RS51064B - Nova stabilna hiperbarična kompozicija koja sadrži prilokain hcl, primena navedene nove kompozicije za intratekalnu anesteziju i postupak za proizvodnju navedene kompozicije - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija koja sadrži prilokain HC1 i glukozu u hiperbaričnom rastvoru vode za injekciju, pri čemu navedena kompozicija ispoljava rok trajanja, na temperaturi sredine, od najmanje 5 godina i čiji je sadržaj 2-metilanilina, tokom celokupnog roka trajanja, manji od 0.10% u odnosu na količinu sadržanog prilokaina HC1, gde je sadržaj prilokaina HC1 od 1.8% do 2.2% (tež./zapr.), sadržaj glukoze, izražen kao anhidrovana glukoza, je od 5.4% do 6.6% (tež./zapr.) i osmolaritet je u opsegu od 490 do 540 mOsm/kg. Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

OBLASTPRONALASKA

[0001] Predstavljeni pronalazak se odnosi na oblast intratekalne anestezije, i naročito obezbeđivanje novih stabilnih kompozicija odgovarajućih za ovaj specifičan tip primene.

OSNOVA TEHNIKE

[0002] Imajući u vidu trenutni trend u medicini - diktiran zahtevima opšte zdravstvene zaštite i privatnih osiguravajućih kompanija za ograničavanje troškova za lekove - za izvođenje najvećeg mogućeg broja operacija bez opšte anestezije i prema tome bez hospitalizacije pacijenata, trenutno postoji interesovanje za daljim razvojem tehnika regionalne i lokalne, pre nego opšte anestezije. Imajući u vidu postignuta poslednja dostignuća tehnike i uporedni napredak, dokazano je da su regionalna i lokalna anestezija čak bezbednije od opšte anestezije, koja se iz tog razloga izbegava naročito kod osetljivih pacijenata kao što su starije osobe. Problem, prema tome, ne predstavlja samo trošak za državu, već prvenstveno je to poboljšanje kvaliteta terapije koja se nudi pacijentima.

[0003] Prethodno navedene takozvane regionalne anestezije obuhvataju, po pravilu, tehnike pogodne za primenu lokalnih anestetika na kičmu i nervni pleksus gornjih udova, kao i na periferiju pojedinačnih nerava. Spinalne tehnike mogu biti podeljene u epiduralnu injekciju i intratekalnu injekciju (gde se narkotik injektira u takozvani subarahnoidni prostor) koje su obe pogodne za indukciju, pomoću ciljane anestetičke injekcije u kičmeni prostor, regionalne anestezije donjih udova privremenim prekidom nervne veze između navedenih udova i mozga. Dok je intratekalna tehnika invazivnija od epiduralne tehnike (po tome što se injekcija izvodi u regionu koji se nalaze dublje unutar kičme), ona ima tu prednost što zahteva razmerno male količine korišćenog anestetika.

[0004]Idealni intratekalni anestetik za primenu u operaciji vanbolničkog pacijenta bi trebalo da ima trenutni ili u najmanjem slučaju brzi efekat (i na taj način ima kratko vreme početka delovanja), trebalo da bi da ima jednostavno podesivo delovanje za predvidivo trajanje, i trebalo bi da ispoljava nisku neurotoksičnost, kao i da bude bez sporednih efekata.

[0005]Anestetici koji se trenutno koriste za intratekalnu primenu obuhvataju lidokain, prokain i bupivakain, pri čemu se poslednji navedeni anestetik koristi u malim dozama. Nažalost, nijedan od farmakoloških profila ovih supstanci se ne može smatrati idealnim. Na primer, novosti o trajnom neuorološkom oštećenju doveli su do sumnji koje sugerišu potencijalnu neurotoksičnost lidokaina (1-3). Sa druge strane, prokain može da dostigne stopu neadekvatnosti tako visoku kao što je 17% (4). Iako je bupivakain efikasan, on ustvari indukuje blokade čije trajanje je u nekim slučajevima teško predvideti uprkos tome što su primenjene doze niske.

[0006]Prema tome, izgleda da nijedan od anestetika koji se trenutno koriste za intratekalnu primenu, u trenutno odobrenim formulacijama, u potpunosti ne zadovoljava sve kriterijume koji karakterišu idealni preparat. Prema tome, ostaje potreba za obezbeđenjem dodatnih i poboljšanih kompozicija za intratekalnu primenu.

