliku soli njihovog farmaceutski kompatibilnog kiselog dodatka.

9. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 5 ili 6 gde je drugi terapijski agens PDE4 inhibitor izabran iz grupe koja sadrži benafentrin dimaleata, etazolata, denbufilin, rolipram, cipamfilin, zardaverin, arofilin, filaminast, tipelukast, tofimilast, piklamilast, tolafentrin, mezopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin (CDP-840), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin (NCS-613), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid (D-4418), N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-pirolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid, 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid (V-11294A), 6-[3-(N,N-dimetilkarbamoil)fenilsulfonil]-4-(3- metokifenilamino)-8-metilhinolin-3-karboksamid hidrohlorid (GSK-256066), 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hi- droksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin-2(1H)-on(T-440), (-)-trans-2-[3'-[3-(N-ciklopropilkarbamoil)-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3- fluorobifenil-4-il]ciklopropankarboksilna kiselina (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914,, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropimetoksi-4-diflurorometoksifenil)-cikloheksan1-on, cis [4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-cikloheksan-1-ol, CDC-801, 5 (S)-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-on (IPL-455903) i ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557).

10. Farmaceutska supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 9 gde se drugi terapijski agens bira iz grupe koja obuhvata mometazon, furoat, ciklezonid, budezonid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, soli tiotropijuma, soli glikopirolijuma, 3-[2-hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoni-abiciklo[2.2.2]oktanske soli, 1-(2-feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktanske soli, rolipram, roflumilast i cilomilast.

11. Kombinacija koja obuhvata so kako je definisana u bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 ijedan ili više terapijskih agenasa, kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 5 do 10.

12. So prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, farmaceutska supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva od 3 do 10 ili kombinacija prema patentnom zahtevu 11, za upotrebu u lečenju patološkog stanja ili bolesti povezane sa aktivnošću (32 adrenergičkog receptora.

13. So prema patentnom zahtevu 12, gde je patološko stanje ili bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća.

14. Upotreba soli kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, farmaceutska supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva od 3 do 10 ili kombinacija prema patentnom zahtevu 11, u proizvodnji leka za lečenje patološkog stanja ili bolesti kao što je definisano u patentnom zahtevu 12 ili 13.