[0007]Ovo je zbog toga što hiperbarična formulacija prilokaina odobrena za intratekalnu primenu trenutno ne postoji.

[0008]Ovo nije uvek bio slučaj, po tome što je hiperbarični (zgusnut sa glukozom) 5% rastvor prilokaina namenjen za ovu primenu bio dostupan na engleskom i francuskom tržištu. Ovaj preparat ustvari ima probleme stabilnosti tokom vremena i povučen je iz prodaje zbog toga što ovaj fenomen nije nikada rešen.

[0009]Imajući u vidu očigledne prednosti ovog aktivnog elementa, druge formulacije prilokaina bez glukoze ostaju dostupne, takođe namenjene za druge primene.

[0010]U pogledu prethodno navedenog, prema tome postoji problem da se obezbedi stabilni preparat hiperbaričnog prilokaina za intratekalnu primenu, kao i postupak za njegovu pripremu.

REZIME PRONALASKA

[0011]Sa ciljem da se reše prethodno navedeni problemi, pronalazači predstavljene patentne prijave sada su neočekivano našli novu farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži prilokain HC1 i glukozu u hiperbaričnom rastvoru, koja je naznačena time što ima rok trajanja na temperaturi sredine od najmanje 5 godina, i čiji je sadržaj 2-metilanilina, tokom celokupnog roka trajanja, manji od 0.10% u odnosu na količinu sadržanog prilokaina HC1. Nove farmaceutske kompozicije u skladu sa predstavljenim pronalaskom su naročito pogodne za intratekalnu primenu.

[0012]Pronalazači predstavljene patentne prijave takođe su našli postupak prema patentnom zahtevu 10 za dobijanje farmaceutske kompozicije kao što je navedena u prethodnom tekstu koji sadrži sledeće korake: - mešanje vode za injekciju, prilokaina HC1 i anhidrovane glukoze u neophodnim količinama, u atmosferi inertnog gasa da bi se dobio lekoviti rastvor pod inertnim gasom, - izborno dodavanje NaOH u lekoviti rastvor, da bi se stabilizovala pH vrednost od 5.0 do 6.0,

- filtriranje lekovitog rastvora kroz sterilizujući filter (0.22 pm),

- raspodela filtriranog lekovitog rastvora u bočice pod inertnim gasom,

- sterilizacija lekovitog rastvora u hermetički zatovrenim bočicama pod inertnim gasom na najmanje 121°C u trajanju od najmanje 15 minuta, da bi se dobio sterilizovani lekoviti rastvor.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0013]Prilokain, ili N-(2-metilfenil)-o-propilamino)propanamid (CAS 1786-81-8) u obliku njegove hidrohloridne asdicione soli (prilokain HC1) je dugo poznata narkotička supstanca, koja je uvedena u bolnice već tokom 1960-tih. Prilokain (HC1), u njegovom racemskom obliku (trenutno na tržištu kao Xylonest® i Citanest® od strane AstraZeneca u različitim varijantama sa ili bez konzervansa i sa ili bez malih količina adrenalina) danas se koristi samo u intravenoznoj regionalnoj anesteziji (IVRA), u koncentracijama od 0.5% i 1.0%, i takođe za epiduralnu anesteziju u koncentracijama od 1.0% i 2.0%. Unutar oblasti prethodno navedenih postupaka primene, prilokain je veoma cenjen zbog njegove niske sistemske toksičnosti koja je posledica činjenice da je prilokain (nasuprot lidokainu, na primer, veoma sličnom anestetiku prema početku i trajanju nervne blokade) sekundarni amin - osobina koja olakšava njegov metabolizam. U okviru oblasti epiduralne primene, prilokain je stoga renomiran i ne preporučuje se samo za opstetričku anesteziju u dozama preko 600 mg, koja predstavlja količinu koja se smatra da je povezana sa rizikom od formiranja metemoglobina.

[0014]U vezi sa intratekalnom primenom, međutim, hiperbarični prilokain (tj. čija je gustina povećana dodavanjem glukoze) nije trenutno odobren ni u jednoj zemlji sveta za ovaj specifičan tip primene, i prema tome, trenutno na tržištu ne postoje formulacije pogodne za ovu svrhu.

[0015]Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, iako je hiperbarična formulacija prilokaina (Citanest 5% heavy®) za intratekalnu primenu stvarno testirana tokom 1970-tih (5, 6), proizvod je zatim povučen sa tržišta 1978. godine zbog problema sa stabilnošću, i izgleda takođe zbog gubitka efikasnosti, koja se javila u preparatima tog vremena. Iako je povlačenje proizvoda kritikovano od strane nekih eksperata u ovoj oblasti, ispitivanja sprovedena u to vreme nisu dovela do rešenja ovih problema (7, 8). U pokušaju da se prevaziđu prethodno navedeni nedostaci, povezani pored ostalog sa pojavom nedovoljno duboke anestezije, zatim su izvedeni eksperimenti u Francuskoj tokom 1980-tih (9, 10, 11) sa smešama prilokaina i morfijuma, uglavnom sa ciljem povećanja dubine rezultirajuće anestezije. Uprkos napravljenom napretku, međutim, navedeni preparati nisu uvedeni komercijalno. Isto važi za hiperbarične preparate 0.5% prilokaina ispitivane u Francuskoj krajem 1980-tih (12), za koje je pomoću uporednih studija pokazano da su merljivo slabiji u odnosu na bupivakain prema procentu moguće neadekvatnosti.

[0016]U pogledu prethodno navedenog, i naročito u pogledu nedostataka poznatih formulacija, intratekalna primena prilokaina HC1 u hiperbaričnom rastvoru kao standardni lek više se nije smatrala izvodljivom posle događaja 1978. godine koji su doveli do nestanka komercijalnog proizvoda. Uprkos ovome, interes u primeni ovog aktivnog elementa u intratekalnoj oblasti uvek je ostao veoma visok, kao što je naznačeno brojnim kliničkim ispitivanjima tokom decenija, često izvođenih, u odsustvu komercijalnih proizvoda, ili sa formulacijama pripremljenimad hocili sa neodobrenim formulacijama. Ovo je takođe potvrđeno u poslednjim radovima (13, 14, 15, 16, 17) koji su izgleda sada izneli na svetlost činjenicu da lidokain, široko korišćena supstanca u intratekalnoj oblasti, ima tendenciju da izazove bol u donjim ekstremitetima (takozvani prolazni neurološki simptomi ili TNS), do značajno većeg stepena od prilokaina.

[0017]Prema tome, izgleda daje potreba za razvojem novih stabilnih farmaceutskih formulacija hiperbaričnog prilokaina pogodna za intratekalnu primenu već neko vreme odbačena, zbog nerešenog problema koji nastaje iz povlačenja sa tržišta Citanest 5% heavy®.

[0018]Predstavljena patentna prijava se prema tome fokusira na problem prevazilaženja prethodno navedenih nedostataka. Pronalazači predstavljene patentene prijave sada su neočekivano našli da se problemi poznate tehnike, kao stoje prethodno opisana, mogu prevazići obezbeđivanjem nove farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži prilokain HC1 i glukozu u hiperbaričnom rastvoru u vodi za injekciju, koja je naznačena time što ima rok trajanja na temperaturi sredine od najmanje 5 godina. Nova hiperbarična kompozicija koju su našli pronalazači predstavljene patentne prijave se stoga smatra stabilnom i koristi se kao injektabilni rastvor za intratekalnu anesteziju, prevazilazeći probleme povezane sa starim formulacijama, na primer formiranje obojenih zagađenja, čak posle nekoliko godina čuvanja bez preduzimanja određenih mera opreza (na temperaturi sredine, u providne bočice). Termin "temperatura sredine", za svrhe predstavljene patentne prijave, označava temperaturu između 15°C i 27°C, poželjno 25 ± 2°C. Nova stabilna hiperbarična kompozicija koja je ovde opisana je poželjno bez stabilizatora ili konzervansa i sadrži od 1.8% do 2.2% (tež./zapr.) prilokaina HC1. Naročito je poželjna nova stabilna hiperbarična kompozicija koja sadrži 2.0% (tež./zapr.) prilokaina HC1.

[0019]Sadržaj 2-metilanilina novih stabilnih hiperbaričnih kompozicija predstavljenog pronalaska je manji od 0.10%, poželjno manji od 0.06% u odnosu na količinu prilokaina HC1 sadržanog u novoj kompoziciji, tokom celokupnog roka trajanja (najmanje 5 godina), na temperaturi sredine. U prve dve godine, nađeno je da je sadržaj 2-metilanilina stvarno manji od 0.0008% u odnosu na količinu prilokaina HC1 sadržanog u novoj kompoziciji. Pored toga, tokom celokupnog roka trajanja (najmanje 5 godina), na temperaturi sredine, formiranje obojenih zagađenja nije zabeleženo kao što je to opisano za preparate povučene sa tržišta pre skoro 30 godina. Ovo je takođe istina u odsustvu određenih mera opreza, tj. obezbeđenje novih stabilnih hiperbaričnih kompozicija u ne-zatamnjenim (providnim) bočicama.

[0020]Komponente kompozicije prema predstavljenom pronalasku su uravnotežene tako da padaju unutar prethodno navedenih parametara, sve dok se ne postigne osmolaritet od između 490 i 540 mOsm/kg.

[0021]U skladu sa sledećom naročito poželjnom varijantom, komponente kompozicije prema predstavljenom pronalasku su uravnotežene tako da padaju unutar prethodno navedenih parametara, sve dok se ne postigne relativna gustina na 37°C od između 1.021 i 1.031.

[0022]Nova farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 obezbeđena od strane pronalazača predstavljene prijave proizvedena je u skladu sa novim postupkom prema patentnom zahtevu 10 ustanovljenim od strane pronalazača i koji sadrži sledeće korake: - mešanje vode za injekciju, prilokaina HC1 i anhidrovane glukoze u neophodnim količinama, u atmosferi inertnog gasa da bi se dobio lekoviti rastvor pod inertnim gasom, - izborno dodavanje NaOH u lekoviti rastvor, da bi se stabilizovala pH vrednost od 5.0 do 6.0,

- filtriranje lekovitog rastvora kroz sterilizujući filter (0.22 um),

- raspodela filtriranog lekovitog rastvora u bočice pod inertnim gasom,

- sterilizacija lekovitog rastvora u hermetički zatvorenim bočicama pod inertnim gasom na najmanje 121°C u trajanju od najmanje 15 minuta, da bi se obezbedio sterilizovani lekoviti rastvor.

[0023]Poželjno, u novom prethodno navedenom postupku, azot ili plemeniti gasovi se koriste kao inertni gas.

[0024]Značajno je videti da je rastvor u bočicama, dobijen pomoću prethodno navedenog postupka, sposoban da izdrži dvostruku sterilizaciju toplotom, sa dva ciklusa na 121 °C u trajanju od 15 minuta (F015), stanje koje se smatra da je "uništavajućim" za mikroorganizme, pri čemu sadržaj 2-metilanilina ne prelazi 0.10% u odnosu na količinu prilokaina HC1 sadržanog u rastvoru. Ovaj kapacitet čini proizvod posebno bezbednim, čak i sa mikrobiološke tačke gledišta, uz održavanje odlične stabilnosti.

[0025]Pronalazak takođe obuhvata primenu kompozicije prema patentnom zahtevu 1

[0026]za proizvodnju leka za intratekalnu anesteziju, pri čemu se injektabilni rastvor za intratekalnu anesteziju sastoji od kompozicije prema patentnom zahtevu 1 i bočice od tamnog stakla koja sadrži navedeni rastvor.

EKSPERIMENTALNI DEO

[0027]Rok trajanja novih hiperbaričnih kompozicija u skladu sa predstavljenim pronalaskom, dobijenih postupkom koji je ovde opisan, određenje na sledeći način: Naročito, za sledeće testove vezane za grupe 26102, 26103 i 26104, korišćen je rastvor koji se sastoji od 2% (tež./zapr.) prilokaina HC1 i 6% (tež./zapr.) anhidrovane glukoze u vodi za injekciju bez konzervanasa i/ili stabilizatora, kome se dodaje NaOH, početno u malim količinama, za uravnotežavanje pH vrednosti postižući početno predviđen opseg. Osmolaritet novih hiperbaričnih kompozicija koje su ovde testirane je bio između 490 i 540 mOsm/kg.

[0028]Specifikacije hiperbaričnog 2% prilokain proizvoda, 5 ml bočice

[0029]Iz prethodno navedenih rezultata može se zaključiti da je rok trajanja novih hiperbaričnih kompozicija prilokaina HC1 najmanje 5 godina, s obzirom da se tokom celokupnog perioda posmatranja, nikada ne postiže granica 2-metilanilina od 0.10% u odnosu na sadržaj prilokaina HC1, granica koja se smatra neprihvatljivom u preparatima prilokaina prema Evropskoj farmakopeji 5.0 monografija 1363. Naročito, 0.060% 2-metilanilina u odnosu na sadržaj prilokaina HC1, nikada ne biva prekoračen tokom celokupnog raspona od 5 godina. Takođe može biti naznačeno da u prve dve godine, 2-metilanilin nije analitički detektabilan tj. količina 2-metilanilina koja je moguće sadržana u bočicama testiranim kao u prethodnom tekstu bi ostala ispod granice od 0.0008% 2-metilanilina u odnosu na sadržaj prilokaina HC1 (granica koja odgovara 0.162 ug/ml 2-metilanilina na apsolutnoj skali).

[0030]U ovom kontekstu, takođe je važno primetiti da su se konačno sterilizovani rastvori dokazali kao savršeno bistri i bezbojni tokom celokupnog roka trajanja (5 godina), tj. bez najmanjeg formiranja taloga i/ili razvoja obojenosti.

[0031]Slični rezultati su dobijem sa drugim grupama 26102 i 26103, testiranim pod uslovima koji su identični onima koji su naznačeni u prethodnom tekstu.

[0032]Prema tome, pokazano je kako novi stabilni hiperbarični rastvori opisani ovde rešavaju identifikovani tehnički problem.

Claims (14)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži prilokain HC1 i glukozu u hiperbaričnom rastvoru vode za injekciju, pri čemu navedena kompozicija ispoljava rok trajanja, na temperaturi sredine, od najmanje 5 godina i čiji je sadržaj 2-metilanilina, tokom celokupnog roka trajanja, manji od 0.10% u odnosu na količinu sadržanog prilokaina HC1, gde je sadržaj prilokaina FIC1 od 1.8% do 2.2% (tež./zapr.), sadržaj glukoze, izražen kao anhidrovana glukoza, je od 5.4% do 6.6% (tež./zapr.) i osmolaritet je u opsegu od 490 do 540 mOsm/kg.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedena kompozicija bez stabilizatora i/ili konzervanasa.

3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je sadržaj prilokaina HC1 2% (tež./zapr.).

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačena time stoje sadržaj 2-metilanilina, tokom celokupnog roka trajanja, manji od 0.060% u odnosu na količinu sadržanog prilokaina HC1.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačena time što je realtivna gustina na 37°C između 1.0210 i 1.0310.

6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačena time što je pH između 5.0 i 6.0.

7. Primena kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 za proizvodnju leka za intratekalnu anesteziju.

8. Injektabilni rastvor za intratekalnu anesteziju naznačen time što se sastoji od kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6.

9. Bočica od providnog ili tamnog stakla koja sadrži rastvor prema patentnom zahtevu 8.

10.Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema jednom ili više patentnih zahteva 1-6, naznačen time što sadrži sledeće korake: - mešanje vode za injekciju, prilokain HC1 i anhidrovane glukoze u neophodnim količinama, u atmosferi inertnog gasa da bi se dobio lekoviti rastvor pod inertnim gasom, - izborno dodavanje NaOH u lekoviti rastvor, da bi se stabilizovala pH vrednost od 5.0 do 6.0, - filtriranje lekovitog rastvora kroz sterilizujući filter (0.22 um), - raspodela filtriranog lekovitog rastvora u bočice pod inertnim gasom, - sterilizacija lekovitog rastvora u hermetički zatvorenim bočicama pod inertnim gasom na najmanje 121°C u trajanju od najmanje 15 minuta, da bi se obezbedio sterilizovani lekoviti rastvor.

11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što je lekoviti rastvor dobijen posle poslednjeg koraka podvrgnut drugom ciklusu sterilizacije od najmanje 121°C u trajanju od najmanje 15 minuta.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 10 ili 11, naznačen time što se raspodela izvodi u bočice od 5 ml.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 10 ili 11, naznačen time što su bočice dobijene u poslednjem koraku sterilizovane parom.

14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time što su bočice od tamnog stakla, radi zaštite sadržaja od svetlosti, ili od providnog stakla.